Copeptina y diabetes insípida

La arginina vasopresina (AVP) es la principal hormona reguladora de la homeostasis del líquido corporal. Es secretada por la hipófisis posterior en respuesta a estímulos osmóticos y no osmóticos. El principal estímulo osmótico es el incremento de la osmolalidad plasmática y el principal estímulo no osmótico es la hipovolemia. La AVP promueve la reabsorción de agua vía receptores V2 en el riñón y, por tanto, normaliza la hipertonicidad y el tono vasomotor. Los desórdenes de la homeostasis del líquido corporal son comunes y pueden ser divididos en circunstancias: hiper- e hipoosmolares. El clásico desorden hiperosmolar (deficiencia de líquido corporal relativa a soluto corporal) es la diabetes insípida y mientras el más común desorden hipoosmolar (exceso de líquido corporal relativo a soluto corporal) es el síndrome de antidiurésis inapropiada (SADI).

   La diabetes insípida pertenece al síndrome poliuria-polidipsia y se caracteriza por una alta formación de orina  de más de 50 ml por kg de peso corporal en 24 horas, acompañada por polidipsia de más de 3 litros en un día. Después de la exclusión de diuresis osmótica (como la hiperglucemia, por ejemplo), el diagnóstico diferencial del síndrome poliuria-polidipsia incluye la alteración de la síntesis de AVP (diabetes insípida central) o de la acción de la AVP (diabetes insípida nefrogénica) así como también la polidipsia primaria. El SADI es la principal causa de hiponatremia y se caracteriza por excreción de agua libre reducida y natriurésis secundaria, debido principalmente a un desbalance en la secreción de AVP. La medición de AVP teóricamente podría ayudar en la guía del diagnóstico y tratamiento de los desórdenes de líquido corporal. Sin embargo, la AVP es difícil de medir debido a los complejos requerimientos analíticos. La copeptina, segmento C-terminal del péptido precursor de AVP, es secretada en una cantidad equimolar con la AVP y puede ser medida fácilmente proporcionando un marcador confiable para la AVP.  Las ventajas de la copeptina sobre la medición de AVP son que solamente se requiere un pequeño volumen  de la muestra (50 µl de suero o plasma), no se necesitan procedimientos pre-analíticos y los resultados usualmente están disponibles en 0,5-2,5 horas. La copeptina es muy estable en plasma o suero ex vivo con una pérdida <20% de recuperación por al menos 7 días a temperatura ambiente y por 14 días a una temperatura de 4^oC, lo cual hace menos complicado el manejo de la muestra de sangre.

   La copeptina, detectada en 1992 en la hipófisis posterior de cerdos, deriva de la proteína precursora pre-provasopresina junto AVP y neurofisina II. La prohormona es empaquetada en gránulos neurosecretores de las neuronas magnocelulares de los núcleos supraóptico y paraventricular en el hipotálamo. Durante el transporte axonal de los gránulos del hipotálamo a la hipófisis posterior, el clivaje enzimático de la prohormona genera los productos finales: AVP, neurofisina II y copeptina. La copeptina es un péptido glucosilado de 39 aminoácidos, con una región rica en leucina y una masa molecular de alrededor de 5 kDa. La función fisiológica de la copeptina es bastante desconocida, su posible rol como factor liberador de prolactina no ha podido ser confirmado. Otra función podría ser el involucramiento de la copeptina en el plegamiento del precursor de AVP a través de la interacción con el sistema calnexina-calreticulina en el retículo endoplásmico. La ruta de eliminación de copeptina aún no ha sido clarificada, algunos estudios a partir de los resultados que demuestran una correlación inversa de los niveles plasmáticos de copeptina y la tasa de filtración glomerular, sugieren un aclaramiento renal. Otro estudio reporta una cinética de decaimiento dos veces más larga   de la copeptina en comparación con la AVP (26 minutos vs 12 minutos) durante la estimulación osmótica y después de la supresión osmótica.

