Adipocitos termogénicos

El tejido adiposo es un órgano dinámico que representa desde 4% a más de 40%  de la composición del cuerpo en humanos adultos. A menudo, el tejido adiposo es estudiado principalmente por su función de almacenamiento de energía como tejido adiposo blanco (TAB). Sin embargo, los mamíferos también poseen tejido adiposo marrón (TAM), el cual juega un rol crucial en la homeostasis de energía a través de la termogénesis sin escalofríos. La evidencia emergente sugiere que los mamíferos posen al menos dos tipos de adipocitos termogénicos: marrones y beige. En roedores y niños, los adipocitos marrones están localizados en la región interescapular y alrededor del riñón. Por el contrario, los adipocitos beige constituyen una forma inducible de adipocitos termogénicos que esporádicamente residen  en los depósitos de TAB. Los adipocitos beige, similar a los adipocitos marrones, también poseen abundantes mitocondrias que expresan proteína desacopladora 1 (UCP1) y gotas de lípidos multiloculares. Sin embargo, la biogénesis de adipocitos beige en el TAB es fuertemente inducida por algunas condiciones ambientales y factores externos, incluyendo la aclimatación crónica al frío, el ejercicio, la caquexia cancerosa, el daño tisular  y el tratamiento de larga duración con agonistas del receptor activado por proliferador de peroxisoma γ (PPARγ) o agonistas del receptor adrenérgico β3. El fenómeno es referido como “marronización” de TAB. Mientras la marronización de TAB que resulta de la aclimatación crónica al frío fue descrita hace más de 30 años, estudios recientes describen los reguladores moleculares y el desarrollo del proceso de marronización.

   El tejido adiposo beige ha captado la atención de los investigadores por dos razones. La primera razón es que su proceso de desarrollo sirve como modelo único  para entender como los factores ambientales controlan la especificación y el mantenimiento celular. La segunda razón está en la relevancia para los humanos adultos y su uso como blanco terapéutico en el tratamiento de la obesidad y otros desordenes metabólicos. Desde el descubrimiento del TAM en humanos adultos, la prevalencia de adipocitos beige en humanos adultos ha sido un tópico de mucho debate. El análisis transcripcional en TAM de humanos adultos demuestra que este tejido expresa marcadores moleculares selectivos de adipocitos beige en ratones, mientras las regiones cervicales profundas contienen grasa termogénica semejante a la clásica grasa marrón en ratones. El aislamiento y la caracterización de adipocitos similares a los beige derivados clonalmente de humanos adultos  constituyen la evidencia definitiva de la existencia de adipocitos beige en humanos. Más aún, la aclimatación crónica al frío  promueve el reclutamiento de nuevos adipocitos termogénicos en adultos que no poseen niveles detectables de grasa marrón antes de la aclimatación. En paralelo con el reclutamiento  de nuevo tejido adiposo termogénico inducido por el frío, estos estudios observaron un incremento significativo en la termogénesis sin escalofríos y/o mejoramiento en la sensibilidad a la insulina. Estos resultados sugieren que los humanos adultos también poseen adipocitos termogénicos inducibles que contribuyen significativamente  a la regulación de la homeostasis energética sistémica.

   Los adipocitos marones y beige  exhiben muchas características morfológicas y bioquímicas. El desarrollo embrionario del TAM precede a la formación de TAB  durante la embriogénesis. Desde el punto de vista de la termogénesis, esto es compatible con el entendimiento de una función primaria del TAM en la termogénesis sin escalofríos en el nacimiento, pues el recién nacido necesita mantener su temperatura corporal mediante la termogénesis sin escalofríos. En este contexto, los estudios demuestran que los adipocitos marrones clásicos en un depósito de TAM se originan a partir de una subpoblación de dermomiotomas marcados por la expresión de factores de transcripción específicos, incluyendo Pax7, En1 y Myf5. Por el contrario, los adipocitos beige  emergen en depósitos de TAB de adultos, aunque el desarrollo y la heterogeneidad celular  del TAB parecen ser más variables que los de los adipocitos marrones. Los estudios iniciales demostraron que la expresión de UCP1 en adipocitos marrones y adipocitos beige  es regulada de manera diferente y que los mecanismos de desarrollo para la biogénesis  de adipocitos beige son distintos a los de los adipocitos marrones. En ratones, los adipocitos beige derivan de progenitores que expresan Sma, Myh11, Pdgfra o Pdgfrb. Sin embargo, algunos adipocitos beige que residen en el TAB subcutáneo anterior, retroperitoneal y subcutáneo posterior derivan de progenitores que expresan Pax3 y/o Myf5. Más aún, la roscovitina, inhibidor farmacológico de CDK5, promueve el desarrollo de adipocito UCP1 positivos que exhiben características moleculares distintas a las de los adipocitos beige convencionales. Por lo tanto, es posible que los adipocitos beige sean heterogéneos en algunos depósitos de TAB y que emerjan múltiples subtipos de adipocitos beige dependiendo de la naturaleza del estímulo externo.

