Vitamina D y testosterona

La deficiencia de vitamina D es clasificada como un importante problema de salud pública. La vitamina D es conocida por su rol en el mantenimiento de la homeostasis del calcio y la promoción de la mineralización ósea. La relación entre deficiencia de vitamina D y enfermedades músculo-esqueléticas está bien establecida.  Por otra parte, la  evidencia acumulada indica que la deficiencia de vitamina D es un factor de riesgo  para la resistencia a la insulina, la enfermedad cardiovascular, las infecciones, las  enfermedades autoinmunes, el cáncer, el incremento de la mortalidad y la disminución de la fertilidad.

   Los estudios poblacionales reportan que en al menos 30-40% de las parejas infértiles, la causa está en el factor masculino. Uno de los principales aspectos de la fertilidad masculina es la compleja interacción entre la hipófisis y el testículo. La testosterona no solo es un  importante regulador de la espermatogénesis, sino que la disminución de los niveles de testosterona  puede contribuir a muchos de los aspectos adversos del envejecimiento. Varias líneas de evidencia  sugieren que los bajos niveles de testosterona están asociados con mayor mortalidad cardiovascular. En este contexto, es de hacer notar la asociación entre la vitamina D y el metabolismo de los andrógenos en hombres. La asociación de vitamina D y testosterona en hombres ha sido investigada en varios tipos de estudios incluyendo estudios sobre mecanismos moleculares, estudios observacionales que analizan la relación entre el estatus de vitamina D y los niveles circulantes de testosterona y estudios de intervención clínica que evalúan el efecto del tratamiento con vitamina D sobre los niveles de testosterona.

   La testosterona, además de su importante efecto regulador en la espermatogénesis, es una hormona anabólica con un amplio espectro de efectos beneficiosos en la salud de los hombres, incluyendo importantes efectos fisiológicos en cerebro, músculo, hueso y tejido adiposo. La evidencia acumulada sugiere que la deficiencia de andrógenos puede contribuir al inicio y progreso  de la enfermedad cardiovascular y juega un importante rol en el desarrollo del síndrome metabólico. Los hombres con deficiencia combinada de  vitamina D y andrógenos tienen mayor riesgo de mortalidad cardiovascular, lo cual sugiere que la deficiencia paralela de ambas hormonas es un marcador de pobre salud general. Entonces, una relación causal entre vitamina D y testosterona,   en particular un potencial incremento de niveles de testosterona después del tratamiento con vitamina D, es de alto interés clínico.

   La testosterona es producida en las células de Leydig con estimulación de la secreción pulsátil de hormona luteinizante (LH), pero su producción  es también modulada por las señales paracrinas y autocrinas de factores de crecimiento y citoquinas secretados en el testículo. El receptor de vitamina D (VDR) es expresado en casi todas las células humanas, lo cual subyace al significado clínico del sistema endocrino vitamina D. El VDR y las enzimas que metabolizan a la vitamina D son expresados en el tracto reproductivo masculino, incluyendo las células de Leydig. La expresión del VDR sugiere acciones locales autocrinas y paracrinas  de la vitamina D e indica que la vitamina D está involucrada en la regulación de la función testicular. Obviamente, los metabolitos de vitamina D son sintetizados y degradados localmente y el metabolismo de la vitamina D es regulado por factores locales y sistémicos. El efecto negativo de la orquiectomía y la disfunción testicular sobre los niveles circulantes  de 25-hidroxivitamina D (25(OH)D), apoya  la hipótesis de la síntesis de vitamina D en el testículo.

   Un estudio experimental reciente demuestra la secreción basal  de 25(OH)D  por las  células de Leydig  de ratón, la cual también es estimulada por la gonadotropina coriónica humana (hCG). Esta noción es apoyada por el hecho que el tratamiento con hCG de hombres con hipogonadismo de inicio tardío incrementa los niveles circulantes de 25(OH)D. Sin embargo, la regulación exacta del metabolismo de vitamina D en el testículo es bastante desconocida. Algunas evidencias sugieren que los mecanismos reguladores son similares a los que existen el riñón, incluyendo las rutas de señalización del factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF23) y  moléculas relacionadas con la hormona paratiroidea (PTH). Los andrógenos incrementan la expresión de 1-α-hidroxilasa, una enzima clave en el metabolismo de la vitamina D que convierte  25(OH)D en 1,25-dihidroxivitamina D (1,25(OH)₂D). Adicionalmente, la expresión de genes por metabolitos de la vitamina D  es modificada de acuerdo con los niveles de andrógenos. Por otra parte, la vitamina D incrementa significativamente la producción de testosterona  en cultivos de células de testículo humano. Después de la suplementación  con 1,25(OH)₂D, 63 genes fueron regulados al alza, en las células testiculares incluyendo IGF-1, ALPL, DPP4 y otros genes asociados con el hueso y el sistema inmune.

