ANGPTL8 y desórdenes metabólicos

Las proteínas similares a angiopoietina (ANGPTL) constituyen un grupo de glucoproteínas secretadas compuesto por ocho miembros (ANGPTL1-8). Las ANGPTL1-7 exhiben características estructurales comunes y llevan a cabo distintas funciones. Las proteínas ANGPTL3 y ANGPTL4, homologas una con otra, trabajan conjuntamente para regular el metabolismo de lípidos en diferentes estados nutricionales. La ANGPTL8, una proteína 22 kDa con 198 aminoácidos, carece de la estructura común de las ANGPTL1-7. Sin embargo, la ANGPTL8 tiene  homología estructural con el dominio N-terminal de ANGPTL3 y ANGPTL4 y exhibe similitud funcional con estas dos proteínas en la regulación del metabolismo de triglicéridos. Por lo tanto, la ANGPTL8 es  un nuevo, pero atípico, miembro en la familia ANGPTL. La ANGPTL8, codificada por el gen C19orf80 en humanos, también es conocida  como lipasina, betatrofina y proteína asociada con carcinoma hepato-celular. Muchos estudios epidemiológicos han demostrado alteraciones  de la concentración de ANGPTL8 en enfermedades metabólicas incluyendo diabetes, obesidad y síndrome metabólico. La relación entre ANGPTL8 y otros biomarcadores de estas enfermedades también ha sido reportada. Aunque los resultados de estos estudios son inconsistentes, sugieren que la ANGPTL8 puede jugar un rol en la emergencia y progresión de esas enfermedades. La regulación de la expresión de ANGPTL8 puede ser una nueva ruta para normalizar los desórdenes del metabolismo de lípidos y glucosa. En otras enfermedades como síndrome de ovarios poliquísticos y disfunción renal, la ANGPTL8 ha sido identificada como un modulador relevante, lo que sugiere funciones de la ANGPTL8 adicionales al impacto sobre el metabolismo de lípidos y glucosa.

   En humanos, la fuente de ANGPTL8 es el hígado, mientras en ratones es producida en hígado y tejido adiposo. Varios mecanismos están involucrados en la regulación de la expresión de ANGPTL8. La regulación nutricional juega un rol importante en la expresión de ANGPTL8. Los ratones alimentados con una dieta rica en grasas exhiben un incremento significativo en la expresión de ANGPTL8 en hígado y tejido adiposo, mientras el ayuno disminuye su expresión en casi 80% en el tejido adiposo. Los efectos del estatus nutricional sobre la expresión de ANGPTL8 también se han observado en estudios con humanos. En sujetos obesos con síndrome metabólico, los niveles de ANGPTL8 se correlacionan inversamente con la ingesta de proteína, particularmente proteína de origen animal. El estado postprandial activa al receptor hepático X e induce la expresión de ANGPTL8 vía señal de insulina. Por otra parte, el estrés activa la ruta AMPK e induce la respuesta del receptor hepático X  provocando un incremento en la expresión de ANGPTL8. La inflamación también puede participar  en la regulación de ANGPTL8.

