Estradiol como una hormona masculina

Los estrógenos fueron demostrados en la orina de los hombres en 1920 y en el testículo en 1952. En 1937, se demostró que la administración de grandes dosis de testosterona a hombres incrementa la actividad estrogénica de su orina y se  sugirió la conversión in vivo de la testosterona en estrógenos. Los avances posteriores incluyeron la identificación, el aislamiento, la secuencia y la caracterización de la enzima aromatasa citocromo P450, producto del gen CYP19A1, responsable de la aromatización de testosterona a 17β-estradiol (E2)  y de androstenediona a estrona (E1), los principales estrógenos endógenos. Muchos otros esteroides endógenos no aromatizados, metabolitos de estrógenos y compuestos ambientales y farmacéuticos con diversas estructuras tienen actividad estrogénica menor.

  En el hombre, de ¼ a ½ del E2 circulante se origina  por secreción testicular  directa  y el resto resulta de la aromatización periférica de la testosterona, particularmente en tejido adiposo, músculo esquelético, hueso y cerebro. Las concentraciones plasmáticas medias de E2 son de alrededor  de 150 pmol/L en hombres jóvenes sanos y 90 pmol/l en adultos mayores sanos. La ruta metabólica predominante para el E2 es la oxidación reversible a E1 por la 17β hidroxiesteroide deshidrogenasa. E2 y E1 tienen hidroxilaciones irreversibles en los carbonos de las posiciones 2, 4 o 16 por enzimas citocromo p450, particularmente CYP1A2 y CYP3A4, localizadas en el hígado y otros tejidos. Los 4-hidroxi-estrógenos son similares en potencia a E2 y E1, mientras los 2-hidroxi-estrógenos son menos potentes y, debido a que retienen la afinidad de unión al receptor de estrógeno (ER), pueden ser relativamente anti-estrogénicos. Los metabolitos 2 y 4 hidroxilados pueden ser metilados a formas menos activas. Los 16α hidroxiestrógenos, incluyendo al estriol (E3), retienen menor actividad estrogénica. En una ruta metabólica paralela, los estrógenos y sus metabolitos son inactivados irreversiblemente a través de conjugación con sulfato, glucurónido o glutatión por enzimas de conjugación ampliamente distribuidas. Los estrógenos conjugados son excretados en la orina o la bilis, pero también pueden circular en la sangre  y alcanzar algunos tejidos en donde son desconjugados para liberar estrógenos activos. Algunos tejidos extra-gonadales poseen la capacidad para llevar a cabo la síntesis de novo de esteroides sexuales y/o metabolizar precursores circulantes, como la glándula adrenal que produce sulfato de dehidroepiandrosterona y expresa enzimas esteroidogénicas reportadas como no activas en los tejidos gonadales.

   Los receptores ERα y ERβ, codificados por los genes ESR1 y ESR2 respectivamente, son miembros de la familia de receptores nucleares. Existen múltiples isoformas de cada tipo de receptor, creadas por “splicing” diferencial de exones. Recientemente, ha sido identificado un ER transmembrana acoplado a proteína G (GPER). En hombres, los ER son expresados en tracto reproductivo, cerebro, sistema cardiovascular, hígado, hueso, tejido adiposo, islotes pancreáticos y músculo esquelético. La señal ER ocurre a través de distintas rutas. La clásica ruta dependiente de ligando involucra la dimerización del ER activado por ligando con unión directa a los elementos de respuesta a estrógenos (ERE) en los promotores de genes provocando la regulación de la transcripción. Los receptores ERα y ERβ se unen a los mismos ERE. Otras rutas dependientes de ligando involucran la unión del ER con correguladores y factores de transcripción adicionales, permitiendo la interacción con promotores de genes que no contienen ERE. El ER también puede ser activado para modular la transcripción de genes de una manera independiente de ligando, por quinasas de segundos mensajeros involucradas en la transducción de señal por receptores de factores de crecimiento. Hay también rutas no genómicas por las cuales la unión ER-ligando induce efectos fisiológicos rápidos.

