Bisfenol A y salud ósea

El bisfenol A (BFA) es una materia prima en la producción  de las resinas epoxy y los plásticos de policarbonato usados  en la fabricación equipos electrónicos, juguetes infantiles, utensilios de cocina, botellas reusables y recipientes para almacenar alimentos. Los humanos están expuestos al BFA directamente  a través de las rutas oral y tópica e indirectamente vía contaminación ambiental  y cadena alimenticia. El BFA ejerce sus efectos biológicos  a través de la unión con varios receptores en el cuerpo, incluyendo el hueso. Debido a su semejanza estructural con el estrógeno endógeno 17-β estradiol (E2) puede ejercer actividad estrogénica vía unión con los receptores de estrógenos (RE) α y β. Sin embargo,  en comparación con el E2, la afinidad del BFA por los RE es aproximadamente 2000 a 10000 veces más débil. Por otra parte, la exposición a BFA  ha sido asociada con niveles reducidos de testosterona, lo cual sugiere una actividad anti-androgénica del BFA. El BFA también posee actividad anti-andrógenica indirecta  a través de la regulación al alza de la enzima aromatasa que convierte andrógenos en estrógenos. Las complejas interacciones entre el BFA y las hormonas sexuales podrían tener implicaciones biológicas para el hueso, un órgano blanco de hormonas sexuales.

   El BFA también posee actividad anti-inflamatoria a través de la  estimulación de la producción de citoquinas pro-inflamatorias como el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) y la interleuquina (IL)-6  y la inhibición de la producción de citoquinas anti-inflamatorias como la IL-10 y el factor de crecimiento transformante (TGF-β). Por otra parte, el BFA también produce especies reactivas de oxígeno (ROS) vía disfunción mitocondrial, regulación a la baja  de enzimas antioxidantes  y alteración de la señal celular. La producción de ROS mediada por el BFA causa daño oxidativo del ADN y muerte celular. La exposición a BFA está asociada con inflamación y estrés oxidativo en hombres y mujeres postmenopáusicas. En este contexto, dado que la inflamación y el estrés oxidativo están asociados con disminución de la salud ósea, la exposición al BFA puede tener efectos degenerativos en el hueso. El BFA influye en varios procesos biológicos asociados con la salud del esqueleto  y puede tener  un impacto sobre el desarrollo y la patogenia de la osteoporosis.

   El remodelado óseo es un proceso dinámico orquestado por tres células óseas: osteoclastos de linaje hematopoyético responsables de la resorción ósea;  osteoblastos  de linaje mesenquimal   responsables de la formación de hueso y osteocitos, embebidos permanentemente en la matriz ósea,  formados a partir de  osteoblastos diferenciados y mediadores del proceso de remodelado óseo. El modelado  y el remodelado del hueso pueden ser influenciados por factores endógenos y exógenos, incluyendo contaminantes químicos como el BFA, a través de varios receptores presentes en la membrana celular. En condiciones de exceso de resorción ósea, la pérdida de hueso puede resultar en osteoporosis. En este caso, los efectos del BFA están presentes en dos tipos de células: osteoblastos y osteoclastos.

   Los osteoblastos sintetizan la matriz ósea y la mineralizan. La formación de osteoblastos funcionalmente maduros involucra la expresión de factores de transcripción como el factor relacionado con runt-2 (RUNX2) y osterix por las células progenitoras. La actividad de estos factores puede ser estimada por la secreción  de proteínas de la matriz ósea (colágeno tipo 1, fosfatasa alcalina, osteocalcina, osteopontina, etc.). El BFA puede ejercer sus efectos sobre los osteoblastos  a través del receptor de esteroides y xenobióticos (SXR).  Este receptor ha sido detectado en osteoblastos –pero no en osteoclastos- de tejidos óseos adultos y fetales. Los efectos a largo plazo  de la exposición a BFA  y sus análogos bisfenol AF (BFAF) y bisfenol S (BFS) sobre el hueso han sido explorados en estudios in vitro. Después de tres meses de exposición, BFAF y BFS  enriquecieron los procesos biológicos, pero la exposición a BFA no estuvo asociada con algún gen óseo. Algunos de los procesos aumentados por BFAF y BFS incluyen desarrollo del esqueleto embrionario y la diferenciación de osteoclastos. El BFAF enriqueció la ruta de señalización TGF-β mientras el TFS redujo la expresión de genes relacionados con la ruta de señalización Wnt y marcadores específicos de osteoblastos (RUNX-2, osteoprotegerina, colágeno tipo 1α1). Los efectos diferenciales de los análogos de BFA sobre los procesos óseo pueden estar relacionados con la afinidad hacia los receptores celulares. Por ejemplo, el BFAF tiene mayor afinidad por el receptor de estrógenos y mayor actividad estrogénica. Un derivado del BFA, bisfenol A diglicidil éter (BADGE)  es un potente antagonista del receptor activado por el proliferador de peroxisoma γ (PPAR-γ). Las “stem cells” mesenquimales óseas incubadas con BADGE exhiben baja adipogénesis pero sin alta osteogénesis.

