Biología de la resistina

En el año 2001, la resistina fue descrita por primera vez en ratones como una pequeña proteína circulante expresada y secretada específicamente por adipocitos (adipose-tissue-specific secretory factor, ADSF). Los niveles plasmáticos de resistina aumentan marcadamente en modelos de ratones de obesidad genética o inducida por dieta. Sobre la base de estos datos, la resistina ha sido propuesta como un potencial enlace entre  obesidad y diabetes e implicada en el desarrollo de resistencia a la insulina. En el ratón, el gen de la resistina es  expresado casi exclusivamente en adipocitos blancos y células sanguíneas. Esta observación indica que la  resistina puede actuar a través  de un mecanismo paracrino. La resistina es producida durante la diferenciación de los adipocitos y antagoniza los efectos de la insulina  disminuyendo la captación de glucosa en adipocitos, células musculares y otros tejidos. En varios estudios con modelos de ratones, la resistina ha sido identificada como una proteína asociada con inflamación pulmonar, por lo que ha sido llamada proteína encontrada en la zona inflamatoria 3 (FIZZ3). Adicionalmente, en ratones, la resistina se encuentra predominantemente en la forma α-hélice  y en la circulación puede encontrarse como proteínas de alto peso molecular (HMW) y bajo peso molecular (LMW).

   En humanos, células sanguíneas mononucleares, macrófagos y células de la médula ósea son la fuente primaria de la resistina circulante. En el tejido adiposo humano, la producción de resistina refleja predominantemente la secreción por células inflamatorias no adipocitos residentes en ese tejido.  En menor extensión, la resistina se observa en hipófisis, hipotálamo, células epiteliales del tracto gastrointestinal, glándulas adrenales, músculo esquelético, páncreas, bazo, células trofoblásticas de la placenta y tejido sinovial. Las condiciones inflamatorias están asociadas con incremento en los niveles circulantes de resistina. La expresión y secreción de resistina en células mononucleares son inducidas por estímulos inflamatorios, lo cual incrementa los niveles circulantes de resistina, creando un círculo vicioso, donde la resistina aumenta la inflamación.

   La resistina ejerce efectos biológicos a través de mecanismos endocrinos, paracrinos y autocrinos en un amplio rango de procesos fisiológicos y  patológicos. La implicación de la  resistina en la función del sistema cardiovascular y en el cáncer, particularmente en la diseminación de metástasis, es de especial interés clínico, Sin embargo, estos roles de la resistina son pobremente entendidos. Por otra parte, la resistina está involucrada en el control de los niveles sanguíneos de glucosa, el metabolismo de lípidos, la regulación de las células   somatotropas de la hipófisis y el centro de la saciedad en el hipotálamo, la modulación de células del sistema nervioso central,  la síntesis y secreción de citoquinas pro-inflamatorias y la diferenciación de monocitos en macrófagos.  La resistina también afecta la contractilidad cardiaca, la actividad de células de músculo liso, la permeabilidad endotelial, la función renal y la remodelación ósea.

   La resistina humana es codificada por un gen (RETN) que se localiza en el cromosoma 19p13.3. El precursor de la resistina es una molécula de 12,5 kDa (108 aminoácidos) con el 59% de secuencia idéntica con su contraparte murino. La resistina es miembro de las moléculas similares a resistina (RELM), una familia de pequeñas proteínas ricas en cisteína con actividad similar a la de las hormonas que inician procesos inflamatorios. En humanos, la resistina muestra un cambio conformación reversible dependiente de concentración, el cual es considerado como responsable de sus actividades fisiológicas y patológicas. Normalmente, la concentración plasmática de resistina en humanos varía de 7 a 22 ng/ml. Adicionalmente, se han reportado varias isoformas de resistina que resultan de “splicing” alternativo. La resistina humana se encuentra principalmente en dos conformaciones diferentes: un oligómero con peso molecular de 660 kDa y un triméro con peso molecular de 45 kDa, los cuales  biológicamente  son más activos en humanos que en ratones y cruciales para las propiedades pro-inflamatorias de la resistina (promueven la secreción de factor de necrosis tumoral (TNF) e interleuquina (IL) 1β, -6, -8 y -12, la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y  la inhibición de eNOS). La resistina también estimula la liberación de la proteína quimiotáctica de monocitos-1 (MCP-1) y la activación del factor nuclear kappa B (NF-κB).