   Las neuronas que producen hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) en el hipotálamo expresan ERβ pero no ERα. El E2 actúa sobre receptores ERα en neuronas que expresan kisspeptina, neuroquinina B y dinorfina (conocidas como KNDy) en el  núcleo infundibular del hipotálamo para regular indirectamente a las neuronas GnRH. El E2 también tiene efectos directos sobre la producción de gonadotropinas en la hipófisis. El E2 reduce la sensibilidad de la hipófisis a la GnRH y, por tanto, reduce la amplitud de los pulsos de hormona luteinizante (LH). Los estudios en humanos sugieren que la retroalimentación negativa mediada por E2 sobre la activación de gonadotropinas involucra acciones en el hipotálamo y la hipófisis.

   En humanos, los receptores ERα y ERβ son expresados en el tracto reproductor masculino incluyendo células germinales. La enzima aromatasa es expresada en células germinales inmaduras, espermatozoides, conducto deferente y epidídimo. Varios estudios sugieren un rol del E2 en  el descenso testicular y la espermatogénesis. El hecho que algunos hombres tengan función testicular normal a pesar de una carencia congénita de E2 podría estar relacionada con la ingesta de fitoestrógenos, aunque no hay evidencia directa de esto en humanos. Una explicación alternativa es que los hombres con deficiencia de aromatasa podrían retener la señal ERα independiente de ligando en el tracto reproductivo. Los estudios con hombres con ERα no funcional o deficiencia de aromatasa sugieren que el E2 no es esencial para la libido y la función eréctil. Sin embargo, en otros estudios, el E2 claramente ejerce un efecto positivo sobre el interés sexual y la función eréctil, independiente de testosterona.

   En la próstata, los estrógenos son sintetizados por la aromatasa en el estroma  y tienen acciones autocrinas y paracrinas. El ERα está localizado principalmente en las células  del estroma de la próstata, mientras el ERβ se encuentra principalmente en el epitelio. El GPER ha sido identificado en células del estroma y células epiteliales progenitoras. La activación del ERα tiene efectos proliferativos en la próstata, pero los efectos mediados por ERβ y GPER parecen ser antiproliferativos y anticarcinogénicos. Como resultado, el efecto neto de la señal estrogénica en la próstata normal o en células de cáncer de próstata es difícil de predecir, y los efectos biológicos pueden diferir entre la próstata sana y la próstata enferma.   La evidencia clínica es consistente con un efecto antineoplásico del tratamiento basado en estrógenos si se usa en dosis suprafisiológicas para reducir las concentraciones circulantes de testosterona.  Los estrógenos parecen tener un rol durante el desarrollo in útero de la próstata, un tiempo de alta exposición a estrógenos. Sin embargo, en modelos animales, la exposición a los estrógenos durante el desarrollo de la próstata  en tiempos y dosis no fisiológicos influye más tarde en el riesgo de cáncer de próstata. El E2 es importante en el crecimiento de la próstata estimulado por testosterona, aunque hay claramente efectos mediados por el receptor de andrógenos (AR) ilustrados por el hecho que los inhibidores de la enzima 5α-reductasa  (convierte testosterona en dihidrotestosterona, DHT), son efectivos en el tratamiento de los síntomas de la hipertrofia prostática benigna. 