   Los estudios en humanos y roedores han demostrado que la ANGPTL8  es un modulador crucial en el metabolismo de lípidos. Muchos estudios poblacionales demuestran que la ANGPTL8 circulante se correlaciona positivamente con los triglicéridos. En ratones, la sobre expresión de ANGPTL8 incrementa más de cinco veces los niveles  de triglicéridos, mientras su deficiencia reduce dos veces los niveles de triglicéridos. Los efectos de la ANGPTL8 sobre el metabolismo de triglicéridos están asociados con la presencia de la ANGPTL3. En los ratones ANGPTL3 knockout, la ANGPTL8 pierde su impacto sobre el metabolismo de triglicéridos. La ANGPTL8  promueve el clivaje  de la ANGPTL3 y se une a su extremo N-terminal. El complejo que forma la ANGPTL8  con el extremo N-terminal de la ANGPTL3 inhibe a la lipoproteína lipasa (LPL). La deficiencia de ANGPTL8 incrementa la actividad postprandial de la LPL específicamente en músculo cardiaco y esquelético. En este modelo, ANGPTL3, ANGPTL4 y ANGPTL8 regulan coordinadamente el tráfico de triglicéridos. La ingesta de alimento induce la expresión de ANGPTL8 pero suprime la expresión de ANGPTL4. Por el contrario, el ayuno induce la expresión de ANGPTL4 pero suprime la expresión de ANGPTL8, provocando la activación de la LPL en músculo esquelético y la movilización de triglicéridos hacia los músculos para oxidación y aporte de energía. Algunos estudios reportan que la ANGPTL8 está asociada con adipogénesis y autofagia, lo que indica que puede ejercer funciones alternativas independientes de la regulación de la actividad de la LPL. La ANGPTL8 puede activar la ruta de señalización ERK e inducir la expresión de Egr1. Esta ruta de señalización regula hacia abajo a la lipasa de triglicéridos de tejido adiposo (ATGL), una enzima involucrada en la hidrolisis de triglicéridos en los adipocitos, lo cual resulta en acumulación de lípidos en el tejido adiposo. Sin embargo, el efecto de la ANGPTL8 sobre el metabolismo de lípidos en los adipocitos depende del tipo de tejido adiposo. Por ejemplo, el tejido adiposo marrón (TAM) produce ANGPTL8  y a su vez la ANGPTL8 induce la marronización de tejido adiposo blanco (TAB). La marronización del TAB se debe, al menos en parte, al hecho que la ANGPTL promueve la maduración de autolisosomas y la activación de la autofagia. El efecto de la ANGPTL8 sobre la autofagia explica su rol en la degradación y catabolismo  de las gotas de lípidos.

   El debate sobre el rol de la ANGPTL8  en la proliferación de células β pancreáticas ha sido cerrado recientemente. La conclusión es que la ANGPTL8 no controla la expansión de células β. Sin embargo, la ANGPTL8 participa en varios desórdenes metabólicos. Consistente con esto, en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2, los niveles elevados de ANGPTL8  están asociados con incrementos en la albuminuria y un mayor riesgo de nefropatía diabética. La relación entre ANGPTL8 y biomarcadores de función renal  también se ha observado en estudios sobre dislipidemia. Dado que la disfunción renal  influye en el metabolismo de lipidos, la relación entre ANGPTL8 y dislipidemia puede ser confundida por el grado de proteinuria. Adicionalmente, los niveles plasmáticos de ANGPTL8 aumentan aproximadamente 10 veces durante el embarazo en comparación con mujeres no embarazadas pero disminuyen con el progreso de la gestación y retornan al rango normal en el postparto. En comparación con controles sanos, las mujeres con diabetes mellitus gestacional exhiben mayores niveles de ANGPTL8 en sangre materna y sangre de cordón umbilical.

   La ANGPTL8, además del metabolismo de los lípidos  y la glucosa, ha sido  involucrada en varios desórdenes metabólicos. Las alteraciones en el nivel de ANGPTL8  se han encontrado en sujetos con obesidad, pero el patrón de la alteración es controversial. Los primeros estudios encontraron que la pérdida de peso puede incrementar la expresión de ANGPTL8 pero los cambios en la respuesta a la pérdida de peso dependen del método de pérdida de peso usado.  Por ejemplo, la pérdida de peso inducida por cirugía incrementa la expresión de ANGPTL8 mientras la pérdida de  peso inducida por dieta no incrementa la expresión de ANGPTL8. Otros estudios demuestran una correlación positiva entre la ANGPTL8 y la incidencia de enfermedad hepática grasa no alcohólica (NAFLD) en humanos y roedores. La elevación de ANGPTL8 puede estar relacionada con  estrés de retículo endoplásmico, el cual tiene un rol importante en la NAFLD. Por otra parte, un estudio reciente indica el incremento de ANGPTL8 podría predecir un mayor riesgo  de desarrollo de ovarios poliquísticos (PCOS).

   En conclusión, la ANGPTL8 es considerada como un nuevo pero atípico miembro de la familia ANGPTL. Los niveles elevados de ANGPTL8 incrementan la concentración plasmática de triglicéridos a través de dos mecanismos. Primero, la ANGPTL8  favorece la secreción de VLDL en el hígado. Segundo, la ANGPTL8 puede promover el clivaje de la ANGPTL3 e inhibir la actividad de la LPL, lo cual disminuye la hidrólisis de VLDL. En el tejido adiposo, la ANGPTL8 puede suprimir la expresión de ATGL y reduce la hidrólisis de triglicéridos.

Fuente: Luo M y Peng D (2018). ANGPTL8: an important regulator in metabolic disorders.