   Los mecanismos por los cuales la resistina ejerce sus efectos biológicos son entendidos solo parcialmente. El principal rol fisiológico de la resistina puede ser la modulación de las respuestas inflamatoria, inmune y auto-inmune. En macrófagos humanos, la resistina induce citoquinas pro-inflamatorias y promueve la expresión de moléculas de adhesión celular, incluyendo la molécula de adhesión celular vascular-1 (VCAM-1), la molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1) y la MCP-1; así como también la expresión del ligando de quimioquina (dominio C-C) 2 (CCL2), con lo cual contribuye a la quimiotaxis y al reclutamiento de leucocitos en el  sitio de la inflamación. Durante la inflamación patológica, la liberación de resistina por monocitos/macrófagos es incitada por citoquinas pro-inflamatorias como proteína C-reactiva (CRP), IL-1, IL-6, IL-12 y TNF-α (a través de la activación de NF-κB) o por otros estímulos pro-inflamatorios, como peptidoglucanos y endotoxinas. En los vasos sanguíneos, la resistina dispara la proliferación de músculo liso vascular y la disfunción endotelial, promoviendo la adhesión endotelio-monocito y la infiltración de monocitos. Más aún, la resistina puede activar directamente el sistema complemento.

   El receptor de resistina es aún desconocido. Sin embargo, algunos autores sugieren que los efectos pro-inflamatorios de la resistina pueden ser mediados por su unión al receptor similar a toll 4 (TLR4). Otros autores sugieren que la decorina (DCN) podría actuar como un receptor de resistina en el ratón. Otros potenciales candidatos a receptor de resistina son: el receptor orfan similar a tirosina quinasa-1 (ROR-1), el receptor del factor similar a insulina-1 (IGF-1R) y la proteína asociada a adenil ciclasa 1 (CAP1). Específicamente, la resistina unida a CAP1 podría provocar un incremento de cAMP intracelular, aumentando la actividad de la proteína quinasa A (PKA) y el NF-κB y, en última instancia, promover la producción de citoquinas inflamatorias. Varias cascadas de señalización intracelular son disparadas por la  resistina: la señal NF-κB vía activación de PI3K/AKT, la cascada adenil ciclasa/cAMP/PKA, el sistema MAP quinasa (MAPK), el canal de calcio tipo L  sensible a voltaje con entrada de  calcio y activación de la fosfolipasa C (PLC) que provoca la liberación de calcio de compartimentos intracelulares como el retículo endoplásmico.

   La resistina activa la transcripción de genes pro-inflamatorios, citoquinas y quimioquinas vía NF-κB, contribuyendo a la proliferación de células de musculo liso vascular (VSMC) y causando disfunción endotelial.  La estimulación de células sanguíneas mononucleares sanguíneas periféricas (PBMC) con resistina resulta en la translocación dependiente de dosis de las subunidades p65 y p50 del NF-κB del citoplasma al núcleo. La ruta NF-κB juega un rol clave en la osteoclastogénesis y es considerada una ruta especialmente importante para la remodelación ósea inducida por resistina, el incremento en la expresión de resistina inducida por hiperglucemia, el desarrollo de resistencia a la insulina, la estimulación de citoquinas pro-inflamatorias en macrófagos y PBMC y la disfunción endotelial. Otro mecanismo por el cual la resistina estimula la producción de citoquinas pro-inflamatorias es la fosforilación y la posterior activación de proteínas de transducción de señal, p38, JNK y ERK. La resistina, a través de la activación de ERK1 y ERK2, induce la proliferación de células de músculo liso de arteria coronaria humana, impactando los eventos de la estenosis vascular. La resistina también genera estrés oxidativo, el cual es un mecanismo clave para activar la ruta de señalización MAPK e inhibir la expresión del gen de la eNOS. Asimismo, la resistina reduce la biodisponibilidad de NO induciendo la proliferación de VSMC y causando disfunción endotelial. A su vez, la reducción de la biodisponibilidad de NO provoca alteración de la vasodilatación, aumento de la incidencia de trombosis, permeabilidad vascular, angiogénesis y adhesión celular. En conjunto, estos eventos contribuyen a la ateroesclerosis, la promoción del daño endotelial y la  inflamación de vasos sanguíneos y tejidos perivasculares, acelerando el inicio de enfermedades cardiovasculares.

