IGF1 y envejecimiento cerebral

La ruta de señalización hormona de crecimiento/factor de crecimiento similar a insulina 1(GH/IGF1), también referida como eje somatotrópico, ha sido extensamente implicada en el proceso de envejecimiento. La atenuación de esta ruta de señalización reduce la incidencia de enfermedades relacionadas con la edad y extiende la supervivencia en modelos de roedores. Esta ruta también parece ser relevante para el envejecimiento humano. Las mutaciones funcionales en el receptor de IGF1 (IGF1R) que resultan en atenuación de la ruta IGF1 son comunes en hombres centenarios, mientras las mujeres nonagenarias con bajos niveles de IGF1 tienen mayor supervivencia. Los bajos niveles plasmáticos de IGF1 han sido asociados con protección contra el daño cognitivo en la décima década entre mujeres. El rol del IGF1 en el sistema nervioso central  (SNC) es un área de investigación controversial, con evidencias que relacionan al IGF1 con efectos favorables, perjudiciales e indiferentes  sobre la función del SNC y el riesgo de enfermedades.

   El cerebro es expuesto a dos fuentes de IGF1, endocrina y autocrina. La regulación de la producción endocrina  de IGF1, primariamente bajo el control  de pulsos de GH secretados por la hipófisis en respuesta a la hormona liberadora de GH (GHRH) y la ghrelina, consiste en una clásica asa de retroalimentación negativa. La GH se une al receptor de GH para estimular la producción de IGF1 principalmente en el hígado y el incremento en los niveles circulantes de IGF1 resulta en un aumento en la unión con los IGF1R en la hipófisis y el hipotálamo para inhibir la secreción de GH y GHRH, respectivamente. El IGF1 derivado del hígado comprende aproximadamente 70%  del IGF1 circulante total y atraviesa la barrera hemato-encefálica (BHE) en el plexo coroideo vía IGF1R y proteína transportadora de proteína relacionada con el receptor de lipoproteína de baja densidad (también conocida como megalina).  En la vida temprana, el IGF1 es abundantemente expresado en el SNC y es esencial para el desarrollo cerebral normal. El rol crítico del IGF1 autocrino en el desarrollo neuronal es evidenciado por los hallazgos que demuestran que los niños con mutaciones que resultan en pérdida global o insensibilidad al IGF1 manifiestan microcefalia y deficiencia cognitiva. Por el contrario, los niños con  mutaciones que resultan en deficiencia de -o resistencia a-  la GH frecuentemente presentan capacidad cognitiva normal, lo cual sugiere que la producción autocrina de IGF1 en el cerebro puede ser preservada en estos individuos.  En la circulación, la mayor parte del IGF1 es inactivo porque se une a proteínas ligadoras de IGF (IGFBP), con la IGFBP3 como la más abundante. El IGF1 ejerce su acción en los tejidos a través de la unión con el IGF1R en la superficie celular, aunque también se une al receptor de insulina pero con muy baja afinidad. La unión del IGF1 al IGF1R inicia una compleja cascada de señalización intracelular que incluye la fosforilación de moléculas sustratos de receptor de insulina (IRS) y la posterior activación de las rutas   fosfoinositido 3-quinasa-proteína quinasa B (PI3K-Akt) y  proteína quinasa activada por mitogenos (MAPK) que regulan entre otros efectores la actividad del blanco de rapamicina (mTOR) y la translocación del Forkhead box O (FOXO). La señal a través de estas rutas influye en la autofagia, el crecimiento, la resistencia al estrés y el estrés oxidativo.

