Glucagón, aminoácidos y células alfa

El glucagón es una sustancia hiperglucemiante descubierta en 1923. Las técnicas de clonaje molecular aplicadas casi 60 años después hicieron posible la identificación del proglucagón y sus péptidos derivados, incluyendo al péptido similar a glucagón-1 (GLP-1). El glucagón es producido principalmente en las células α de los islotes pancreáticos  mediante el clivaje proteolítico del proglucagón por la convertasa de prohormona 2 (Pcsk2) mientras el GLP-1 es producido principalmente en las células L intestinales por la Pcsk1. Aunque tanto el Glucagón como el  GLP-1 están involucrados en la regulación del nivel de glucosa, aparentemente trabajan en direcciones opuestas. El glucagón estimula la glucogenolisis y la gluconeogénesis en el hígado para incrementar el nivel de glucosa sanguínea. Por el contrario, el GLP-1, es una hormona incretina que estimula la secreción de insulina y la proliferación de células β para reducir el nivel de glucosa sanguínea. Dado que ambos péptidos derivan del proglucagón, es difícil producir deficiencia de glucagón  sin afectar la producción de GLP-1.

   La proliferación de células en varios órganos y/o tejidos endocrinos como la tiroides, la corteza adrenal y las gónadas, está estrictamente regulado por las correspondientes hormonas tróficas secretas por el eje hipotálamo-hipófisis.  Por el contrario, los mecanismos que regulan la proliferación de células de los islotes pancreáticos son menos entendidos. Los modelos animales, en los cuales la acción del glucagón es específicamente alterada, desarrollan hiperplasia de células α. En este contexto, las señales que estimulan la proliferación de células α son consideradas derivadas del hígado. Por otra parte, los resultados de los estudios sobre trasplante  de islotes o células similares a las células α en la cápsula subrenal de animales deficientes de glucagón sugieren que las señales son humorales más que neurales. Por lo tanto, la expresión de los genes que codifican estimuladores de la proliferación de células α en el hígado debe ser regulada al alza en modelos de animales con deficiencia de glucagón, mientras la expresión  de los genes que codifican supresores debe ser regulada a la baja. Sin embargo, esos estudios no han identificado los factores humorales específicos que controlan la proliferación de células α. Por el contrario, en ratones, varios genes involucrados en el catabolismo de aminoácidos  son regulados  a la baja. Estos cambios en la expresión de genes son acompañados por incrementos en las concentraciones de aminoácidos en plasma y extractos de hígado. Entonces, la ausencia de la acción del glucagón resulta en la alteración del metabolismo de aminoácidos en el hígado e incremento en los niveles plasmáticos de aminoácidos.

   En los años 80 se reportó que los niveles plasmáticos de aminoácidos aumentan en pacientes pancreatectomizados con deficiencia de glucagón. Asimismo, se reportó que el glucagón reduce los niveles plasmáticos de aminoácidos. Por otra parte, los pacientes con mutaciones en el gen que codifica al receptor de glucagón presentan hiperglucagonemia  e hiperplasia de células α. Estos reportes  demuestran que el glucagón  es requerido para regular a la baja  los niveles plasmáticos de aminoácidos en humanos. El glucagón incrementa la expresión de los genes  que codifican enzimas que convierten los aminoácidos en sustratos para la gluconeogénesis. Por el contrario, la insulina actúa como factor de crecimiento y promueve la utilización de aminoácidos como sustratos para la síntesis de proteínas. Glucagón e insulina regulan los niveles sanguíneos de glucosa en direcciones opuestas. La cantidad de insulina requerida para el control de la glucosa sanguínea disminuye en condiciones de deficiencia de glucagón. En modelos animales con deficiencia de glucagón, la utilización de aminoácidos para síntesis de proteínas y el consumo de aminoácidos para gluconeogénesis disminuyen, por lo que esos animales  desarrollan hiperaminoacidemia.

   El bloqueo de la acción del glucagón ha sido considerado como herramienta terapéutica para reducir el nivel de glucosa sanguínea. La administración de REGN1193, un anticuerpo monoclonal humano que inhibe la señal del receptor de glucagón, resulta en un incremento de tres veces el nivel total de aminoácidos en monos diabéticos. El incremento en los niveles plasmáticos de aminoácidos  combinado con la expresión alterada de genes que codifican el catabolismo de aminoácidos  ha sido reportado en ratones tratados con mAb7, un antagonista monoclonal del receptor de glucagón. Estos datos demuestran claramente que el bloqueo transitorio  de la acción del glucagón es suficiente  para remodelar el metabolismo de aminoácidos en el hígado.