   Una característica notable de los adipocitos beige  es su capacidad termogénica inducible y reversible en respuesta a estímulos ambientales. Por ejemplo, en respuesta a la exposición crónica al frío, la diferenciación de adipocitos beige es estimulada primariamente  a partir de la diferenciación de novo de células precursoras. Por otra parte, varios estudios proponen la posibilidad de la transdiferenciación  de adipocitos blancos diferenciados en adipocitos beige. Los adipocitos beige inducidos por el frío gradualmente son reemplazados por adipocitos UCP1 negativos con gotas de lípido uniloculares (adipocitos blancos) cuando los ratones aclimatados al frío regresan a la temperatura ambiente o la termoneutralidad. Estudios recientes demuestran que los adipocitos beige UCP1 positivos inducidos por el frío revierten directamente a adipocitos blancos en aproximadamente dos semanas. Por el contrario, los adipocitos marrones clásicos retienen su morfología multilocular. Los adipocitos beige en ratones obesos  adquieren el estatus de adipocitos blancos mucho más rápidamente que en los ratones delgados, mientras los adipocitos marrones retienen la alta expresión de UCP1 en ratones obesos y delgados. Estos datos indican que el estado de adipocito beige es transitorio y que hay una diferencia intrínseca entre adipocitos beige  y adipocitos marrones en el mantenimiento de su morfología multilocular en ausencia de estímulo externo. Esta diferencia puede ser atribuida, en parte, al hecho que la biogénesis mitocondrial es activa constitutivamente en los adipocitos marrones mientras en los adipocitos beige  retorna rápidamente al nivel basal cuando se  alcanza el umbral del estímulo externo.

   La UCP1 disipa energía en la forma de calor  desacoplando el gradiente mitocondrial de protones a partir de la síntesis de ATP. El consenso prevaleciente señala a la UCP1 como la única proteína termogénica responsable  de la termogénesis sin escalofríos. La acción de la UCP1 media principalmente las acciones “anti-obesidad” y “anti-diabética” de los adipocitos marrones y beige. Sin embargo, los estudios genéticos en modelos de roedores indican la existencia de mecanismos independientes  de UCP1 que contribuyen a la regulación de la homeostasis energética. En efecto, un estudio reciente identifica un mecanismo termogénico en adipocitos beige que involucra a la Ca²⁺-ATPasa  del retículo sarcoplasmático 2b (SERCA2b) y al receptor de rianodina 2 (RyR2). Este mecanismo aparentemente es selectivo de adipocitos beige, lo cual se atribuye a su alta capacidad para generar ATP  a través del incremento de la glucolisis y el ciclo de ácidos tricarboxílicos en ausencia de UCP1. Por el contrario, los adipocitos marrones poseen muy baja expresión de la ATP sintetasa  y por lo tanto no pueden compensar la pérdida de UCP1  in vivo.  El mecanismo independiente de UCP1 en los adipocitos beige contribuye grandemente al metabolismo de energía y a la homeostasis de la glucosa en el organismo. Por otra parte, el descubrimiento de mecanismos termogénicos independientes de UCP1 ofrece nuevas oportunidades  para mejorar la salud metabólica, particularmente en las personas que no poseen adipocitos UCP1 positivos.

   En conclusión, a pesar de las semejanzas morfológicas y bioquímicas  entre adipocitos marrones y adipocitos beige, estudios recientes  han identificado características distintas  en la regulación del desarrollo y la función  de los dos tipos de células. Es importante hacer notar que la UCP1 aún es un regulador central  de la termogénesis en el TAM como ha sido demostrado por varios estudios en el pasado. No obstante, la evidencia emergente sugiere que rutas termogénicas alternas están presente en los adipocitos beige, las cuales contribuyen a la regulación del gasto de energía y la homeostasis de la glucosa. Sin embargo, se desconoce cómo los múltiples mecanismos termogénicos son coordinados para regular la homeostasis energética in vivo. La activación selectiva de la termogénesis independiente de UCP1 (aumentando la función de la SERCA2b) abre un nuevo potencial terapéutico para mejorar la salud metabólica de personas que carecen de adipocitos UCP1 positivos.

Fuente: Ikeda K et al (2018). The common and distinct features of brown and beige adipocytes. Trends in Endocrinology and Metabolism 29: 191-203.