Acciones fisiológicas del FGF23

El factor de crecimiento fibroblástico-23 (FGF23)  es un glucoproteína de 23 kDa producida principalmente en el hueso por osteoblastos y osteocitos bajo circunstancias fisiológicas. El FGF23 es inactivado por clivaje en el sitio ¹⁷⁶RXXR¹⁷⁹, el cual es mutado en los pacientes con raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante (ADHR). El FGF23, junto FGF19 y FGF21, pertenece al grupo de FGF endocrinos. Todos los FGF endocrinos  requieren los co-receptores α y β kloto para unirse con alta afinidad a los receptores FGF (FGFR1-4) en sus células blanco. El co-receptor  necesario para la unión de FGF23 al FGFR es la proteína αkloto transmembrana o soluble. De los cuatro diferentes FGFR, el FGFR1c es probablemente el más importante para la señal FGF23, al menos bajo condiciones fisiológicas. La proteína αkloto aumenta la afinidad de unión del FGF23 al FGFR1c aproximadamente 20 veces. La “c” en el FGFR1 se refiere a la variante por “spilicing” alternativo que ocurre en los FGFR 1, 2 y 3.

   La principal acción del FGF23  sobre el metabolismo mineral  es el efecto supresor de la reabsorción de fosfato en el riñón. Adicionalmente, el FGF23 suprime la síntesis de 1,25 dihidroxivitamina D3 (1,25 (OH)₂D₃) en el riñón. Es bien conocido que las enfermedades que se caracterizan por excesiva concentración  sanguínea de FGF23  presentan niveles elevados de fosfato en orina  y bajos niveles circulantes de 1,25(OH)₂D₃ en pacientes con riñones normales. Ejemplos de desórdenes asociados con niveles elevados de FGF23 en humanos son el ADHR con defecto en el sito de clivaje del FGF23, el raquitismo hipofosfatémico  ligado al cromosoma X (XLH) y el raquitismo hipofosfatémico autosómico recesivo 1 (ARHR1) causados por la  sobre producción  de FGF23  en el hueso, y la osteomalacia inducida por tumor causada por tumores que producen FGF23. Los niveles circulantes de FGF23 también están elevados en los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) y pueden alcanzar valores hasta 1000 veces el rango normal. Aunque los niveles elevados de FGF23 pueden ayudar a mantener la normofosfatemia en los estadios tempranos  de la ERC, los niveles circulantes de fosfato aumentan en los estadios finales de la enfermedad a pesar de los altos niveles de FGF23. Por lo tanto, cuando la función renal está alterada, la acción fosfatúrica del FGF23 no es capaz  de corregir la hiperfosfatemia de los estadios más avanzados de la ERC.

   ¿Cuál es el rol del FGF23 en la fisiología normal? Los experimentos en ratones “knockout” han revelado que la principal acción fisiológica del FGF23 no es su función fosfatúrica, sino su rol supresor  en el control de la transcripción renal de la 1α-hidroxilasa (CYP27B1), la enzima clave para la síntesis de 1,25(OH)₂D₃. La principal función de la 1,25(OH)₂D₃ en el metabolismo mineral es la estimulación de la absorción intestinal de calcio y fósforo. En ausencia de FGF23 o αkloto, falla el control endocrino de la transcripción de 1α-hidroxilasa, provocando alta expresión y actividad de esta enzima. Las consecuencias de la sobre expresión de 1α-hidroxilasa son: niveles elevados de 1,25(OH)₂D₃, hipercalcemia, hiperfosfatemia, calcificaciones ectópicas y mineralización ósea alterada.

   A pesar de la importancia fisiológica de la supresión de la transcripción  de la 1α-hidroxilasa mediada por el FGF23, el conocimiento de la ruta de señalización intracelular involucrada en esta regulación es solo parcialmente conocida. La expresión de la 1α-hidroxilasa está localizada principalmente en los túbulos proximales del riñón. Los túbulos proximal y distal expresan el co-receptor αkloto y los receptores FGFR1, 3 y 4 y poco FGFR2. Todos los FGFR son receptores tirosina quinasa que inician cascadas de fosforilación intracelulares después de la dimerización inducida por el ligando. El FGFR1c  es el FGFR predominante en el efecto supresor del FGF23 sobre la síntesis de 1,25(OH)2D3 y, en menor extensión, FGFR3 y 4 también están involucrados. La supresión de la transcripción dela 1α-hidroxilasa mediada por el FGF23 involucra la activación de las quinasas reguladas por señal extracelular 1 y 2 (ERK1/2).

   La hormona paratiroidea (PTH) y el FGF23 regulan la expresión de 1α y 24 hidroxilasa (CYP24A1) recíprocamente. El FGF23 suprime la 1α-hidroxilasa, pero induce la expresión de la 24-hidroxilasa, mientras la PTH tiene el efecto opuesto. La 1α-hidroxilación  representa la conversión metabólica del precursor 25-hidroxivitamina D en la hormona biológicamente activa, mientras la 24-hidroxilación es una ruta de inactivación. La 1,25(OH)₂D₃  es un fuerte inductor  de la 24 hidroxilasa, estimulando su propia degradación. La regulación de la expresión de la 24-hidroxilasa mediada por el FGF23 y la PTH ocurre de manera indirecta  a través de la alteración de la síntesis de 1,25(OH)2D3  y los subsiguientes cambio en la actividad del promotor  de 24-hidroxilasa regulada por el receptor de vitamina D (VDR).