   Los osteoclastos reabsorben hueso dañado e inician el  camino hacia la formación de nuevo hueso. Sin embargo, la excesiva resorción puede dañar la salud ósea. En estudios celulares, los osteoclastos son diferenciados a partir de macrófagos usando factores específicos. La formación de células similares a osteoclastos positivas a fosfatasa ácida resistente a tartrato (TRAP) a partir de macrófagos fue reducida por el BFA. Esto está asociado con la supresión de la expresión de los genes osteoclásticos, receptor activador de factor nuclear-κB (RANK) y factor nuclear de células T activadas (NFATc1), disparada por la inhibición de JNK, p38. ERK y la fosforilación de AKT. La viabilidad de los macrófagos también es disminuida por el BFA. Esto fue inducido por la disminución de la expresión de BCL2 y la regulación al alza de las caspasas 3 y 8 (iniciadoras de la apoptosis).

   Los cambios en el ambiente metabólico durante el período prenatal y postnatal pueden influir en el desarrollo de enfermedades en etapas posteriores de la vida. Para investigar los efectos de los xenoestrógenos sobre la programación ósea en ratones, se compararon los efectos sobre el esqueleto de BFA, dietil estilbestrol (DES, usado en la terapia de reemplazo hormonal) y etinil estradiol (EE, usado en los anticonceptivos orales). La salud ósea de estos ratones fue examinada durante la adultez cuando habían alcanzado el pico de masa ósea. El estudio reveló que la exposición a 10 µg/kg/d de BFA incrementó significativamente la longitud del fémur en ratones machos pero disminuyó la fuerza biomecánica en ratones hembras. Por el contrario, DES y EE  incrementaron la longitud del fémur  en ratones hembras pero disminuyeron la fuerza biomecánica en ratones machos.  Ninguno de los tratamientos afectó a los marcadores circulantes de remodelado óseo. Este estudio demuestra que la exposición temprana a BFA, DES o EE puede provocar una reducción de la fuerza ósea  y fracturas ósea.

   Ratones hembras  aromatasa-knockout (ArKO) son un modelo de deficiencia de estrógenos porque carecen de la enzima esencial en la conversión de andrógenos en estrógenos. Ratones ArKO hembras de cinco semanas de edad con 0,1% o 1,0% de BFA en la dieta  por cinco meses  exhibieron fuertes efectos estrogénicos previniendo la degeneración  de útero y ovarios y normalizando la expresión del gen del receptor de progesterona y factor de crecimiento endotelial vascular en el útero. Con respecto a la salud ósea, la densidad ósea mejoró de manera dosis dependiente. La tomografía computarizada demostró que los cambios degenerativos en el hueso trabecular del fémur de los ratones ArKO  fueron revertidos por el BFA. Es de hacer notar que la dosis de BFA usada  (1% en la dieta)  es 1x10⁵ más alta que la exposición ambiental. La afinidad del BFA por el Re-β es alta, pero por el RE-α es baja.