   Actualmente, el principal uso de la copeptina es su rol como marcador estable para las concentraciones de AVP en humanos. La correlación con la osmolalidad plasmática es más fuerte para la copeptina que para la AVP. Los estímulos para la copeptina son similares a los de la AVP. En este contexto,  el principal estímulo osmótico es el incremento en la osmolalidad y el principal estímulo no osmótico es una disminución en el volumen sanguíneo arterial y la presión arterial. Adicionalmente, el estrés somático, que se observa en todos los estados de las enfermedades graves, es también un determinante de la regulación de copeptina.  En efecto, algunos estudios observacionales confirman el carácter predictivo de la copeptina plasmática como un marcador no específico de estrés en varios estados de enfermedades agudas, incluyendo infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca  e infecciones del tracto respiratorio como neumonía, con niveles de copeptina superiores a 100 pmol/L en pacientes severamente enfermos. El incremento relacionado con el estrés es de mayor magnitud en comparación con el estímulo osmótico “clásico”.  La influencia del  estrés psicológico sobre la liberación de copeptina, en comparación con el estrés somático, es bastante limitada. El incremento en los niveles plasmáticos de copeptina también ha sido reportado en respuesta al ejercicio físico.

   El rango normal de los niveles plasmáticos de copeptina ha sido establecido en dos estudios clínicos con voluntarios sanos bajo condiciones normo-osmóticas. En el primer estudio, los niveles plasmáticos de copeptina se encuentran en el rango de 1,0 a 13,8 pmol/L con una concentración media de 4,2 pmol/L. El segundo estudio reporta resultados comparables  con niveles plasmáticos de copeptina que varían de 1,0 a 13,0 pmol/L. Los dos estudios reportan mayores niveles plasmáticos de copeptina en hombres que en mujeres. La diferencia en género es pobremente entendida. En un estudio observacional, en mujeres voluntarias, los niveles de copeptina no cambian significativamente durante el ciclo menstrual. Sin embargo, a través del ciclo menstrual, los cambios en estradiol se relacionan positivamente con la copeptina, mientras los cambios en otras hormonas sexuales no presentan esa característica.  Los niveles plasmáticos de copeptina no muestran variación significativa en respuesta al ritmo circadiano o la digestión, pero disminuyen significativamente (de 4,9 a 3,2 pmol/L, por ejemplo) después de la ingesta oral de líquido en cantidades relativamente pequeñas como 200-300 ml.

   El síndrome poliuria-polidipsia es un problema común en la práctica clínica con dos entidades principales: la diabetes insípida, central o nefrogénica, y la polidipsia primaria. La diabetes insípida central se caracteriza por una insuficiencia completa (diabetes insípida central completa) o parcial (diabetes insípida central parcial) de la secreción de AVP por la hipófisis posterior, mientras la diabetes insípida nefrogénica resulta de la resistencia a la AVP por los riñones. En ambos casos se produce poliuria hipotónica con polidipsia compensadora. La diabetes insípida central puede resultar de varias condiciones que afectan el sistema hipotálamo-neurohipófisis, incluyendo   trauma quirúrgico o accidental, tumores locales o metástasis, enfermedades inflamatorias/autoinmunes o enfermedades granulomatosas. Varios reportes describen también defectos genéticos en la síntesis de AVP que provocan formas hereditarias de diabetes insípida central. La forma más frecuente de diabetes insípida central involucra una alteración de la percepción de la sed e hipodipsia, lo cual puede resultar en hiponatremia. La diabetes insípida nefrogénica resulta de la carencia de reabsorción de agua mediada por acuaporina 2 (ACQ2) en el túbulo colector de la nefrona. Esto puede ser una consecuencia de mutaciones de los genes del receptor V2 de vasopresina o de la AQP2, secundariamente es disparada por desórdenes de electrolitos o inducida por ciertas drogas como el litio. El mecanismo patogénico de la polidipsia primaria, la cual se caracteriza por excesiva ingesta de agua, es menos claro. Como la excesiva ingesta de líquido crónica en los pacientes con polidipsia primaria provoca la regulación a la baja de los canales AQP2 en los riñones, el gradiente de concentración en la médula renal disminuye, haciendo difícil cualquier evaluación diagnóstica de la osmolalidad de la orina y el volumen urinario. La diferenciación entre las tres entidades antes mencionadas es importante pues las estrategias de tratamiento varían y la aplicación de un tratamiento equivocado puede ser  perjudicial.