   Los hombres con deficiencia congénita de aromatasa tienen alterada la secreción de hormona de crecimiento (HC) y bajos niveles de factor de crecimiento similar a insulina-1 (IGF-1). El E2 exógeno en estos hombres no es capaz de normalizar la secreción de HC, posiblemente debido al desarrollo anormal del eje HC-IGF-1 en una situación de deficiencia congénita de E2 o porque la restauración de la concentración de E2 circulante normal es insuficiente si la producción local de E2 se mantiene alterada. La evidencia de modelos preclínicos sugiere que el E2 es importante en la regulación de la secreción de HC por mecanismos directos e indirectos. La secreción pulsátil de HC se correlaciona positivamente con la concentración de E2. Los receptores ERα y ERβ son expresados en las células somatotrofas de la hipófisis, y los estudios in vitro demuestran que aunque el promotor HC carece de ERE, el E2 actúa vía ERα y ERβ para estimular al factor de transcripción positivo específico de hipófisis-1, un potente factor de transcripción HC, el cual a su vez   regula al alza la síntesis y liberación de HC en las células somatotrofas. Por otra parte,  a pesar de estimular la liberación de HC, el E2 inhibe la respuesta del IGF-1 hepático a la HC y el efecto neto del E2 sobre el IGF-1  depende de la exposición relativa de hipotálamo, hipófisis e hígado. El E2 inhibe la respuesta hepática del IGF-1 a la HC estimulando al supresor de la señal citoquina-2 (SOCS-2), el cual inhibe la fosforilación de  la Janus quinasa 2 (JaK2) en la ruta de señalización de la HC y, por tanto, la señal de transcripción para IGF-1. Entonces, el E2 más que la testosterona parece ser el principal esteroide sexual regulador del eje HC-IGF-1 en hombres.

   Los osteoblastos, osteocitos y las células del estroma de la médula ósea contienen ER y AR. El peso de la evidencia establece que el E2, actuando vía ERα, es el esteroide sexual predominante en el desarrollo y mantenimiento del esqueleto masculino. Los andrógenos tienen un rol más pequeño, aunque importante, particularmente en la promoción de la aposición periosteal para incrementar el tamaño del hueso en los varones. El E2 tiene múltiples acciones directas e indirectas sobre el hueso y el efecto neto es mantener el balance de la remodelación ósea reduciendo la resorción ósea e incrementando la formación de hueso. De acuerdo con los resultados de estudios preclínicos,  las acciones predominantes del E2 son inhibir la diferenciación y promover la apoptosis de osteoclastos y promover la diferenciación e inhibir la apoptosis de osteoblastos. El E2 altera la producción de citoquinas por el hueso y las células inmunes para limitar la resorción ósea, en particular reduciendo la producción del factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) por las células T y la relación de secreción ligando del receptor de factor nuclear kappa B (RANKL)/  osteoprotegerina (OPG) por las células del linaje osteoblasto. Adicionalmente, los efectos de ERα y ERβ independientes de ligando en las células del linaje osteoblasto son importantes para la mecanotransducción, el mecanismo homeostático por el cual la fuerza del hueso ante una carga es regulada de acuerdo con la potencia de los músculos que actúan sobre el hueso.

   El E2 tiene efectos dependientes de concentración sobre el crecimiento del esqueleto. En la pre-pubertad, el E2 circulante y tisular es extremadamente bajo y el crecimiento del esqueleto, más apendicular que axial, es mediado por el eje HC-IGF-1. El dimorfismo sexual del esqueleto no se manifiesta antes de la pubertad. Los varones son de mayor talla que las hembras, debido principalmente a un período más largo de crecimiento prepuberal que provoca una mayor longitud de las piernas. En la pubertad temprana, en varones y hembras, el aumento de las concentraciones circulantes y tisulares de E2 estimula el “estirón” del crecimiento puberal con aceleración del crecimiento del tronco y desaceleración del crecimiento apendicular. Los estudios preclínicos sugieren que el efecto del E2 sobre el incremento en el crecimiento lineal en varones durante la pubertad temprana es una acción indirecta a través de la estimulación del eje HC-IGF-1. En la pubertad tardía, la mayor disponibilidad de E2 en la placa de crecimiento en ambos sexos causa el cierre de dicha placa y el cese del crecimiento lineal. Este es un efecto directo del E2 que consiste en inhibir la proliferación -y promover la apoptosis- de condrocitos. Los mayores niveles de E2 en las hembras estimulan el  cese del crecimiento lineal más tempranamente  que en los varones quienes  tienen un período más largo de crecimiento intra-puberal y mayor longitud del tronco en la adultez. El pico de masa ósea en la finalización del crecimiento es un importante determinante del riesgo de fracturas. Es una función de la densidad  mineral ósea (DMO) y el tamaño del hueso. Durante la pubertad, los varones tienen mayor expansión del hueso periostial que las hembras, lo cual resulta en  mayor grosor cortical y mayor pico de masa ósea en la adultez. Las hembras tienen menos formación de hueso periostial y predominantemente incrementan el grosor cortical por aposición endocortical.