   En el cerebro, la producción autocrina de IGF1 alcanza un pico durante el desarrollo. Por otra parte,  la producción endocrina de IGF1 y la llegada de IGF1 al cerebro se mantienen altas durante los primeros años y alcanzan un pico durante la pubertad, un período que coincide con rápida proliferación  celular y  crecimiento lineal. En la tercera década, la producción de IGF1 cae abruptamente y continúa disminuyendo con la edad. La caída de la producción endocrina de IGF1 ha sido atribuida a la disminución en la amplitud y frecuencia de los pulsos de GH que se observa en el envejecimiento, debido al menos en parte a la disminución de la unión de  ghrelina al receptor secretagogo de GH (GHSR), lo cual resulta en bajos niveles de secreción  de GH en individuos viejos. La limitada evidencia sugiere que concomitantemente con la disminución en los niveles sistémicos  de IGF1, la producción local también disminuye con la edad, a pesar del hecho que la producción cerebral de IGF1 es independiente de la regulación de GH. En efecto, las observaciones en modelos de roedores demuestran que la transcripción de IGF1R incrementa con la edad en hipocampo y regiones corticales del cerebro, posiblemente como una compensación para preservar la señal del IGF1 cerebral en condiciones de menor disponibilidad de IGF1. Sin embargo, esta respuesta  es inadecuada para restaurar los niveles de IGF1 de animales viejos en comparación con animales jóvenes. Además de la disminución en los niveles locales y sistémicos de IGF1 con la edad, hay alguna evidencia que el cerebro envejecido  puede ser resistente a la señal IGF1. La disminución de la producción autocrina y endocrina de IGF1 con la edad está asociado  con un incremento en el riesgo  de declive cognitivo  y enfermedades que afectan al cerebro.

   El declive cognitivo, el cual en su forma más progresiva, puede ser caracterizado por una alteración cognitiva leve o demencia, secundario a causas como isquemia cerebral y enfermedad de Alzheimer (EA), posee un peso significativo para una creciente población de individuos. Los estudios en humanos y roedores han revelado una correlación positiva entre niveles de IGF1 y cognición. Sin embargo, esta observación no siempre es consistente entre sexos, con hallazgos significativos limitados a hombres o mujeres  en los diferentes estudios. Por otra parte, algunos estudios reportan una relación inversa entre IGF1 y capacidad cognitiva entre hombres de 60 o más años. En roedores, los estudios en ratas machos viejos demuestran una disminución de células en el hipocampo, una región importante para la adquisición de memoria. La administración intracerebroventricular (icv) de IGF1 en esas ratas restaura significativamente la neurogénesis en el hipocampo y la memoria espacial.

   La EA se caracteriza por un declive progresivo en la memoria y una pérdida de funcionamiento independiente, tiene un peso significativo para adultos mayores, sus familiares y el sistema de salud. Aunque el IGF1 ha sido  investigado extensamente en los pacientes con EA, la mayoría de estudios tienen resultados controversiales. Un estudio prospectivo demuestra una asociación inversa entre los niveles basales de IGF1 y el riesgo de EA, mientras el análisis en pacientes con EA reporta  bajos niveles de IGF1 asociados con progreso más rápido en el declive cognitivo. Por otra parte, algunos  estudios señalan que los niveles de IGF1 no siempre son indicativos de acción, especialmente en cerebros envejecidos y enfermos, donde ocurre resistencia al IGF1. Los estudios en animales tampoco están libres de controversia.  Algunos estudios sugieren que la deficiencia relativa de IGF1 confiere protección contra el progreso de la EA. Por el contrario, otros estudios relacionan la disminución en IGF1 relacionada con la edad con deficiencia metabólica cerebral en modelos de ratones con EA y el tratamiento con IGF1 confiere protección contra los efectos tóxicos de los péptidos amiloides en las neuronas del hipocampo. Si la resistencia cerebral al IGF1 es una característica patológica o una adaptación protectora es aún incierto. Muchos procesos y rutas de señalización  son impactados por el IGF1, lo cual podría tener efectos beneficiosos o perjudiciales sobre  el SNC e influir en el envejecimiento cerebral, el declive cognitivo y la EA. Ciertamente, el IGF1 está relacionado con la neurogénesis, el crecimiento axonal y dendrítico,  la sinaptogénesis, la mielinización y la supervivencia neuronal. Por otra parte, el incremento de la señal IGF1 podría afectar la macroautofagia, un proceso celular que confiere protección a las neuronas contra la EA. Este proceso es disfuncional no solo en el envejecimiento sino también en las enfermedades degenerativas relacionadas con la edad como la enfermedad de Parkinson (EP) y la EA esporádica y familiar.