   La resistencia al glucagón, como resultado  de defectos genéticos o intervención farmacéutica para inhibir la señal glucagón, causa hiperaminoacidemia  e hiperplasia de células α. En este contexto, estudios recientes reportan un mecanismo regulador de retroalimentación entre el hígado y las células α, el cual es mediado por glucagón y aminoácidos. El glucagón incrementa el catabolismo de aminoácidos en el hígado y también controla los niveles plasmáticos de aminoácidos. El bloqueo de la acción del glucagón resulta en un incremento  de los niveles plasmáticos de aminoácidos, lo cual a su vez activa el complejo mTORc1 en las células α y promueve su proliferación. Entre los diversos transportadores de aminoácidos, el SLC38A5 es regulado por el mTORC1 y juega un rol mayor en la regulación de la proliferación de células α. Por el contrario, el GLP-1 y los niveles bajos de glucosa no son prerrequisitos para la proliferación de células α inducida por la deficiencia de glucagón.  Aunque el SLC38A5 juega un rol importante en la proliferación de células α en respuesta al bloqueo de glucagón, la masa de células α en ratones con deficiencia del gen slc38a5 es comparable con la de ratones controles. Por tanto, el SLC38A5 no es requerido para la formación y mantenimiento de la masa de células α. Cómo la masa de células α es controlada  bajo condiciones de desarrollo normal y/o condiciones fisiológicas  permanece elusivo.

   El incremento en los niveles circulantes de aminoácidos tiene varios efectos sobre órganos con numerosos tipos de células. La respuesta  de las células a la alteración de la concentración  de aminoácidos  está determinada por el repertorio de transportadores de aminoácidos expresado en cada célula y los sensores intracelulares de aminoácidos, incluyendo al mTORC1. Los mecanismos involucrados en la proliferación selectiva  de células α en respuesta a la aminoacidemia como resultado del bloqueo de la acción del glucagón no ha sido dilucidado completamente. Las células α de los islotes pancreáticos y las células L del intestino expresan el gen glucagón. Sin embargo, aunque las células α muestran hiperplasia, el número de células L no aumenta en los modelos de animales con deficiencia de glucagón. Entre los aminoácidos, leucina y arginina juegan roles mayores en la activación de mTORC1 bajo condiciones de ayuno de aminoácidos. En un estudio reciente usando ratones con pérdida de la señal mTORC1 específicamente en células α, la masa de células α era normal en el nacimiento pero disminuyó gradualmente después del destete. Este resultado sugiere que la señal mTORC1 no es indispensable para el desarrollo de las células α, pero sí para su maduración durante la transición de la dieta a  base de leche a una dieta basada en comida. Estos hallazgos sugieren que los mecanismos involucrados en el desarrollo  de células α y aquellos involucrados  en la regulación  de la masa de células α en respuesta a alteraciones  de aminoácidos son distintos.

   El bloqueo de la acción del glucagón afecta muchas rutas metabólicas, incluyendo  las de aminoácidos, carbohidratos, ácidos grasos y nicotinamidas. La expresión de FGF21 es regulada por el glucagón y algunos investigadores postulan que la acción fisiológica del glucagón  es parcialmente mediada  a través de un incremento en el nivel de FGF21. Sin embargo, la proliferación de células α en respuesta al bloqueo de la acción del glucagón no es atenuada en ratones sin FGF21. Entonces, el FGF21 no es requerido para la regulación. Por el contrario, el FGF21 sirve como señal endocrina para la restricción de proteínas. Una dieta rica en proteínas incrementa la secreción de glucagón y suprime los niveles de FGF21, desacoplando la regulación al alza del FGF21 por el glucagón.

   En conclusión, la regulación del metabolismo de aminoácidos es la más importante función fisiológica del glucagón. La deficiencia de glucagón resulta en hiperaminoacidemia más que hipoglucemia. Aunque los efectos de la deficiencia de glucagón sobre el metabolismo de la glucosa son compensados por la supresión de la secreción de insulina, no ocurre lo mismo con los efectos del glucagón sobre el metabolismo de aminoácidos. Los datos recientes demuestran un mecanismo de regulación por retroalimentación entre el hígado y las células α de los islotes pancreáticos mediado por glucagón y aminoácidos. Entre los aminoácidos, la concentración plasmática de glutamina es la más alta y la glutamina puede servir como fuente de energía  a través de la glutaminolisis, especialmente en células con rápido recambio como las de la mucosa intestinal. Entonces, un incremento en la concentración plasmática de glutamina puede afectar el metabolismo de varios tipos de células.

Fuente: Hayashi Y, Seino Y (2018). Regulation of amino acid metabolism and α-cell proliferation by glucagon. Journal of Diabetes Investigation 9: 464-472.