   El nivel de copeptina estimulado osmóticamente ha sido validado recientemente en un estudio internacional de pacientes con diabetes insípida o polidipsia primaria. La infusión salina hipertónica provocó un diagnóstico correcto en 97% de los pacientes usando el nivel de copeptina >4,9 pmol/. La prueba también permitió distinguir pacientes con diabetes insípida parcial de pacientes con polidipsia primaria con 95% de diagnóstico correcto. Por tanto, la estimulación osmótica  por solución salina hipertónica es necesaria para obtener mediciones confiables de copeptina. Es importante señalar que la infusión salina hipertónica requiere un monitoreo de los niveles de sodio para asegurar un incremento en los niveles plasmáticos de sodio en el rango hiperosmótico mientras se previene la sobre estimulación osmótica. La rápida normalización de los niveles de sodio después de la estimulación osmótica  es crucial para garantizar  la seguridad de la prueba. Sobre la base de estos resultados, la prueba salina hipertónica puede ser usada como  reemplazo de la prueba de privación de agua indirecta en el diagnóstico diferencial del síndrome poliuria-polidipsia. Los niveles de copeptina pueden ser medidos directamente para diferenciar entre diabetes insípida central o nefrogénica. En pacientes con síndrome poliuria-polidipsia no muy claro, la determinación de los niveles basales de copeptina es recomendada para excluir la diabetes insípida nefrogénica.  Otro rol de la copeptina es su uso como marcador para el desarrollo de diabetes insípida después de cirugía de la hipófisis. La determinación de copeptina en el primer día postoperatorio después de cirugía de la hipófisis es útil para predecir el desarrollo de diabetes insípida central.

   La hiponatremia es definida como un nivel plasmático de sodio <135 mmol/L y se caracteriza por un relativo exceso de agua corporal en comparación con el sodio total del cuerpo.  La hiponatremia está asociada con una variedad de desórdenes subyacentes y puede ser dividida, de acuerdo con el volumen de líquido extracelular, en hipervolémica (insuficiencia cardiaca, cirrosis hepática, síndrome nefrótico), hipovolémica y euvolémica, con el SADI como causa común. El SADI generalmente se caracteriza por retención de agua y natriurésis  secundaria, pero su fisiopatología es compleja y pobremente entendida. El SADI puede provenir de una variedad de condiciones, por ejemplo infecciones, desórdenes del sistema nervioso central, drogas, dolor, estrés y un importante número de canceres. El principal criterio diagnóstico para SADI  incluye osmolalidad plasmática <275 mOsm/kg, osmolalidad de la orina >100 mOsm/kg,  concentración de sodio en orina >30 mmol/L, euvolemia y ausencia de insuficiencia adrenal, tiroidea o renal. La hiponatremia también puede ser disparada por el uso de diuréticos, polidipsia primaria o condiciones  endocrinas (insuficiencia adrenal, hipotiroidismo). La copeptina ha sido propuesta y evaluada como un marcador diagnóstico confiable y estable. Los resultados de un estudio con 106 pacientes no mostraron utilidad diagnóstica de la copeptina en la diferenciación de hiponatremia, pero la relación copeptina-sodio urinario ayudó a discriminar entre SADI y condiciones con disminución  del volumen sanguíneo arterial efectivo y, por tanto, hemodinámicamente estimuladas por la liberación de AVP (sensibilidad 85%, especificidad 87%). En un estudio observacional con 298 pacientes con hiponatremia hipoosmolar, los niveles plasmáticos de copeptina   eran claramente elevados >84 pmol/L indicando hiponatremia hipovolémica (especificidad 90%, sensibilidad 23%), mientras los niveles bajos <3,9 pmol/L indicaban polidipsia primaria (especificidad 91%, sensibilidad 58%).

   En conclusión, la copeptina es secretada en una cantidad equimolar con la AVP. Los principales estímulos para la copeptina son similares a los de la  AVP, esto es, un incremento en la osmolalidad plasmática y una disminución en el volumen y la presión arterial. La copeptina, en contraste con la AVP, es estable y puede ser medida fácilmente en suero o plasma. La copeptina es un nuevo parámetro en el diagnóstico diferencial del síndrome poliuria-polidipsia, los  niveles basales altos inequívocamente indican diabetes insípida nefrogénica y los niveles de copeptina estimulados por solución salina hipertónica permiten diferenciar entre diabetes insípida central y polidipsia primaria con una alta sensibilidad y especificidad. Por el contrario, en el SADI, la medición de copeptina es de poco valor diagnóstico.

Fuente: Refardt J et al (2019). Copeptin and its role in the diagnosis of diabetes insipidus and the syndrome of inappropriate antidiuresis. Clinical Endocrinology 91: 22-32.