   La resistina está implicada en un amplio rango de procesos fisiológicos y patológicos como ateroesclerosis, enfermedades cardiovasculares, hígado graso no alcohólico, osteoporosis, cáncer, asma, enfermedad de Crohn, enfermedad renal crónica, enfermedades metabólicas, diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) y enfermedades autoinmunes (lupus eritematoso). Más aún, los datos recientes demuestran que los altos niveles de resistina pueden provocar insuficiencia renal. La evidencia reciente indica que la resistina tiene un rol en la obesidad, el síndrome metabólico (SM) y la DMT2, aunque la resistina podría tener efectos opuestos en comparación con otras adipoquinas. Por ejemplo, la adiponectina, una adipoquina secretada principalmente por el tejido adiposo blanco, facilita los efectos de la insulina sobre los hepatocitos y mejora el metabolismo de la glucosa y los ácidos grasos. Los altos niveles de resistina están asociados con bajos niveles de adiponectina, lo cual antagoniza el rol protector de la adiponectina, promoviendo la inflamación y enfermedades como el SM. La asociación entre resistina y obesidad es más fuerte en mujeres que en hombres, aunque algunos estudios reportan resultados opuestos. La dieta y el ejercicio físico disminuyen los niveles de resistina, lo cual típicamente se acompaña con una reducción del índice de masa corporal (IMC) y la masa grasa. Entonces, aunque la resistina humana no deriva de célula grasa, la proteína está asociada con la obesidad y responde a los cambios en la masa de tejido adiposo.

   La resistina ejerce sus efectos glucorreguladores estimulando la producción hepática de glucosa. En este contexto, la resistina  disminuye la expresión del receptor de insulina y la actividad de la enzima glucógeno sintetasa al tiempo que incrementa la actividad de la enzima glucógeno fosforilasa. El resultado es un menor contenido de glucógeno en el hígado debido a la atenuación de la glucogénesis y el incremento en la glucogenolisis. Los componentes del SM están  interrelacionados a través de la hiperinsulinemia subyacente y la inflamación, en las cuales la resistina juega un rol importante. Los estadios iniciales del desarrollo de SM –pero no el SM ya establecido- pueden estar asociados con altos niveles de resistina. Esto puede deberse a un mayor estado inflamatorio en los estadios iniciales del SM. La resistina también contribuye fuertemente al inicio de la DMT2, la cual es un factor de riesgo adicional para una mayor morbilidad y mortalidad en sujetos obesos. Los altos niveles de resistina incrementan la incidencia de hipertensión  arterial en mujeres sin DMT2 y están relacionados con infarto de miocardio y eventos isquémicos recurrentes. Sin embrago, los mayores niveles de resistina se encuentran en pacientes con DMT2 y se correlacionan positivamente con las complicaciones de la diabetes gestacional y las enfermedades cardiovasculares.

   En varios estudios, la resistina es considerada una causa mayor de ateroesclerosis y enfermedades cardiovasculares, incluyendo insuficiencia cardiaca y eventos cardiacos isquémicos. Más aún, la resistina está involucrada en las rutas moleculares de la angiogénesis, la migración de trombosis,  la proliferación VSMC y el incremento en la expresión de MCP-1 y VCAM-1 en células endoteliales vasculares, indicando un posible mecanismo por el cual la resistina puede contribuir a la ateroesclerosis. El Health ABC Study demostró una asociación entre los niveles de concentración de resistina y eventos de enfermedades cardiovasculares como la insuficiencia cardiaca en adultos mayores. En cardiomiocitos de rata adulta, la sobre expresión de resistina reduce la contractilidad y las velocidades de contracción y relajación. En experimentos in vitro, los macrófagos promueven la calcificación de la válvula aortica a través de la producción de citoquinas con eventos pro-calcificantes directos sobre las células intersticiales valvulares. Los adultos mayores con altos niveles de resistina tienen aumentado el contenido de calcio valvular y mayor densidad de macrófagos.

   La resistina tiene un efecto anoréxico que provoca disminución de la masa corporal e incremento de enzimas lipogénicas y citoquinas pro-inflamatorias en el hígado. En varios estudios, los niveles plasmáticos de resistina se correlacionan positivamente con los niveles de triglicéridos y apoproteína B (APO B) e inversamente con los niveles de lipoproteína de alta densidad colesterol (HDLc) y apoproteína A1 (APO A1). Otros estudios indican que la resistina juega un rol activo en la génesis de placas ateroescleróticas, provocando daño focal en los vasos sanguíneos y lesiones isquémicas, incrementando el riesgo de trombosis. La resistina media la disfunción endotelial a través de la liberación de endotelina-1 (ET-1), la expresión de VCAM-1, ICAM-1, receptores de factor de crecimiento de endotelio vascular (VEGFR), metaloproteinasas de la matriz (MMP) y MCP-1; la resistina también reduce el factor asociado al receptor de  TNF-3  (TRAF3), un inhibidor clave de la señal CD40 en células endoteliales. Posteriormente, la disfunción endotelial incrementa la expresión, producción y liberación de resistina. In vivo, la resistina incrementa el tamaño, la progresión, la desestabilización y la vulnerabilidad  de la placa ateroesclerótica. Los resultados de los estudios clínicos indican una relación entre los niveles plasmáticos de resistina y la presencia y severidad de la enfermedad de arteria coronaria. 

