Cortistatina y calcificación vascular

La calcificación vascular es reconocida como una de las principales causas  de la rigidez arterial. La rigidez arterial es un factor de riesgo bien establecido  para la enfermedad cardiovascular. El significado clínico  de la calcificación aortica, con el incremento asociado en la rigidez  arterial, es de relevancia porque provoca una capacidad reducida del sistema vascular para responder a los cambios  en la presión sanguínea. Esto vuelve vulnerables de daño microvascular a los órganos, particularmente corazón, riñón y cerebro.

   La calcificación vascular puede ser clasificada como calcificación ateroesclerótica íntima o calcificación medial (arterioesclerosis). En la calcificación ateroesclerótica, las subpoblaciones de células de músculo liso  vascular son mineralizadas en respuesta  al daño vascular asociado con la inflamación, el estrés oxidativo y los depósitos de lípidos. La arterioesclerosis se caracteriza por calcificaciones a lo largo de las fibras de  elastina que rodean a las células de músculo liso vascular y se observa en la patología vascular asociada con la diabetes tipo 2, la enfermedad renal y el envejecimiento. La patogenia de la calcificación vascular en estas enfermedades es compleja, pero la clave del proceso está en un “switch” fenotípico de la célula de músculo liso vascular a célula similar a osteoblasto, asociado con un cambio en la expresión de marcadores del linaje vascular a osteogénico. Este “switch” es consistente con el hecho que las células de músculo liso vascular y los condrocitos derivan de una stem cell mesenquimal progenitora común y exhiben la capacidad para expresar marcadores osteo/condrogénicos. La ruta de señalización Wnt/β-catenina es conocida como regulador clave de la diferenciación osteo/condrogénica y juega un rol critico en el metabolismo óseo.

   La cortistatina es un neuropéptido con una alta similitud estructural y funcional con la somatostatina (SST) que se une no solamente a la familia de receptores SST acoplados  a proteína G  sino también al receptor GHSR1a de la ghrelina. La cortistatina fue identificada por primera vez en la rata  y recibe ese nombre debido su expresión predominante en la corteza cerebral y el hipocampo. La precortistatina es convertida en el péptido activo cortistatina-14 (rata) o cortistatina-17 (humano). El neuropéptido cortistatina no debe sr confundido con el alcaloide esteroidal cortistatina, identificado por primera vez en la esponja marina Corticium simplex. La cortistatina, como muchos neuropéptidos, además de su expresión y función en el sistema nervioso central también es expresada fuera del sistema nervioso central y tiene acciones periféricas. Estas acciones son de naturaleza anti-inflamatoria y han sido demostradas en varios tejidos incluyendo al sistema cardiovascular. Varias rutas de señalización intracelular han sido relacionadas con la cortistatina incluyendo la expresión de ciclinas, las rutas cAMP/proteína quinasa A y p38-MAPK, las actividades Akt y ERK y GTPasa Rac1.

   Cómo interactúa la cortistatina con las rutas de señalización Wnt bajo condiciones patológicas no ha sido dilucidado completamente. Sin embargo, en una serie de experimentos bien controlados, la cortistatina interactúa con la ruta Wnt  en dos puntos: (i) a través de la ruta canónica incrementando la actividad de la glucógeno sintetasa quinasa 3 beta (GSK3-β) para  reducir los niveles de β-catenina, la cual podría trasladarse al núcleo  y manejar la diferenciación osteogénica; (ii) a través de la ruta no canónica Wnt/Ca²⁺, incrementando la expresión de la proteína quinasa C activada (fosforilada, p-PKC), la cual suprime la diferenciación osteogénica y, como regulador intrínseco  de la resorción ósea, tiene marcadas acciones anti-calcificación.

   En modelos animales con calcificación aortica inducida por altas dosis de vitamina D, la cortistatina fue capaz  de promover un  incremento de actina, marcador de linaje de células de músculo liso, así como también la inhibición  de la expresión de fosfatasa alcalina y osteocalcina, marcadores del linaje osteogénico. La fosfatasa alcalina y la osteocalcina son mediadores activos de la calcificación vascular.   Por otra parte, la cortistatina reduce los niveles de la proteína β-catenina en modelos animales y cultivos de células porque previene el incremento de p-GSK3β, inclinando el balance hacia la GSK3β activa, la cual funciona como parte de un complejo con Axin y poliposis adenomatosa coli (APC) para fosforilar a la β-catenina, provocando su degradación. La cortitastina también es capaz de limitar los mecanismos de calcificación vascular  vía ruta Wnt no canónica incrementando los niveles de p-PKC. 

   La calcificación vascular no es la única patología cardiovascular que la cortistatina es capaz de limitar. En un estudio reciente, el tratamiento de ratones hiperlipidémicos deficientes en ApoE con cortistatina  tuvo un significativo efecto beneficioso en la prevención del desarrollo de placas ateroescleróticas en el corazón y las arterias carótida y aorta. La cortistatina regula a la baja la respuesta inflamatoria vascular mediada por células T, reduciendo la capacidad  de las células endoteliales para reclutar monocitos y células T aterogénicas  en la placa, y reduciendo la formación de células foam (a través del aumento de la salida  de colesterol en macrófagos).

   En conclusión, la cortistatina es capaz de inhibir la calcificación vascular a través de las rutas de señalización Wnt canónica y no canónica.

Fuente: Phillips JK (2018). Cortistatin-can it or can it not prevent vascular calcification by modulation of Wnt signalling? Acta Physiologica 223:1-2.