   El hipogonadismo severo en adultos mayores induce aceleración del remodelado óseo y deterioro en la densidad ósea y la microarquitectura. La evidencia experimental sugiere que estos efectos dependen principalmente del E2. En adultos mayores, los estudios epidemiológicos reportan más correlaciones entre E2 circulante y DMO, microestructura y fracturas que con testosterona y estos parámetros. El tratamiento con DHT, un andrógeno no aromatizable que disminuye las concentraciones de E2, reduce la DMO en hombres. Varios estudios sugieren que la alta tasa de  remodelado óseo y pérdida de hueso que ocurre en el hipogonadismo masculino se debe principalmente a la deficiencia de E2. Muchos estudios observacionales han encontrado una asociación entre E2 plasmático, particularmente E2 libre, y riesgo de fracturas en adultos mayores. En este contexto, los datos disponibles sugieren que, mientras la testosterona tiene efectos directos sobre el remodelado óseo y la microestructura del hueso y efectos indirectos a través de acciones anabólicas sobre el músculo esquelético, el E2 parece ser el esteroide sexual más importante para la salud ósea en hombres.

   En hombres, la actividad aromatasa ha sido reportada en músculo esquelético y tejido adiposo.  La aromatasa es fuertemente expresada en el estroma del tejido adiposo humano. Los receptores ER también son expresados en tejido adiposo humano y hay baja expresión de ERα en músculo esquelético humano. El E2 no parece ser importante para el tamaño o la fuerza del músculo esquelético. Los datos en humanos apoyan un rol del E2 en limitar la ganancia de grasa. Los hombres con deficiencia congénita de aromatasa generalmente son obesos con exceso de adiposidad abdominal. El tratamiento con DHT incrementa el tejido adiposo visceral en los hombres sin cambios en el tejido adiposo subcutáneo y la masa magra en comparación con los hombres tratados con testosterona. Dado que la DHT es no aromatizable y disminuye significativamente el E2 circulante, es posible inferir un efecto específico del E2 en limitar la masa grasa, particularmente en el tejido adiposo visceral. Otro posible mecanismo de este efecto es a través del metabolito de la DHT, 3βAdiol, un agonista del ERβ. El ERβ es expresado en el tejido adiposo humano y en los estudios preclínicos aparece como un regulador negativo de la adipogénesis inducida por el receptor gamma activado por proliferador de peroxisoma (PPARγ).

   Los hombres con diabetes tipo 2 generalmente expresan niveles plasmáticos bajos de testosterona, los niveles de E2 también son bajos y se correlacionan directamente con los niveles de testosterona. El E2 puede tener efectos beneficiosos sobre el metabolismo de la glucosa. Los hombres con deficiencia congénita de aromatasa tienen resistencia a la insulina, la cual mejora con el tratamiento con E2. En ratones machos, el E2 parece tener un efecto beneficioso directo, actuando vía ERα en el hígado para mejorar la sensibilidad a la insulina. Los estudios en roedores también sugieren efectos beneficiosos de la señal E2 sobre la sensibilidad a la insulina en otros tejidos como cerebro, músculo esquelético, tejido adiposo y células de los islotes pancreáticos. Con respecto a los efectos del E2 sobre el metabolismo de lípidos, las inferencias son limitadas debido a la carencia de estudios apropiadamente diseñados.

