Kisspeptinas y metabolismo

Los organismos vivos utilizan energía para sus necesidades metabólicas inmediatas  y conservan el exceso de energía  en  forma de grasa  para épocas de escasez de alimento. Otro proceso que demanda energía es la reproducción, necesaria para la perpetuación de las especies. Las kisspeptinas (Kp), codificadas por el gen KISS1 en humanos y primates no humanos, y su receptor Kiss1R están involucrados en la regulación del eje hipotálamo-hipófisis-gónadas (HHG). El núcleo arqueado (ARC) del hipotálamo expresa numerosos neuropéptidos,  incluyendo Kp, involucrados en la regulación del metabolismo y la reproducción.

   Las neuronas Kp del ARC conducen información sobre el metabolismo a las neuronas que producen hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH). Las neuronas Kp del ARC también expresan neuroquinina B (NKB) y dinorfina A (Dyn A) y son llamadas neuronas KNDy. La NKB, codificada por el gen TAC3,  pertenece a las taquikininas  y actúa sobre receptores NK3R. La Dyn A, codificada por el gen PDYN, es un opioide endógeno y actúa sobre el receptor opioide-κ. Las neuronas KNDy regulan la secreción de GnRH, mientras la NKB estimula la secreción de GnRH, la Dyn A inhibe dicha secreción. La expresión de neuropéptidos en las neuronas KNDy depende del estatus metabólico. En ratones hembras crónicamente obesas disminuye la expresión del gen kiss1 en el ARC, mientras el ayuno reduce la expresión del gen kiss1en el hipotálamo de ratas y ratones. La expresión de NKB también depende del estatus metabólico. En ratas hembras  alimentadas con una  dieta rica en grasas se produce una mayor expresión del gen Tac2 en el ARC, mientras en ratas machos con diabetes tipo 2 aumenta el número de neuronas NKB. Por el contrario, en condiciones de ayuno, disminuye la expresión de Tac2 en el ARC de ratas hembras. El estatus metabólico también influye en el sistema Dyn, con un incremento  en la concentración de Dyn en el núcleo dorsomedial del hipotálamo de ratones obesos. La restricción de alimento incrementa los niveles de Dyn en el hipotálamo lateral.

   En el ARC, además de las neuronas KNDy, otras dos poblaciones de neuronas funcionan como enlaces entre el metabolismo y la reproducción: (i) las células que expresan proopiomelanocortina POMC) y transcripto regulado por anfetamina y cocaína (CART); (ii) las células que expresan péptido relacionado con el agouti (AgRP) y neuropéptido Y (NPY). Las neuronas POMC disminuyen la ingesta de alimento y el CART tiene efectos catabólicos y anabólicos en el ARC y el hipotálamo lateral, respectivamente.  Las células NPY/AgRP juegan un importante rol orexigénico en la homeostasis energética. Por otra parte, tanto las neuronas POMC como las neuronas  NPY/AgRP responden a la insulina. Los estudios electrofisiológicos han demostrado que esta hormona excita las neuronas POMC e inhibe las neuronas NPY/AgRP. Los péptidos NPY/AgRP y los derivados de la POMC [por ejemplo, hormona estimulante de melanocitos-α (MSH-α)] influyen directamente en la excitabilidad de las neuronas GnRH. Los datos anatómicos indican un contacto directo de las células GnRH con las neuronas POMC/CART y NPY/AgRP. Hay evidencia que las células KNDy en el ARC se conectan localmente con las neuronas AgRP y POMC. Las Kp ejercen un efecto estimulador  sobre las neuronas POMC y un efecto inhibidor sobre las neuronas NPY. Entonces, las poblaciones neuronales POMC/CART y AgRP/NPY parecen buenos candidatos como reguladores de la excitabilidad de las  neuronas GnRH.

   Varias líneas de evidencia indican un rol de las Kp en la regulación del metabolismo en tejidos periféricos. (i) Las Kp y su receptor son expresados en tejidos periféricos que controlan el metabolismo. (ii) En situaciones de desbalance metabólico (desnutrición, obesidad y diabetes) se observan alteraciones del sistema Kp en estos tejidos. (iii) Experimentos in vitro indican una acción de las Kp en el metabolismo de lípidos. (iv) Ratas hembras  Kiss1r KO tienen mayor peso corporal, hiperinsulinemia, niveles elevados de glucosa en ayunas y tolerancia a la glucosa alterada.  En estos animales, la obesidad no se debe a hiperfagia sino a una reducción del metabolismo. Por el contrario, los machos Kiss1r KO se caracterizan por peso corporal y tolerancia a la glucosa normales. Una disminución en el metabolismo  y el gasto de energía durante la vida temprana puede ser subyacente a la emergencia del fenotipo obeso en las hembras Kiss1r KO adultas. Este fenotipo podría derivar de la señal Kp defectuosa en el cerebro y/o la periferia. Generalmente, la expresión de NPY, POMC, receptor de leptina, receptor de ghrelina y receptores melanocortina 3 y 4 no muestra cambios en ratones Kiss1r KO. Esto sugiere que la obesidad en ratones Kiss1r KO puede reflejar alteraciones metabólicas periféricas más que centrales.