   El BADGE, derivado de BFA, es un componente de resinas epoxy y sus efectos sobre la salud ósea también han sido estudiados. Uno de esos estudios se llevó a cabo con ratones machos de 15 semanas de edad y  con deficiencia de insulina, los cuales  presentan  pérdida ósea, adiposidad en la médula ósea, hiperglucemia e hiperlipidemia inducidas por diabetes. El tratamiento con BADGE (30 mg/kg/d) impidió el desarrollo de hiperlipidemia y adiposidad en la médula ósea, pero no la pérdida ósea y la supresión de genes de la formación de hueso (RUNX2 y osteocalcina). En otro estudio, los índices estructurales óseos de ratas hembras normales fueron mejorados por el BADGE. Esto contribuyó a incrementar la formación de hueso. Los efectos óseos beneficiosos del BADGE fueron atenuados por la ovariectomía.  

   En humanos, un estudio con mujeres postmenopáusicas con edades entre 50 y 82 años (edad promedio 64,5 años) recibiendo tratamiento para la osteoporosis demostró que el BFA no se correlaciona significativamente con la densidad mineral ósea, el índice de masa corporal y los marcadores de remodelado óseo.   En otro estudio con mujeres pre y postmenopáusicas, los niveles urinarios de BFA se correlacionaron positivamente con  la masa grasa y los niveles de leptina, pero no se encontraron asociaciones significativas entre BFA urinario y densidad mineral ósea y marcadores de remodelado óseo. Hasta el presente no existen  estudios que investiguen las relaciones entre niveles de BFA y el riesgo de fracturas ósea.

   Los estudios farmacocinéticos sobre el BFA han revelado un rápido y extenso metabolismo en el cuerpo. La mayor parte del BFA experimenta glucuronidación y sulfatación en el hígado para formar productos hidrofílicos  y una cantidad muy pequeña  es excretada sin cambios a través de la bilis o la orina. Más del 90% del BFA es eliminado 24 horas después de haber sido ingerido. La exposición a  BFA a  través de la ingesta de alimentos puede producir concentraciones circulantes picomolares o subpicomolares en el cuerpo. Los depósitos de BFA en los tejidos del cuerpo  no están bien caracterizado, pero algunos estudios reportan que en los humanos se puede encontrar en el tejido adiposo y la leche materna. El nivel de BFA en el tejido óseo  es relativamente desconocido. Por lo tanto, es difícil juzgar si las concentraciones en estudios celulares o las dosis en estudios animales son las adecuadas. Hay evidencia que la curva dosis-respuesta  del BFA tiene forma de U invertida. Esto puede ser beneficioso para el hueso con dosis bajas, pero peligroso con dosis altas. Sin embargo, esta propiedad del BFA sobre el hueso  no ha sido explorada y se mantiene especulativa hasta el presente.

   Los estudios de la relación  entre el nivel de BFA y la salud ósea son escasos y en general reportan que no hay una relación significativa entre el nivel de BFA y la densidad mineral ósea. La relación entre BFA y salud ósea en humanos  no es concluyente. Por otra parte, es difícil cuantificar los efectos de un xenoestrógeno simple sobre la salud ósea en humanos  expuestos constantemente a contaminantes con potenciales efectos sobre el esqueleto. Los ftalatos, el 1,1-dicloro-2-2-bis(p-clorofenil 1)-etileno (DDE), la dioxina y el cadmio  son algunos de los contaminantes con actividades sobre el esqueleto en humanos. Esto es agravado por la presencia de factores dietéticos y endógenos que regulan el metabolismo óseo. Por lo tanto, es imposible delinear la acción ósea de cada contaminante en humanos.

   En conclusión, el BFA  es un disruptor endocrino que puede unirse al receptor de estrógenos. El BFA también posee propiedades estrogénicas, anti-androgénicas, inflamatorias y oxidativas. Dado que el hueso responde a los cambios en hormonas sexuales, la inflamación y el estatus oxidativo, el BFA podría afectar la salud ósea en humanos. Sin embargo, debido a los modelos celulares y animales usados  en las investigaciones, los efectos del BFA  y sus derivados sobre el esqueleto  son heterogéneos y se reportan efectos positivos y negativos. Un posible dimorfismo sexual del efecto del BFA sobre el hueso ha sido revelado en los estudios con animales (beneficioso en machos, perjudicial en hembras). En humanos, la evidencia actual  revela una relación no significativa entre el nivel de BFA y la densidad mineral ósea pero no es concluyente.

Fuente: Chin KY et al (2018). A review on the effects of bisphenol A and its derivatives on skeletal health. International Journal of Medical Sciences 15: 1043-1050.