   La vitamina D puede ser crítica para la función testicular porque el tratamiento con vitamina D regula al alza ciertos genes específicos del testículo, incluyendo ABCA1 (ATP-binding cassette transporter 1). Los ratones ABCA1-knockout tienen significativamente reducidos los niveles de testosterona  intratesticular así como reducidas las cantidades de espermatozoides. Los estudios experimentales también indican que la secreción de testosterona puede ser modulada por cambios inducidos por vitamina D en la homeostasis del calcio intracelular en las células de Leydig mediados vía calbindina-D28K.  La calbindina-D28K es una proteína citoplasmática ligadora de calcio involucrada no solo en la regulación de la homeostasis del calcio intracelular sino también  en la producción de hormonas testiculares. Los efectos de la vitamina D sobre la producción de testosterona también pueden ser mediados vía osteocalcina, la cual es producida por los osteoblastos y está involucrada en el metabolismo óseo. La estimulación  de la expresión de osteocalcina mediada por vitamina D puede tener un relevante rol indirecto en la modulación de la producción de testosterona por el testículo.

   La mayoría de los estudios observacionales reportan una asociación independiente de la vitamina D con los niveles circulantes de testosterona o hipogonadismo en hombres. Uno de esos estudios reporta una asociación significativa  de 25(OH)D  y niveles de testosterona total en hombres. Otro estudio reporta una asociación independiente de 25(OH)D  con los niveles de testosterona total y testosterona libre  en 1362 hombres participantes del Health Professionals Follow-up Study. Adicionalmente, una significativa asociación positiva de testosterona total y  SHBG (Sex Hormone Binding Globulin) con los niveles  de 25(OH)D fue reportada en un estudio de 382 hombres chinos y malasios. Otra investigación  reporta una significativa asociación positiva de 25(OH)D  y testosterona total y SHBG en 1315 hombre  ajustados por edad , raza, porcentaje de grasa corporal y tabaquismo. Con relación al riesgo de hipogonadismo  masculino, los estudios sugieren concentraciones optimas de 25(OH)D entre 82 y 102 nmol/L.

   Algunos estudios de intervención clínica evalúan los efectos de la vitamina D sobre los niveles de andrógenos en hombres. Por ejemplo, un estudio investigó el efecto del colecalciferol (5000 UI por semana) en 66 pacientes con hipogonadismo sin encontrar un efecto significativo sobre los niveles de testosterona total. Por el contrario, otro estudio reporta un incremento significativo en los niveles de testosterona total en 102 hombres de edad media con 25(OH)D<75 nmol/L quienes recibieron una dosis inicial de Ergocalciferol en solución oral (600000 UI/1,5ml) y seguidamente un régimen de tratamiento con vitamina D. Por otra parte, la evidencia de los estudios aleatorios controlados (RCT)  sobre vitamina D y testosterona total es escasa y revela resultados conflictivos. Los efectos de un año de suplementación de vitamina D (3332 UI/día) sobre los andrógenos fueron estudiados en 54 hombres (vitamina D n=31, placebo n=23). Los investigadores observaron un incremento significativo en los niveles de testosterona total, testosterona bioactiva y testosterona libre en comparación con los niveles basales en el grupo que recibió vitamina D, mientras no encontraron ningún cambio significativo en el grupo placebo. En un estudio reciente con 100 hombres sanos con niveles de testosterona total>10,4nmol/L y 25(OH)D <75nmol/L que recibieron 20000UI/semana de vitamina D3 (n=50) o placebo (n=50) por 12 semanas, los investigadores no encontraron efecto significativo sobre los niveles de andrógenos.

   En conclusión, la vitamina D puede jugar un importante rol en el metabolismo de los andrógenos. En hombres, el estatus de vitamina D ha sido asociado con niveles de andrógenos e hipogonadismo. Hay alguna evidencia de un efecto favorable de la suplementación de vitamina D sobre la concentración de testosterona, aunque otros estudios fallaron en demostrar un efecto significativo.

Fuente: Trummer C et al (2018). Vitamin D, PCOS and androgens in men: a systematic review. Endocrine Connections 7: R95-R113.