   El FGF23 promueve la excreción renal de fosfato  inhibiendo su captación en el túbulo proximal renal. A través de una cascada de señalización que involucra al complejo αkloto/FGFR1c, las proteínas ERK1/2 y la quinasa regulada por glucocorticoides-1 (SGK1), el FGF23 induce la fosforilación del cofactor regulador del intercambiador Na+/H+ (NHERF)-1, el cual a su vez provoca la internalización  y degradación de los cotransportadores de sodio-fosfato NaPi-2a y Na-Pi-2c.  El efecto fosfatúrico del FGF23  es fisiológicamente menos esencial que el efecto supresor sobre la 1α-hidroxilasa, al menos en ratones. Tanto el efecto fosfatúrico como la disminución de 1,25(OH)₂D₃ protegen contra la hiperfosfatemia, el primer efecto directamente  a través del incremento en la eliminación de fosfato y el segundo efecto indirectamente a través de la reducción de la absorción intestinal de fosfato. Adicionalmente, dado que la 1,25(OH)₂D₃ y el fosfato estimulan la secreción de FGF23 en el hueso, los dos efectos del FGF23 forman un asa de retroalimentación negativa entre el hueso y el riñón. Por otra parte, en los últimos años ha quedado claro que el FGF23 no sólo es un regulador del metabolismo de vitamina D y fosfato, sino que también influye en el manejo de calcio y sodio en el nefrón distal del riñón. En el epitelio del túbulo distal, el FGF23 regula la expresión del canal potencial receptor transitorio vanilloid-5 (TRPV5) y el cotransportador sodio-cloruro (NCC) a través de una cascada de señalización que involucra a ERK1/2 y SGK1. Las funciones del FGF23 en el túbulo distal para la conservación de calcio y sodio son de relevancia fisiológica. La conservación renal de calcio puede ayudar a mantener la calcemia a pesar de la supresión de la síntesis de 1,25(OH)₂D₃ inducida por la secreción de FGF23.

   La PTH y el FGF23 tienen funciones en los túbulos renales que se superponen parcialmente. Las dos hormonas inhiben la reabsorción de fosfato en los túbulos proximales y distales a través de la fosforilación de NHERF-1 e incrementan la reabsorción de calcio en los túbulos distales estimulando la expresión de TRPV5. El FGF23 y la PTH interactúan y una importante función del FGF23  puede ser permitir una respuesta normal a la señal PTH en el riñón y también en el hueso.

   El FGF23 también tiene funciones fisiológicas relevantes en la mineralización ósea y la hematopoyesis. Trabajos recientes reportan que el FGF23 es un poderoso supresor  de la transcripción de la fosfatasa alcalina no específica de tejido (TNAP) en las células óseas de una manera independiente de kloto. La TNAP  es esencial para la regulación de la mineralización ósea a través del clivaje de la pirofosfatasa inhibidora de la mineralización secretada por los osteoblatos para prevenir la mineralización prematura del osteoide. La expresión de kloto en el hueso es muy baja y no es suficiente para aumentar la unión de FGF23 al FGFR en osteoblastos y osteocitos. Sin embargo, debido a la producción local de FGF23 en los osteocitos, la concentración de FGF23 en el sistema canalicular es alta para la señal auto/paracrina independiente de kloto en el hueso. Por otra parte, el FGF23 puede ser un regulador fisiológico del linaje eritroide en el microambiente óseo. Los mecanismos de señalización que subyacen a este efecto no son conocidos.

   La primera descripción del FGF23 fue en núcleos talámicos de cerebro murino. Sin embargo, los datos acerca de las posibles funciones  del FGF23 en el cerebro son escasos. Algunos estudios sugieren que altas concentraciones de FGF23  pueden interferir con la ramificación neuronal e incrementar la densidad sináptica en cultivos de neuronas de hipocampo, pero muy poco  se conoce acerca de las potenciales funciones fisiológicas. Las glándulas paratiroides expresan abundantemente la proteína αkloto, lo que las convierte en un potencial blanco  para el FGF23. Sin embargo, ratones con una lesión específica de αkloto en las glándulas paratiroides muestran niveles normales de la PTH circulante. Por lo tanto, aunque las altas concentraciones sanguíneas de FGF23 pueden suprimir la secreción de PTH de una manera independiente de αkloto, es posible que la señal FGF23 no tenga un rol importante en la regulación fisiológica  de la secreción de PTH. Por otra parte, aunque el corazón  puede ser un blanco importante del FGF23 en concentraciones suprafisiológicas, promoviendo hipertrofia de cardiomiocitos por una ruta  de señalización independiente  de αkloto, el FGF23  no es expresado  en el corazón normal y la función cardiaca es normal en  ratones con mutaciones Fgf23/VDR. Estos hallazgos sugieren que el FGF23 no tiene un rol funcional  bajo circunstancias fisiológicas.

   En conclusión, los niveles excesivos de FGF23 circulante resultan en la excreción renal de fosfato en un riñón con función normal. Sin embargo, modelos  de ratón knockout han demostrado  que el efecto fosfatúrico no es la función fisiológica más importante del FGF23, sino el efecto supresor de la expresión renal  de 1α-hidroxilasa y la producción de 1,25 (OH)₂D₃, lo cual no puede ser compensado por otros sistemas endocrinos. El FGF23 tiene varias funciones fisiológicas adicionales, incluyendo la inhibición de la reabsorción renal de fosfato, el incremento de la conservación de calcio y sodio en el riñón, apoyar la respuesta normal del riñón a la PTH y la regulación de la mineralización ósea. Actualmente, hay poca evidencia de un rol del FGF23 en la fisiología normal de órganos distintos al riñón y el hueso.

Fuente: Erben RG (2018). Physiological actions of fibroblast growth factor-23. Frontiers in Endocrinology 9:267.