Glucocorticoides, tejido adiposo y estrés

Los glucocorticoides constituyen uno de los componentes claves de la respuesta al estrés. Los glucocorticoides actúan por mecanismos genómicos (y posiblemente no genómicos) para promover la gluconeogénesis en el hígado, la proteólisis y la movilización de aminoácidos en el músculo esquelético y la lipólisis en el tejido adiposo.  Todos estos procesos aumentan la disponibilidad de glucosa y, por consiguiente, incrementan la energía circulante. Los glucocorticoides son secretados por células de la zona fasciculada de la glándula adrenal, generalmente (pero no exclusivamente) como resultado de la activación central del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA). Las neuronas del núcleo paraventricular (NPV) del hipotálamo en respuesta a estímulos psicológicos o fisiológicos, liberan hormona liberadora de corticotropina (CRH) y otros péptidos como arginina vasopresina (AVP) en la circulación porta hipofisaria. Estos péptidos viajan por los vasos porta hacia la hipófisis anterior, donde promueven la secreción de hormona adrenocorticotrópica (ACTH), la cual viaja por la circulación sistémica hasta la corteza adrenal, donde promueve la síntesis y liberación de glucocorticoides (cortisol en humanos, corticosterona en ratas y ratones) en la circulación sistémica y así poder tener acceso a blancos periféricos en los cuales regulan la liberación de energía.

   La señal glucocorticoide se lleva a cabo a través de los receptores mineralocorticoide (MR) y glucocorticoide (GR), los cuales interactúan con el esteroide y lo trasladan al núcleo donde se unen a los elementos de respuesta para  promover o inhibir la expresión de genes. Estas acciones son genómicas y los cambios en la expresión de genes o de proteínas pueden tomar horas para manifestarse. En consecuencia, los efectos movilizadores de energía de los glucocorticoides son considerados como una “segunda respuesta” para continuar la producción de energía (si es necesario) o reponer la energía consumida por la respuesta inicial al estrés. Las propiedades biofísicas de MR y GR favorecen al GR en la acción de los glucocorticoides relacionada con el estrés. El MR tiene alta afinidad por los glucocorticoides y se une extensamente a ellos  con niveles muy bajos de hormona circulante, incluyendo los observados en el nadir del ritmo circadiano. Por el contrario, el GR se une extensamente a los glucocorticoides solo con niveles muy altos de hormona, como ocurre bajo condiciones de estrés. MR y GR proporcionan un amplio rango dinámico de niveles de glucocorticoides y por lo tanto, pueden transmitir señales mediadas por bajos y altos niveles de glucocorticoides. Mientras los sitio de reconocimiento de ADN de MR y GR son idénticos, los ligandos y las regiones de transactivación son diferente, lo cual proporciona un amplio rango de genes afectados. Por otra parte, hay evidencia que sugiere que al menos algunas de las acciones del MR son funcionalmente opuestas a las del GR en varios tejidos, incluyendo aquellos  responsables de la regulación metabólica (cerebro y tejido adiposo). Es importante considerar la evidencia emergente de acciones no genómicas de los glucocorticoides. En cerebro (hipocampo), el MR unido a membrana puede promover la excitabilidad celular, un efecto que es opuesto a las acciones genómicas mediadas por el GR. También hay evidencia de la rápida inhibición de la liberación de ACTH por la hipófisis y de la excitabilidad del NPV mediada por receptor unido a membrana. Los efectos de retroalimentación rápidos pueden ser demostrados en el NPV donde los glucocorticoides se unen a receptores de membrana y rápidamente inhiben la excitación presináptica de las neuronas CRH (vía producción y liberación de endocanabinoides). Esto es una primera línea de defensa que permite a la respuesta al estrés limitar la liberación de ACTH. Sin embargo, los efectos de retroalimentación también pueden ser mediados por GR en sitios extra-hipotalámicos, incluyendo hipocampo, corteza prefrontal y cerebro anterior (núcleo del tracto solitario). Hay también evidencia de la acción directa de los glucocorticoides en la hipófisis con altas dosis circulantes, lo cual sugiere retroalimentación endocrina directa. Los datos recientes indican que la señal GR en el tejido adiposo también juega un importante rol en el control del eje HHA.

   En la periferia, los glucocorticoides juegan un rol integral en la distribución de los depósitos de energía. GR y MR son densamente expresados en órganos periféricos y, durante la respuesta fisiológica normal al estrés, las acciones agudas de los glucocorticoides movilizan la energía que se encuentra almacenada en  hígado, músculo esquelético y tejido adiposo.  El resultado es un incremento en la disponibilidad de sustratos para la oxidación mitocondrial (glucosa, aminoácidos y ácidos grasos libres) y un adecuado aporte de combustibles para el cerebro. Sin embargo, las elevaciones crónicas de glucocorticoides no solo provocan la movilización de la energía almacenada sino también aumentan el almacenamiento de lípidos en  los adipocitos, particularmente en el tejido adiposo visceral. La mejor evidencia clínica de esto es el síndrome de Cushing, el cual se caracteriza por altos niveles de glucocorticoides endógenos que provocan obesidad central, debilidad muscular, hiperlipidemia, intolerancia a la glucosa y otras anormalidades.  En este sentido, está claro que los niveles de glucocorticoides elevados crónicamente representan un reto energético, particularmente cuando se mantienen elevados por un tiempo prolongado. Otro ejemplo de perturbación de la señal glucocorticoide y la ritmicidad circadiana es la depresión. Hay, actualmente, evidencia de las consecuencias metabólicas de la depresión sostenida. Por lo tanto, no es sorprendente que la regulación por retroalimentación negativa de los glucocorticoides pueda involucrar a órganos periféricos relacionados con la homeostasis energética y que son impactados por la hormona.

