Alopregnanolona e ingesta de alimentos

La ingesta de alimento está bajo un estricto control interactivo  por parte del intestino, el tejido adiposo y el cerebro a través de mecanismos homeostáticos (basados en necesidades energéticas) y hedónicos (basados en recompensa). En el cerebro, el hipotálamo juega un rol mayor en el control de la alimentación  en el sistema homeostático, particularmente el núcleo arqueado (ARC). El ARC está localizado cerca de la eminencia media, donde la barrera hematoencefálica es débil y por lo tanto, recibe fácilmente señales de la periferia a través de hormonas. En el ARC hay dos poblaciones celulares: las neuronas que expresan proteína relacionada con el Agouti (AgRP)/neuropéptido Y (NPY), las cuales estimulan la ingesta de alimento (orexigénicas) y las neuronas que expresan proopiomelanocortina (POMC) que inhiben la ingesta de alimentos (anorexigénicas). La leptina y la insulina inhiben las neuronas AgRP/NPY, pero estimulan las neuronas POMC promotoras de saciedad, mientras la ghrelina tiene el efecto opuesto. Las neuronas del ARC se proyectan al núcleo paraventricular  (NPV) y al hipotálamo lateral. En el NPV, los péptidos AgRP y NPY promueven la ingesta de alimento inhibiendo la saciedad a través de la activación de neuronas GABAergicas. Las neuronas  POMC son activadas por señales de saciedad como la leptina y también se proyectan al NPV en donde promueven la saciedad. En el ARC, las neuronas AgRP/NPY también inhiben las neuronas POMC a través de la activación de receptores GABA_A y con ello inhiben las señales de saciedad al tiempo que  promueven el hambre y la sobre alimentación. El efecto de la ghrelina es aumentado por el esteroide  alopregnanolona.

   La importancia del ácido γ-amino butírico (GABA) en la regulación de la ingesta de alimento ha sido demostrada en varios estudios. Por ejemplo, el GABA estimula la ingesta de alimento cuando se inyecta en el hipotálamo o el núcleo accumbens (NAc). En ratas con 20 horas de ayuno, la bicuculina,  antagonista del receptor GABA_A, atenúa la ingesta de alimento de una manera dependiente de dosis. Otros estudios destacan la importancia de la transmisión GABA en la regulación  normal de la ingesta de alimentos y el peso corporal. En este contexto, los ratones que carecen de NPY, AgRP o ambos tienen ingesta de alimento y peso corporal normales, lo que indica que el NPY o el AgRP no son necesarios. Sin embargo, la destrucción de las neuronas que expresan AgRP/NPY –y GABA-  reduce la ingesta de alimento y causa pérdida de peso en ratones, lo que indica que el GABA es importante para la regulación del balance energético. Por otra parte, el tratamiento con bretazenil, agonista de receptor GABA_A, restaura la alimentación y el peso normal con neuronas AgRP/NPY lesionadas. La importancia del GABA y el receptor GABA_A  es corroborada por estudios que demuestran que la inactivación del gen del transportador de GABA en las neuronas AgRP/NPY causa resistencia a la obesidad inducida por dieta en ratones.

   El sistema hedónico influye en qué, cómo y cuándo comemos, pero regula la ingesta de alimento  a través de mecanismos que involucran recompensa, emociones y cognición más que el hambre solamente. Los sistemas homeostático y hedónico influyen uno sobre el otro e interactúan entre sí. Por ejemplo, el balance energético (y por tanto los niveles de hambre) influye en la atracción de una comida rica en calorías. Los circuitos neuronales involucrados en el sistema hedónico están localizados  en el sistema cortico-límbico y los sistemas de señalización  incluyen rutas dopaminérgicas, opioides y canabinoides. Hay pocos enlaces directos entre la regulación de la ingesta de alimento mediada por GABA y el sistema hedónico, pero algunos estudios indican que el GABA puede participar en el sistema hedónico  a través de los sistemas opioide y dopamina. Por ejemplo, la inhibición GABAergica de neuronas en el área tegmental ventral (ATV) puede incrementar la actividad de las neuronas dopaminérgicas.  Adicionalmente, el receptor GABA_A, a través de la modulación del esteroide alopregnanolona, incrementa la liberación de dopamina en el NAc de ratas. Entonces, GABA y alopregnanolona pueden influir indirectamente  en la ingesta de alimento inducida por dopamina.