   La EP es un desorden degenerativo progresivo que se caracteriza clínicamente por temblor, rigidez y bradiquinesia, y patológicamente por la destrucción de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra. A menudo, la EP se acompaña con disfunción cognitiva y neuropsiquiátrica, así como también acumulación de cuerpos de Lewis  en el cerebro, incluyendo a la α-sinucleina entre otras proteínas. Lo cual sugiere que el proceso degenerativo también compromete a otras áreas del cerebro. El IGF1 circulante ha sido propuesto como biomarcador de la EP. Los niveles significativamente elevados de IGF1, sin elevación concomitante de los niveles de GH, han sido detectados en pacientes con EP estables con tratamiento en comparación con controles sanos. Los mayores niveles de IGF1 se han encontrado en individuos con EP de corta duración. Los pacientes con EP no solo manifiestan elevaciones plasmáticas de IGF1 sino que también tienen niveles elevados de IGF1 en el líquido cerebroespinal, lo que sugiere que el IGF1 circulante cruza la BHE en los pacientes con EP. Sin embargo aún se mantiene sin resolver si la EP está asociada con elevaciones de niveles sistémicos o autocrinos de IGF1, o ambos. Los niveles plasmáticos de IGF1 también han sido estudiados en  asociación  con otros síntomas de la EP. Los pacientes con EP tienen  aproximadamente seis veces mayor riesgo de desarrollar demencia en comparación con la población general. Algunos estudios reportan que los mayores niveles de IGF1 protegen contra el declive cognitivo asociado con EP. Por otra parte, la administración central y periférica de IGF1 resulta en neuroprotección en modelos de animales con EP.

   Está bien establecido que el IGF1 es requerido para el desarrollo cerebral normal, pero su rol en el envejecimiento cerebral es menos claro. Aunque la evidencia de modelos de roedores sugiere que las intervenciones para elevar el nivel de IGF1 en el cerebro son beneficiosas para que el cerebro envejezca sanamente, los estudios en humanos o modelos de enfermedades no son consistentes. Después del desarrollo de la vida temprana, el SNC cambia las prioridades de crecimiento y expansión por la de preservación. Entonces, mantener la misma señal robusta de IGF1 a través de la vida puede ser contraproductivo e incluso perjudicial porque el IGF1 atenúa rutas que promueven la preservación celular a través de la resistencia al estrés, la reducción del estrés oxidativo y la proteoestasis. Como el envejecimiento es el mayor factor de riesgo para los desordenes neurodegenerativas que son acompañados por depósitos anormales de proteínas como la EA y la EP, el declive fisiológico en IGF1 que acompaña al envejecimiento puede tener un  rol protector contra estos desordenes promoviendo un ambiente que favorece el aclaramiento de proteínas disfuncionales y el mantenimiento celular. Por otra parte, los adultos mayores pueden beneficiarse  de elevaciones temporales de IGF1 en condiciones de daño neuronal agudo, donde la neurogeneración tiene prioridad sobre el mantenimiento. Esta hipótesis es apoyada por el hallazgo que modelos animales de  EA se benefician con los reducidos niveles de IGF1.  La resistencia al IGF1 a  nivel de IGF1R en el cerebro que acompaña a ciertas enfermedades podría explicar las elevaciones compensatorias en los niveles circulantes de IGF1. 

   En conclusión, el IGF1 juega los roles de buen actor y mal actor en el cerebro dependiendo de las circunstancias. La función del IGF1 en el SNC difiere a través de la vida y las condiciones patológicas. El IGF1 ejerce sus efectos beneficiosos en el cerebro estimulando la neurogénesis, la sinaptogénesis, el crecimiento de las neuritas y la mielinización, y promoviendo la supervivencia celular. Esto procesos son importantes durante la vida temprana para un adecuado desarrollo y crecimiento del cerebro, mientras durante el envejecimiento, contribuye a reparar el tejido neural dañado. Por otra parte, los efectos adversos del IGF1 sobre el cerebro incluyen la generación de especies reactivas de oxígeno y la inhibición de la autofagia y la respuesta al estrés. La inhibición de estas funciones resulta en acumulación de restos celulares, lo cual es característico de condiciones  neurodegenerativas asociadas con la edad como EA y EP.

Fuente: Gubbi S et al (2018). IGF1: the Jekyll and Hyde of the aging brain. Journal of Molecular Endocrinology 61: T171-T185.