   Las señales fisiológicas y fisiopatológicas de los glucocorticoides en el tejido adiposo son bastante complejas. Por una parte, los glucocorticoides actúan localmente para estimular la formación de células grasas y facilitar el almacenamiento de energía, mientras por otra parte, movilizan la energía almacenada. Más aún, la señal glucocorticoide impacta grandemente la función endocrina del tejido adiposo, así como también su medio inflamatorio. La cantidad de glucocorticoides en la circulación y el tiempo de exposición (en términos de estado de desarrollo y duración) determinan el impacto del esteroide sobre el tejido y contribuyen a la diversidad de las acciones  de la hormona.  GR y MR son expresados en el tejido adiposo y las diferentes acciones de estos receptores subyacen a la complejidad de las acciones de los glucocorticoides en el tejido adiposo.

   En el tejido adiposo, los lípidos son almacenados en forma de triglicéridos, los cuales están compuestos por tres ácidos grasos adheridos al glicerol. Los glucocorticoides, agudamente, actúan en el tejido adiposo para estimular la hidrolisis de triglicéridos en ácidos grasos libres (AGL) y glicerol, un proceso conocido como lipólisis. La administración de glucocorticoides exógenos o la inducción de su producción endógena estimulan la liberación de ácidos grasos (y glicerol) por los adipocitos, lo cual incrementa sus niveles circulantes. Esto es particularmente ventajoso durante los retos energéticos directos como el ayuno y el ejercicio que requieren la movilización de la energía almacenada. En estos casos, los elevados niveles de glucocorticoides endógenos ejercen acciones lipolíticas en el tejido adiposo para satisfacer la necesidad de un aporte de energía adicional en cerebro y músculo. El proceso por el cual ocurre la lipólisis es gobernado grandemente por enzimas lipasas, como la lipasa sensible a hormona (LIPE) y la triglicérido lipasa de tejido adiposo (ATGL), cuya transcripción y expresión son reguladas por los glucocorticoides. La alteración del GR del adipocito provoca reducción de la expresión de LIPE. También es clave para las acciones de movilización de energía de los glucocorticoides en el tejido adiposo, su participación en la homeostasis de la glucosa a nivel del tejido. Si bien la captación de glucosa circulante por el tejido adiposo es relativamente menor en comparación con el hígado y el músculo esquelético, los adipocitos juegan un rol significativo en este proceso por medio del transportador de glucosa-4 (GLUT4), el cual es regulado por los glucocorticoides. Las acciones colectivas de los glucocorticoides para aumentar la lipólisis y atenuar la captación de glucosa en el tejido adiposo provocan un incremento en la disponibilidad de energía.

   Las acciones de los glucocorticoides para almacenar más que para movilizar energía a nivel del tejido adiposo involucra la formación de nuevas células grasas (adipogénesis) y el crecimiento de las células grasas existentes (hipertrofia). Con relación a la adipogénesis, los glucocorticoides son requeridos para la diferenciación de preadipocitos en adipocitos maduros.  Más aún, actualmente hay evidencia que la influencia  de los glucocorticoides sobre la adipogénesis también involucra al MR. Consistente con su rol de facilitar el almacenamiento de energía en el tejido adiposo, los ratones con sobre expresión de la enzima 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa-1  (11β-HSD1) que convierte cortisona en cortisol, expresan niveles aumentados de glucocorticoides y depósitos de energía y los ratones que carecen de esta enzima exhiben el fenotipo opuesto. Los glucocorticoides tienen la capacidad única para incrementar el flujo de lípidos en el tejido adiposo. Por tanto, es razonable considerar que el efecto neto de los glucocorticoides en el almacenamiento y la movilización de energía en el tejido adiposo depende de la demanda por los sustratos energéticos que son liberados.

   La función del tejido adiposo es mucho más compleja que  simplemente servir con sitio de almacenamiento de lípidos. El tejido adiposo es también un órgano endocrino que secreta hormonas y citoquinas, colectivamente referidas como “adipoquinas”. Estas adipoquinas son producidas por varios tipos de células del tejido adiposo, incluyendo los adipocitos, y los glucocorticoides impactan en  su secreción. Una de las adipoquinas más estudiada es la leptina, la cual es secretada por el tejido adiposo en proporción directa al nivel de adiposidad. Los elevados niveles de glucocorticoides incrementan los niveles circulantes de leptina. La leptina, a su vez impacta la secreción de glucocorticoides por la glándula adrenal. Otra hormona liberada por el tejido adiposo es la adiponectina cuyos niveles se correlacionan inversamente con el nivel de adiposidad y hay evidencia que los glucocorticoides modulan la secreción de adiponectina. A su vez, la adiponectina modula al eje HHA (despolariza  neuronas del NPV). Por otra parte, en el tejido adiposo, los glucocorticoides reducen la expresión de citoquinas inflamatorias y esto ocurre en las células no adipocitos del tejido adiposo.