   La homeostasis de la glucosa  es regulada por la insulina secretada por las células β en los islotes  pancreáticos. La liberación de insulina es modulada por numerosos receptores acoplados a proteína G incluyendo Kiss1r. La Kp54 incrementa la secreción de insulina inducida por glucosa en islotes de humanos y roedores. Los estudios en monos Rhesus y ratas usando Kp10 confirman esta observación. Las Kp10 y KP13 actúan directamente en las células β potenciando la secreción de insulina estimulada por glucosa. Las ratas machos con diabetes mellitus tipo 1 (DM1) y diabetes mellitus tipo 2 (DM2) tienen niveles pancreáticos elevados de expresión de Kiss1r. Por el contrario, los niveles de Kiss1r disminuyen  en animales con obesidad inducida por dieta. Entonces, en los animales con DM2/DM1, el sistema Kiss1/Kiss1r no funciona adecuadamente por lo que es incapaz de controlar los niveles de insulina.

   La administración periférica de Kp10 en ratas machos tiene efectos antioxidantes  e incrementa los niveles de secuestradores de radicales libres (superóxido dismutasa y adenosina desaminasa), lo cual sugiere un efecto protector sobre el metabolismo hepático.  En ratas expuestas a estrés oxidativo inducido por calor, la Kp10 disminuye los niveles plasmáticos de corticosterona. Dado que la corticosterona puede afectar la sensibilidad al glucagón  y promover la glucogenolisis, se propone que la glucogenolisis puede ser suprimida por la reducción de corticosterona dependiente de Kp. Por otra parte,   los pacientes con DM2 exhiben niveles aumentados de Kp en plasma e hígado. Adicionalmente, las Kp 10 y Kp54 alteran la tolerancia a la glucosa. Sobre la base de estos hallazgos, se ha propuesto un circuito regulador tri-hormonal entre las células α del páncreas, los hepatocitos y las células β del páncreas con las Kp jugando un importante rol en la señal endocrina hígado-islotes pancreáticos. La activación del receptor hepático de glucagón estimula la secreción de insulina a través del incremento en la producción hepática de glucosa  y la hiperglucemia. Sin embargo, la acción hepática del glucagón también puede inhibir la secreción de insulina  a través de la estimulación de la producción de Kp. De acuerdo con este modelo, en las células β pancreáticas de los pacientes con DM2, la secreción de insulina inducida por glucosa puede ser estimulada por la hiperglucemia pero inhibida por las Kp.

   El gen KISS1  ha sido detectado en el tejido adiposo y regula su estatus metabólico. La expresión de Kiss1aumenta durante el ayuno  en tejido adiposo de ratas de ambos sexos, pero disminuye en el tejido adiposo de ratas alimentadas con dietas ricas en grasas y en ratas obesas. Estas alteraciones se han observado en tejido adiposo visceral y subcutáneo. La expresión de Kiss1 en tejido adiposo es sensible a los esteroides sexuales, mientras la gonadectomía en ambos sexos  no tiene efecto sobre la expresión de Kiss1, la suplementación de animales castrados con testosterona (machos)  y estradiol (hembras) incrementa la expresión de Kiss1. La Kp10 tiene múltiples acciones en los adipocitos: (i) La Kp10 inhibe la proliferación, la viabilidad y la adipogénesis y disminuye  la expresión de los genes PPAR-γ y CEBPβ, involucrados en los procesos de diferenciación y adipogénesis. (ii) La Kp10 incrementa la lipolisis aumentando la expresión de perilipina y lipasa sensible a hormona. (iii) La Kp10 modula la lipogénesis. (iv) La Kp disminuye la captación de glucosa y la secreción de adiponectina y estimula la secreción de leptina. Entonces, las Kp son  factores importantes  en la regulación del metabolismo del adipocito. En particular, la Kp10 puede enlentecer el proceso de acumulación de lípidos a través de la disminución de la lipogénesis y el incremento en la lipólisis.

   En conclusión, el ARC del hipotálamo es el sitio del cerebro donde ocurre el cruce entre el control metabólico y el control reproductivo. Las Kp, además de su rol en la regulación de la reproducción, tienen acciones en el control metabólico. En el hipotálamo, las Kp no actúan solas, sino con los neuropéptidos NKB, Dyn, NPY/AgRP y POMC/CART los cuales también son sensibles al estatus metabólico. Las Kp también son expresadas en tejidos periféricos involucrados en funciones metabólicas. Los estudios en animales indican que las Kp pueden estar involucradas en la regulación de la secreción de insulina.

Fuente: Dudek M et al (2018). Kisspeptin and metabolism: the brain and beyond. Frontiers in Endocrinology 9:145.