Hipogonadismo y obesidad masculina

Los estudios observacionales recientes sugieren una interacción entre obesidad abdominal  y baja testosterona como predictores del incremento de riesgo de mortalidad. Por otra parte, los estudios preclínicos reportan que la obesidad paterna  predispone a la obesidad y la supresión del eje hipotálamo-hipófisis-testículo (HHT) preferencialmente en la descendencia masculina.

   Las reducciones en las concentraciones circulantes de testosterona en hombres obesos fueron reportadas por primera vez en la década de 1970. Estos estudios reportaron dos patrones principales de anormalidades en el eje HHT. Los hombres con obesidad clase 1 (índice de masa corporal (IMC) 30-35 kg/m²) y clase 2 (IMC 35-40 kg/m²) exhiben primariamente baja concentración de testosterona total (disminución hasta 50% en comparación con controles no obesos), pero sin disminución de la testosterona libre. Las concentraciones de gonadotropinas no expresaron elevación. La reducción de testosterona total fue interpretada como reflejo de la  disminución asociada con la obesidad de sus proteínas transportadoras (SHBG). En estos hombres no se evidenciaron deficiencia clínica de deficiencia de andrógenos o de espermatogénesis defectuosa. En los hombres con obesidad clase 3 (IMC>40 kg/m²), los estudios demostraron reducciones en las concentraciones de testosterona total y testosterona libre. Un estudio en hombres obesos de mediana edad reportó reducciones en la concentración diurna y la amplitud de los pulsos de hormona luteinizante (LH) en comparación con los controles no obesos. La disminución asociada con la obesidad en la amplitud de los pulsos de LH fue confirmada en un estudio controlado con hombres con IMC>40 kg/m². Estos hallazgos son consistentes con un genuino hipogonadismo bioquímico en hombre con obesidad masiva. Sin embargo, ninguno de los estudios encontró evidencia de deficiencia clínica de andrógenos o de reducida calidad del semen en los hombres con obesidad masiva.  

   La relación obesidad-hipogonadismo ha sido examinada en estudios con grandes poblaciones. Estos estudios incluyeron hombres de mediana edad y adultos mayores y han confirmado que la obesidad es el factor más importante asociado con baja testosterona. En un estudio de 1849 hombres de 45 o más años, 40% de los obesos no diabéticos y 50% de los obesos diabéticos tenían bajas concentraciones de testosterona libre. En el European Male Ageing Study (EMAS) que incluyó 3369 hombres entre 40 y 79 años (edad promedio 60 años), los hombres obesos tenían concentraciones de 5,1 nmol/L (30%) de testosterona total  y 53,7 pmol/L (19%) de testosterona libre más bajas que los hombres delgados (IMC<25 kg/m²). En general, las concentraciones de gonadotropinas no estaban elevadas en los hombres obesos. En muchos de los estudios epidemiológicos, la baja concentración de testosterona está asociada con síntomas de deficiencia de andrógenos  y marcadores clínicos de deficiencia de andrógenos como disfunción sexual, masa magra reducida, disminución del rendimiento físico, densidad ósea disminuida y anemia. En el EMAS, la obesidad está asociada con un aumento del riesgo de hipogonadismo de origen tardío (LOH) o no clásico definido como la coexistencia  de disfunción sexual y baja concentración de testosterona. En la investigación Boston Area Community Health (BACH), la obesidad central más que los efectos de la edad y el estatus de salud,  es el contribuyente más importante a la deficiencia de andrógenos sintomática. En resumen, los estudios poblacionales sugieren que en los hombres viejos, la obesidad está fuertemente asociada con el hipogonadismo no clásico. Las concentraciones de testosterona en el hipogonadismo no clásico varían entre 8 y 12 nmol/L. Las implicaciones clínicas de esta modesta disminución de la concentración de testosterona se mantienen aún inciertas.