   Los factores metabólicos pueden influir en el control de la reactividad del eje HHA. Por ejemplo, una señal metabólica periférica (sucrosa) puede revertir casi completamente  la hipersecreción de ACTH y la adrenalectomía aumenta la expresión de CRH en el NPV, lo cual sugiere que, además de los glucocorticoides,  otros factores pueden controlar al eje HHA. En este sentido, se ha postulado que los efectos inhibidores sobre el eje HHA son mediados por señales periféricas que llegan al cerebro a través de aferentes vagales o mensajeros metabólicos circulantes.  Estudios recientes sugieren que el adipocito puede ser altamente sensible a los glucocorticoides. El tejido adiposo expresa abundantes GR y MR y el aumento local de glucocorticoides puede incrementar el tamaño del adipocito y causar dishomeostasis de glucosa. El aumento de la producción de glucocorticoides también genera marcados cambios en la lipólisis del adipocito que resultan en incrementos de AGL circulantes. Los glucocorticoides exógenos también son efectivos para incrementar los depósitos de grasa, particularmente en la grasa mesentérica. La evidencia acumulada indica que el GR de los adipocitos es crítico para el control de la respuesta a estresores psicogénicos.

   El GR de los adipocitos dispara una cascada de señalización que culmina con la inhibición del eje HHA a nivel del cerebro. Un posible mecanismo involucra la liberación de las adipoquinas leptina y adiponectina. La leptina inhibe  las respuestas del eje HHA a través de acciones en el NPV. Por el contrario, la adiponectina parece activar las neuronas del NPV. La regulación neural puede ser mediada por ramas del nervio vago o el sistema nervioso simpático. Ambas divisiones neurales inervan al tejido adiposo, en particular las aferentes vagales juegan un rol en la integración metabólica. Hay evidencia que sugiere que el nervio vago está involucrado en la regulación  del eje HHA. La estimulación vagal de alta frecuencia puede incrementar la secreción de corticosterona en la rata. Por el contrario, la vagotomía disminuye la secreción de corticosterona. Sin embargo, quizá el mejor candidato para la acción adiposa sobre el eje HHA es la lipólisis regulada por glucocorticoides. La evidencia acumulada sugiere que los productos de la lipólisis, los AGL, en el cerebro pueden modular el peso corporal. Los AGL pueden inhibir la respuesta del eje HHA al ejercicio en humanos. Los estudios en animales sugieren que el estrés puede aumentar la liberación de AGL en animales obesos, un efecto atribuido a la sensibilización de receptores β3-adrenérgicos por los glucocorticoides. Por otra parte, un estudio reciente sugiere que el PPARγ, un potencial receptor para AGL, es expresado en el hipotálamo y modula las respuestas al estrés del eje HHA. La pérdida de la lipólisis en el tejido adiposo reduce la producción de AGL que sigue al estrés, lo cual resulta en disminución de la activación de las señales  inhibidoras  del eje HHA, mediadas posiblemente por el PPARγ. Las respuestas de los glucocorticoides  a los AGL son diversas en magnitud y direccionalidad. Entonces, mientras los AGL pueden jugar un rol en la regulación del eje HHA, esto puede ser sometido a modulación por el contexto metabólico del organismo.

   En conclusión, el estrés y el metabolismo están estrechamente relacionados y la señal glucocorticoide es un componente importante  de esta relación. La secreción  de glucocorticoides y la activación del eje HHA son procesos dependientes del estrés. El impacto del estrés es sobre una necesidad inmediata: conseguir glucosa. Esto representa un escenario donde la respuesta apropiada a la situación  es necesaria y el control a nivel del eje HHA es clave. El control por retroalimentación es un mecanismo que involucra al cerebro, la hipófisis y la periferia. La participación del tejido adiposo en este proceso es un excelente ejemplo de las propiedades reguladoras y contra reguladoras de los glucocorticoides como mensajeros metabólicos y del estrés.   El efecto agudo de los glucocorticoides es sinérgico con otros sistemas del estrés (sistema nervioso simpático) para aumentar la lipólisis. Los AGL liberados por los adipocitos no solo constituyen una potencial fuente de nutrientes, sino también  una señal al cerebro para reducir la secreción de glucocorticoides. La señal grasa-cerebro puede ser mediada por mecanismos neurales, liberación de adipoquinas o incremento de la lipólisis. En el tejido adiposo, los glucocorticoides pueden promover la lipólisis, facilitar la diferenciación/crecimiento  de adipocitos, movilizar energía  y restaurar energía durante el balance energético negativo.

Fuente: Kloet AD, Herman JP (2018). Fat-brain connections: adipocyte glucocorticoid control of stress and metabolism. Frontiers in Neuroendocrinology 48: 50-57.