   La estructura y fisiología del cerebro y la cognición y conducta resultantes son sexualmente dimórficas. Las mayores diferencias estructurales y conductuales están relacionadas con la reproducción. Estas diferencias son atribuidas a los distintos patrones de secreción de hormonas gonadales y a los efectos de los genes contenidos en los cromosomas sexuales. En el desarrollo del cerebro de los mamíferos, el fenotipo “default” es considerado femenino, con la masculinización dependiente de la exposición a esteroides sexuales liberados por el testículo fetal en tiempos críticos (prenatal en primates, postnatal temprano en roedores). En roedores y otras especies animales, la masculinización perinatal, inducida por la testosterona gonadal, del cerebro definida por la conducta sexual típica del macho en la adultez, es dependiente de aromatización. El feto macho tiene mayores concentraciones cerebrales de E2 que la hembra porque únicamente en el macho, ocurre una producción prenatal significativa de esteroides gonadales. El E2 cerebral, formado localmente a partir de la testosterona gonadal, es responsable de genes masculinizantes no metilados epigenéticamente reprimidos. Las observaciones en humanos sugieren que la testosterona, actuando vía AR, es importante en el desarrollo cerebral masculino mientras cualquier evento dependiente de aromatización es menos importante.  Los hombres con deficiencia congénita de aromatasa tienen identidad de género masculina y orientación heterosexual. Por otra parte, los hombres que carecen de ERα funcional también tienen identidad de género masculina y orientación heterosexual, lo cual sugiere que el ERα no tiene un rol importante en la masculinización del cerebro humano. Entonces, mientras el E2, actuando localmente es crítico para la masculinización del cerebro durante el desarrollo en roedores, en hombres, la masculinización del cerebro parece estar relacionada con la señal testosterona vía AR.

   La exposición excesiva a estrógenos en hombres puede causar ginecomastia, hipogonadismo hipogonadotrópico y, si la exposición es pre-puberal, cierre prematuro de las epífisis que provoca corta estatura. Este fenotipo ocurre en el síndrome de exceso de aromatasa que resulta de rearreglos subcromosomales que aumentan la transcripción de aromatasa. La ginecomastia es el efecto más consistente de la exposición excesiva a estrógenos en hombres jóvenes y adultos. Además del síndrome de exceso de aromatasa, la ginecomastia ha sido descrita en casos de tumores testiculares que secretan estrógenos, proliferación de células de Sertoli en el síndrome Peutz Jegher, exceso de expresión de aromatasa por carcinoma hepatocelular, exposición ocupacional, abuso de esteroides androgénicos aromatizables y uso farmacológico intencional de estrógenos incluyendo hombres con cáncer de próstata. La ginecomastia también puede ocurrir sin exceso absoluto de estrógenos. El tejido mamario masculino expresa receptores ER y AR. En las hembras, los estrógenos estimulan el tejido mamario, mientras los andrógenos lo inhiben. Este concepto ha sido extrapolado a los hombres. La ginecomastia puede ocurrir en circunstancias donde hay deficiencia absoluta de andrógenos o donde la relación de testosterona libre circulante a E2 libre es reducida. Ejemplos de lo último incluye condiciones en las cuales aumenta la globulina ligadora de hormonas sexuales (SHDG) como la tirotoxicosis o el envejecimiento, porque la SHBG se une a la testosterona más  ávidamente  que al E2, la elevación de SHBG reduce la testosterona libre más que el E2 libre. El síndrome de Klinefelter comúnmente causa ginecomastia. Los hombres con síndrome de Klinefelter tienen aumentada la relación E2/T circulante, lo cual sugiere un incremento en la aromatización de la testosterona disponible.

   En conclusión, en los hombres, el E2 circula en concentraciones que superan a las de las mujeres post-menopaúsicas y los receptores de estrógenos son expresados en tejidos reproductivos y somáticos.  La evidencia reciente demuestra que muchas acciones biológicas atribuidas históricamente a la testosterona en hombres son, al menos en parte, mediadas por el E2, producto de su aromatización. Los datos de estudios en humanos y animales sugieren que, en hombres, el E2 es una hormona importante en la regulación del eje hipotálamo-hipófisis-testicular, la función reproductiva, la regulación del eje hormona de crecimiento-factor de crecimiento similar a insulina1, crecimiento óseo y mantenimiento de la salud del esqueleto, composición corporal y metabolismo de la glucosa.

Fuente: Russell N, Grossmann M (2019). Estradiol as a male hormone. European Journal of Endocrinology 181: R23-R43.