   La relación entre baja testosterona y obesidad es bidireccional. Esto es apoyado por estudios observacionales. Por una parte, la obesidad está asociada con una disminución más rápida y relacionada con la edad en la testosterona circulante. Por otra parte, la testosterona baja predice una futura ganancia de peso, especialmente el desarrollo de adiposidad central con acumulación de grasa visceral. Sin embargo, la evidencia acumulada sugiere que los efectos de la obesidad sobre las concentraciones de testosterona pueden ser más sustanciales que los efectos de la testosterona sobre la adiposidad. En este contexto, la pérdida de peso está asociada con marcados incrementos en testosterona total en proporción con la magnitud de la disminución de peso corporal. La cirugía bariátrica está asociada con incrementos de testosterona entre 6,51 y 10,95 nmol/L acompañados con incrementos en gonadotropinas y testosterona libre, lo cual sugiere una genuina reactivación del eje HHT. Por el contrario, los cambios en la concentración de la testosterona circulante  inducidos por privación de –o tratamiento con- testosterona tienen efectos limitados sobre el peso corporal. Por ejemplo, en un estudio controlado de hombres con cáncer de próstata, la terapia de privación de andrógenos (TDA) por 12 meses redujo la testosterona circulante hasta casi cero, pero solo tuvo efectos menores sobre el peso corporal. En promedio, el IMC aumentó 0,65 kg/m2, la masa grasa aumentó 3,5 kg y la masa magra disminuyó 1,5 kg. Aunque estos cambios en la composición corporal son metabólicamente favorables, la TDA consistentemente incrementa la resistencia a la insulina. Sin embargo, la TDA causa concentraciones de testosterona mucho más bajas (<2 nmol/L) que las observadas en el hipogonadismo no clásico, donde las concentraciones de testosterona  varían entre 8 y 12  nmol/L. Esto sugiere que las modestas reducciones de testosterona del hipogonadismo no clásico no causan marcados cambios en el metabolismo de la glucosa. En concordancia con lo anterior, los estudios observacionales y experimentales  en hombres, reportan que la resistencia a la insulina aumenta solamente si la testosterona circulante disminuye por debajo de 8,0 nmol/L. En resumen, mientras la evidencia sugiere que la relación entre obesidad y baja testosterona es bidireccional, los cambios en la adiposidad pueden tener  efectos más dominantes sobre el eje HHT en comparación con los cambios en la  dirección contraria.

   La relación entre el estatus nutricional y la capacidad reproductiva  está bien documentada  y tanto el déficit de energía como el exceso de energía comprometen el potencial reproductivo. Los mecanismos exactos son desconocidos pero la reversión de la supresión del eje HHT con la pérdida de peso sugiere un rol patogénico  del exceso de tejido adiposo. Entre los factores postulados para mediar la supresión del eje HHT mediada por obesidad están el  estradiol, la leptina y las citoquinas pro-inflamatorias. Los estudios con hombres obesos sanos jóvenes y de mediana edad  reportan incrementos en las concentraciones circulantes de estradiol  en comparación con controles delgados. Por lo tanto, la retroalimentación negativa central mediada por estradiol ha sido postulada como contribuyente de la supresión del eje HHT. Sin embargo, los cambios en las concentraciones de estradiol debidos a la pérdida de peso  han sido variables, con algunos estudios que no demuestran disminución a pesar de la evidencia de la reactivación del eje HHT  asociada con la pérdida de peso. Un estudio reciente reporta baja expresión de la enzima aromatasa en el tejido adiposo de hombres obesos con baja testosterona en comparación con controles con testosterona circulante normal. En estudios preclínicos, la inflamación del tejido adiposo y la resistencia a la insulina están asociadas con reducción de la expresión de aromatasa y la sobre expresión de esta enzima específicamente en el tejido adiposo reduce la inflamación e incrementa la sensibilidad a la insulina. Esto está de acuerdo con los estudios experimentales en hombres que reportan que el estradiol, más que la testosterona, es importante en la prevención de la adiposidad y la resistencia a la insulina.