   La resistina emerge como un factor capaz de modular la función renal. En primer lugar, los altos niveles de resistina se correlacionan positivamente con reducción de la función renal. Más aún, altos niveles de resistina se encuentran en pacientes con insuficiencia renal crónica y/o asociada con complicaciones clínicas. En varios estudios, los niveles plasmáticos de resistina son altos en adultos mayores con enfermedad renal crónica avanzada, particularmente en pacientes que reciben hemodiálisis. Por otra parte, la resistina juega un rol en la patogénesis del hígado graso no alcohólico y la esteatohepatitis no alcohólica. En varios estudios, la resistina circulante se correlaciona positivamente con los grados de esteatosis hepática y con la presencia y severidad de la inflamación y la fibrosis. La resistina también puede estar asociada con cirrosis hepática, los niveles de resistina aumentan en los estadios avanzados de la cirrosis hepática. En los pacientes con pancreatitis aguda, los niveles de resistina se correlacionan con la severidad de la enfermedad, la necrosis del tejido y las complicaciones clínicas.

   En el hueso, la resistina es expresada principalmente por los osteoblastos maduros. Los resultados de los estudios in vitro demuestran que la resistina incrementa la osteoclastogénesis mientras induce una débil diferenciación de pre-osteoblastos en osteoblastos. Los niveles elevados de resistina han sido detectados en pacientes con artritis reumatoidea (AR), osteoartritis (OA) y artritis psoriásica. Los elevados niveles de resistina en pacientes con OA indican el rol catabólico de la resistina. Adicionalmente, la resistina puede ser detectada en las articulaciones inflamadas de pacientes con AR y OA. En plasma y líquido sinovial, los niveles de resistina son elevados después de lesiones articulares traumáticas. La resistina incrementa la expresión de MMP-1, MMP-13 y ADAMTS-4 en condrocitos articulares humanos. La resistina puede estimular la síntesis de citoquinas inflamatorias como IL-6 y TNF-α, así como también de PGE2. Por otra parte, la resistina estimula la degradación de proteoglucanos e inhibe la producción de colágeno tipo 2 en cartílagos humanos.

   La producción de resistina ha sido observada en el hipotálamo, donde modula la conducta alimentaria y la ingesta de alimentos e inhibe la liberación de neuropéptidos. Los niveles de resistina están alterados en el líquido cerebro-espinal de pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA). La resistina también provoca disfunción mitocondrial, la cual está asociada con el proceso de EA. Fisiológicamente, la resistina estimula el metabolismo mitocondrial y los altos niveles de resistina reducen el potencial transmembrana mitocondrial, provocando daño mitocondrial irreversible. Los monocitos y las células inmunocompetentes, típicamente presentes en las placas de la EA, incrementan la concentración de resistina. Un estudio in vitro reciente demuestra que la resistina induce resistencia a la insulina a través del TLR4 y el incremento de la señal insulina contribuye a la EA. Más aún, la resistina, al aumentar la inflamación, promueve el desarrollo de SM y desordenes cardiovasculares, los cuales son factores de riesgo para la EA.

   El envejecimiento es un proceso biológico complejo y multifactorial definido como disminución dependiente de edad, o progresivo con la edad (gradual), en la función fisiológica intrínseca después de la madurez, provocando un incremento en la tasa de mortalidad.  Con el envejecimiento aumenta la prevalencia de anormalidades metabólicas. Estas anormalidades incluyen obesidad, dislipidemia, hipertensión arterial y resistencia a la insulina, provocando un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares. En particular, los adipocitos modulan la actividad de  pre-adipocitos, células endoteliales y monocitos/macrófagos debido a que incrementan la producción de citoquinas pro-inflamatorias (IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10 y TNF-α), hormonas (leptina, adiponectina, resistina), ácidos grasos libres no esterificados,  PAI-1 y angiotensinógeno. Esto provoca inflamación, la cual media muchos aspectos del envejecimiento. En este complejo cuadro de alteraciones metabólicas relacionadas con la edad, los niveles de resistina también muestran un incremento relacionado con la edad. En los adultos mayores, la resistina aumenta en todas las situaciones de inflamación.

   En conclusión, la resistina es una pequeña proteína secretada que regula el metabolismo de la glucosa en los mamíferos. Los altos niveles de resistina inducen resistencia a la insulina y ejercen efectos pro-inflamatorios. En este contexto, la resistina juega un rol importante en varias enfermedades metabólicas, inflamatorias y autoinmunes. Recientemente, la resistina ha sido incluida entre las características del envejecimiento debido a su rol mediador en la inflamación, la disfunción mitocondrial, la apoptosis y la reducción de la actividad del tejido adiposo.

Fuente: Acquarone E et al (2019). Resistin: a reappraisal. Mechanisms of Ageing and Development 178: 46-63.