   El GABA es el principal neurotransmisor inhibidor en el sistema nervioso central (SNC). Los principales receptores de GABA son GABA_A, los cuales son canales de cloruro de respuesta rápida. Generalmente, la concentración intracelular de Cl^- es baja en células adultas y el efecto mediado por el receptor GABA_A es inhibitorio. Sin embargo, la concentración intracelular de Cl^- también puede ser alta con efectos excitadores, especialmente en cerebro fetal, en el nacimiento y durante la primera semana postnatal (al menos en roedores), en células progenitoras de hipocampo adulto y células β pancreáticas. Los receptores GABA_A tienen cinco subunidades que colectivamente forman el canal de cloruro. Varios tipos de subunidades han sido identificados: α1-6, β1-3, γ1-3, δ, π, ε, θ. La composición de subunidades puede variar, pero los receptores GABA_A están compuestos  de dos α, dos β  y una γ, δ, ε, θ o π. Cada una de estas subunidades tiene distinta distribución regional y celular en el cerebro y pueden mediar diferentes propiedades fisiológicas y farmacológicas. Por ejemplo, en el ARC del hipotálamo, las neuronas AgRP/NPY contienen la subunidad α3 mientras las neuronas POMC contienen las subunidades α1, α2 y α3. Los estudios sobre ingesta de alimento inducida por benzodiacepina reportan que podrían estar involucrados los receptores GABA_A con las subunidades α3 y α2, pero no los receptores GABA_A que contienen  subunidades α1 o α5. 

   Las hormonas esteroides como progesterona, estrógenos y andrógenos están involucradas en la regulación de la ingesta de alimento y el balance energético. En algunas mujeres, la ingesta de alimento fluctúa durante el ciclo menstrual, es mayor durante la fase luteal que durante la fase folicular. Los niveles de estradiol alcanzan un pico  durante la fase folicular cuando la ingesta de alimento es menor, pero  el pico de la ingesta de alimento ocurre durante la fase luteal cuando aumentan los niveles de progesterona y su metabolito alopregnanolona. La importancia del incremento en la ingesta de energía, mediado por progesterona/alopregnanolona, durante la fase luteal es apoyada por estudios que indican que tal incremento solamente ocurre en ciclos menstruales ovulatorios en los cuales progesterona/alopregnanolona es formada por el cuerpo lúteo. Muchas mujeres tienen una gran ganancia de peso durante el embarazo, lo cual es un factor de riesgo de sobre peso permanente. El estrés también puede incrementar las concentraciones de alopregnanolona y en algunos individuos estimula la ingesta de alimento. Adicionalmente, es conocido que la testosterona estimula la ingesta de alimento y la progestina artificial acetato de medroxiprogesterona  también es un fuerte modulador positivo de receptores GABA_A.

   Los esteroides que regulan funciones fisiológicas del SNC son llamados esteroides neuroactivos y los esteroides que son sintetizados y actúan en el SNC son llamados neuroesteroides. Ellos, igual que las hormonas esteroides, son sintetizados a partir del colesterol. Las enzimas requeridas para la síntesis de neuroesteroides están presentes en el cerebro y la etapa limitante en la síntesis es el transporte de colesterol en la mitocondria por la proteína transportadora (TSPO). Los esteroides precursores y los esteroides neuroactivos son moléculas lipofílicas, por lo que atraviesan fácilmente la barrera hematoencefálica. Varios esteroides neuroactivos y neuroesteroides son moduladores positivos del receptor GABA_A (GAMS). En los receptores GABA_A se han identificado dos sitios de unión. Uno está localizado en la región transmembrana de la subunidad α y los esteroides  neuroactivos que se unen a este sitio  potencian el efecto  del GABA. El otro sitio está localizado entre las subunidades α y β y los esteroides neuroactivos que se a unen a este sitio pueden activar directamente al receptor. Típicamente, los esteroides neuroactivos en bajas concentraciones potencian los efectos del GABA y en altas concentraciones activan directamente al receptor. La alopregnanolona y el androstanediol están entre los esteroides neuroactivos más intensamente estudiados con efectos potentes sobre receptores GABA_A. La alopregnanolona  es sintetizada a partir de la progesterona y el androstanediol a partir de la testosterona, a través de dos etapas catalizadas por la enzima 5α reductasa y 3α-hidroxiesteroide deshidrogenasa. La alopregnanolona puede ser sintetizada en el cerebro, el cuerpo lúteo, las glándulas suprarrenales y la placenta. La alopregnanolona es reconocida como uno de los más potentes moduladores positivos de receptores GABA_A, se une con alta afinidad a ellos e incrementa los efectos del GABA afectando la frecuencia y duración  de la apertura del canal de Cl^-. Los receptores GABA_A son los principales mediadores de la hiperfagia inducida por alopregnanolona. El androstanediol también se une  a estos receptores y es un GAMS, pero tiene acciones GABAergicas menos potentes que la alopregnanolona.