   La leptina promueve saciedad e incremento del gasto de energía. Los hombres obesos usualmente son resistentes a la leptina y las concentraciones circulantes de leptina se correlacionan positivamente con el peso corporal total y la adiposidad.  En estudios con hombres tanto con peso normal como con  obesidad severa, la leptina circulante  es el factor hormonal más íntimamente asociado  con baja testosterona y con  correlación inversa con la respuesta testicular a la estimulación con gonadotropina coriónica humana (hCG).  In vitro, la leptina inhibe la secreción basal y estimulada por hCG de testosterona en células de Leydig de roedores. Mientras la leptina fisiológicamente estimula la secreción de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), vía kisspeptina, la obesidad está asociada con resistencia a la leptina y  supresión de la expresión del gen kisspeptina en el hipotálamo. Por lo tanto es posible que la resistencia hipotalámica a la leptina  en combinación con sensibilidad testicular a la inhibición por leptina pueda contribuir a la supresión del eje HHT en la obesidad masculina. En concordancia con esta noción, un estudio reciente reporta que el tratamiento con testosterona reduce la concentración de leptina de una manera independiente de los cambios en la masa grasa, lo cual sugiere que los efectos de la testosterona sobre la leptina no son simplemente consecuencia de la reducción en la masa grasa. La inferencia que la testosterona inhibe directamente la producción de leptina es apoyada por observaciones in vitro que señalan que la testosterona suprime la secreción de leptina por tejido adiposo humano.

   Los estudios observacionales han demostrado  una relación inversa entre citoquinas pro-inflamatorias y concentraciones de testosterona en hombres viejos. En estudios preclínicos, las citoquinas pro-inflamatorias suprimen el eje HHT tanto a nivel de hipotálamo como de células de Leydig. Adicionalmente, en estudios experimentales, la Il-2, aun en dosis relativamente bajas,  inhibe la secreción de GnRH y LH en hombres viejos. La relevancia  de la obesidad en este contexto es sugerida en un estudio con conejos machos que demuestra que el hipogonadismo hipogonadotrópico está asociado con inflamación hipotalámica, incremento en la expresión de citoquinas pro-inflamatorias y reducción de la expresión del receptor de kisspeptina. Estos estudios apoyan el concepto que la obesidad provoca un hipogonadismo genuino. Sin embargo, en contraste con el hipogonadismo clásico, el hipogonadismo asociado con obesidad es funcional y por lo tanto potencialmente reversible.

   Aunque las neuronas GnRH juegan un rol central en el eje HHT a través de la secreción de GnRH, ellas no expresan receptores para leptina e insulina, tampoco expresan receptor de andrógenos (AR) ni receptor de estrógenos α (ERα). Esto sugiere que las señales metabólicas y la retroalimentación por esteroides sexuales regulan indirectamente a las neuronas GnRH. En efecto, es conocido actualmente que una red reguladora hipotalámica  integra las señales metabólicas periféricas  y los factores hormonales para regular el eje HHT e incluye, entre otros, a las neuronas KNDy (kisspeptina/neuroquinina B/dinorfina) en el núcleo arqueado del hipotálamo mediobasal.  En este contexto, varios estudios demuestran que la administración de kisspeptina puede incrementar la frecuencia de pulsos de secreción de LH en hombres obesos con baja testosterona. Por el contrario, la administración de antagonistas del receptor de neuroquinina B disminuye la secreción de gonadotropinas y testosterona en hombres sanos.

   En conclusión, la obesidad es la condición clínica más fuertemente asociada con la disminución de la concentración de testosterona en hombres. Mientras la concentración circulante de testosterona en la obesidad modesta refleja primariamente la reducción de la concentración  de la globulina ligadora de hormonas sexuales (SHBG), la obesidad severa puede provocar una genuina supresión del eje HHT. La supresión del eje HHT  es mediada por citoquinas pro-inflamatorias y la señal desrregulada de la leptina, y agravada por morbilidades asociadas. Aunque la relación obesidad-hipogonadismo es bidireccional, los efectos de la obesidad sobre la concentración de testosterona son más sustanciales que los efectos de la testosterona sobre la obesidad. En los hombres marcadamente obesos sometidos a cirugía bariátrica, la pérdida de peso sustancial es muy efectiva en la reactivación del eje HHT. En hombres jóvenes  sanos, solamente la obesidad severa provoca una genuina supresión del eje HHT.

Fuente: Grossmann M (2018). Hypogonadism and male obesity: focus on unresolved questions. Clinical Endocrinology 89: 11-21.