   Una nueva hipótesis sobre el control d ela ingesta de alimento señala que alopregnanolona y/o androstenadiol  actúan aumentando la acción del GABA sobre los receptores GABA_A de una manera similar  a las benzodiacepinas, al menos en ARC y NPV. Esta acción puede involucrar la activación alostérica de los receptores. Esto podría aumentar las señales que inhiben la saciedad e incrementar la ingesta de alimento en el ARC. En el NPV, AgRP y NPY  promueven la ingesta de alimento a través de la activación de neuronas GABAergicas que inhiben la saciedad. Adicionalmente, las neuronas AgRP/NPY inhiben las neuronas que expresan POMC en el ARC a través de la activación de receptores GABA_A y por tanto, inhiben las señales de saciedad, promoviendo la sobre alimentación. La importancia de la transmisión GABAergica en la alimentación ha sido demostrada mediante lesiones específicas de neuronas de la transmisión GABAergica, lo cual provoca la atenuación de la respuesta hiperfágica inducida por la ghrelina y resistencia a la obesidad inducida por dieta. De acuerdo con esta hipótesis, los individuos con alta producción de GAMS tienen comidas más grandes, preferencia por alimentos ricos en energía, reducida o ninguna saciedad y mayor ganancia de peso debido a la influencia de los GAMS sobre el receptor GABA_A.

   La alopregnanolona ha sido asociada con la ingesta de alimento  en varios estudios en animales y clínicos. En roedores, la alopregnanolona induce incrementos de ingesta de alimentos dosis-dependientes  en comparación con placebos. Estos efectos varían diurnamente, siendo mayores durante la noche cuando las ratas tienen su período normal de alimentación. Adicionalmente, la alopregnanolona induce incrementos en el tamaño de la comida asociados con obesidad en ratas y humanos. Cuando se trata de escoger entre una comida sabrosa y otra rica en energía, la alopregnanolona induce una preferencia por la última. Más aún, hallazgos recientes demuestran que el tratamiento de ratas con alopregnanolona  por varios días induce incrementos sostenidos en la ingesta de alimento y, por consiguiente, ganancia de peso en comparación con las ratas tratadas con placebo. La alopregnanolona y otros esteroides neuroactivos también están involucrados en desordenes de alimentación. Por ejemplo,  niveles aumentados de alopregnanolona han sido detectados en mujeres con bulimia y anorexia nerviosa.  Más aún, niveles elevados de alopregnanolona han sido detectados en hombres y mujeres obesos. Los niños con sobrepeso u obesidad también tienen concentraciones elevadas de alopregnanolona. Durante el embarazo, los niveles de alopregnanolona aumentan y alcanzan valores hasta  de 100-250 nmol/l. Las concentraciones más altas de alopregnanolona han sido detectadas en mujeres con ganancia de más de 11 kg durante el embarazo. Otro grupo de mujeres con altas concentraciones de GAMS (alopregnanolona y androstanediol) son pacientes con síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS).

   En conclusión, el GABA y los moduladores positivos  del receptor GABA_A incluyendo neuroesteroides como la alopregnanolona estimulan la ingesta de alimento y la ganancia de peso. Los niveles elevados de alopregnanolona están asociados con incrementos en la ingesta de alimento (principalmente alimentos ricos en energía) y obesidad en humanos y otros mamíferos. El incremento de peso durante el embarazo se correlaciona  con incrementos en los niveles de alopregnanolona. En mujeres con PCOS, los altos concentraciones de alopregnanolona están asociadas con obesidad.

Fuente: Holmberg E et al (2018). Allopregnanolone involvement in feeding regulation, overeating and obesity. Frontiers in Neuroendocrinology 48: 70-77.