Adiponectina y mortalidad cardiovascular

La adiponectina, después de modificaciones post-translacionales, circula en isoformas de alto peso molecular (APM): trimérica, hexámerica y multimérica. Cada isoforma activa una ruta de transducción de señal diferente y posiblemente provoque distintas funciones biológicas. Los niveles de todas las isoformas circulantes de adiponectina son 30-80% heredables, lo que sugiere que, al menos parcialmente, están bajo control genético. El gen ADIPOQ en el cromosoma 3q27 está asociado con la adiponectina.

   La adiponectina actúa a través de  dos receptores, AdipoR1 y AdipoR2, los cuales muestran diferente afinidad de unión con la adiponectina de longitud completa. El AdipoR1 tiene expresión ubicua, mientras el AdipoR2 es expresado principalmente en el tejido adiposo blanco y el hígado. La adiponectina a través de la proteína quinasa activada por adenosina 5´monofosfato (AMPK) o el receptor activado por el proliferador de peroxisoma α (PPAR-α) inhibe la gluconeogénesis y estimula la captación de glucosa.  Además de los efectos sobre el metabolismo de la glucosa, varios estudios in vitro indican que la adiponectina es una molécula con acción cardioprotectora. En efecto, la adiponectina juega un rol beneficioso en la inflamación de grado bajo a través de la supresión de la expresión de Il-8 en células endoteliales de aorta humana. La adiponectina también suprime la expresión de factor de necrosis tumoral α (TNFα) y la proteína quimioatrayente de monocitos 1 en varios tipos de células humanas (incluyendo macrófagos derivados de monocitos, células de la fracción vascular del estroma y molécula de adhesión de células vasculares 1). Por el contrario, en macrófagos derivados de monocitos humanos, la adiponectina aumenta la expresión de la citoquina anti-inflamatoria Il-10. En modelos de roedores neonatos con activación de caspasa-8, la adiponectina ejerce efectos anti-apoptosis en miocitos cardiacos ventriculares. Adicionalmente, la adiponectina ejerce un efecto protector sobre los podocitos glomerulares y también suprime la transformación  de macrófagos derivados de monocitos humanos en células foam y por lo tanto, inhibe el desarrollo de placas ateroescleróticas.

   En el contexto específico del efecto cardioprotector de la adiponectina, la caderina-T juega un significativo rol como proteína de unión de adiponectina de APM. La caderina-T, codificada por el gen CDH13, es altamente expresada en las células de los vasos sanguíneos, incluyendo células endoteliales, células de músculo liso y pericitos. El rol de la caderina-T es crítico para la protección cardiovascular en varios modelos de roedores, la unión con adiponectina mitiga la remodelación cardiaca inducida por estrés, media la revascularización después de la isquemia y protege contra la formación de la placa ateroesclerótica.

   Las propiedades de la adiponectina reveladas por los estudios de ciencias básicas apoyan la hipótesis que la adiponectina ejerce efectos beneficiosos  sobre el metabolismo y el sistema cardiovascular. En efecto, en los estudios en indios Pima, los niveles circulantes de adiponectina se correlacionan positivamente con la sensibilidad a la insulina en musculo esquelético e hígado. En la misma población, la adiponectina se correlaciona negativamente con marcadores inflamatorios.  Desafortunadamente, el diseño observacional de esos estudios no permite afirmar si las asociaciones reportadas son debidas a un efecto positivo de la adiponectina sobre la sensibilidad a la insulina. En este contexto, hay que considerar que los sujetos con severa resistencia a la insulina debida a anormalidades genéticas en el receptor de insulina se caracterizan por presentar niveles circulantes de adiponectina aumentados. Por otra parte, la administración de insulina reduce los niveles de adiponectina en individuos sanos.

   La adiponectina circulante, total y APM, está asociada positivamente con la tasa de mortalidad cardiovascular en varias investigaciones clínicas y muy pocos estudios reportan la relación inversa. El primero de tales hallazgos contraintuitivos fue reportado en pacientes con shock isquémico e insuficiencia cardiaca crónica. Una asociación similar  ha sido reportada en pacientes afectados con varias enfermedades incluyendo enfermedad coronaria, enfermedad arterial periférica, enfermedad renal crónica y cáncer. Asimismo, en pacientes con diabetes tipo 1 y 2, los altos niveles de adiponectina actúan como un predictor independiente de mortalidad cardiovascular. Aunque los estudios iniciales sugieren que la asociación paradójica entre niveles aumentados de adiponectina y elevada tasa de mortalidad solamente se observa en presencia de enfermedad cardiovascular, los estudios posteriores indican claramente que ocurre también en otras situaciones clínicas. Por otra parte, un estudio reciente reporta que los niveles de adiponectina predicen la mortalidad cardiovascular de una  manera dependiente de sexo, con el efecto paradójico siendo observado en hombres pero no en mujeres. Un similar dimorfismo sexual ha sido descrito también para la asociación entre adiponectina y otros trastornos cardiovasculares, incluyendo enfermedad renal crónica y progresión del engrosamiento intima-media de  carótida, lo cual sugiere que  puede ser un fenómeno relacionado con el efecto cardiovascular de la adiponectina.

   La biología subyacente a la asociación contraintuitiva entre alta concentración plasmática de adiponectina y aumento de la tasa de mortalidad cardiovascular aún no es conocida. Una posibilidad razonable es que el incremento de adiponectina busca proteger al individuo con alto riesgo de mortalidad. Otra posible explicación es que la paradoja de la adiponectina es manejada por la correlación directa entre adiponectina y péptidos natriuréticos. Esta hipótesis se basa en estudios que demuestran que los péptidos natiuréticos atrial  (PNA) y cerebral (PNC) aumentan la producción de adiponectina  en adipocitos humanos y que la infusión de PNA incrementa los niveles plasmáticos de adiponectina en humanos. Sin embargo, los estudios en los cuales la asociación entre adiponectina plasmática  y tasa de mortalidad cardiovascular fue condicionada por los niveles circulantes de PNA han tenido resultados contradictorios. Adicionalmente, otra hipótesis señala que la función renal, una causa importante de muerte prematura, también actúa como contribuyente de la asociación  entre adiponectina y mortalidad cardiovascular. Sin embargo, los estudios epidemiológicos no apoyan esta hipótesis y la asociación paradójica entre adiponectina y tasa de mortalidad cardiovascular resulta ser independiente  de la tasa de filtración glomerular. Finalmente, varios estudios reportan que en algunas condiciones de inflamación crónica, la adiponectina más que factor anti-inflamatorio, exacerba la inflamación en varios tipos de células y tejidos.

   En conclusión, el paradigma de un rol favorable  de la adiponectina sobre procesos metabólicos, la inflación y la ateroesclerosis ha sido apoyado por estudios en modelos celulares y animales, en los cuales los principales hallazgos son compatibles con los resultados de estudios en humanos. Sin embargo, en el contexto de los resultados  de estudios genéticos y epidemiológicos es evidente, y totalmente inesperado, que los altos niveles plasmáticos de adiponectina  están asociados con un incremento en la tasa de mortalidad cardiovascular. En efecto, una relación positiva, más que la esperada negativa,  ha sido reportada entre adiponectina  y tasa de mortalidad cardiovascular a través de muchas condiciones clínicas, incluyendo la diabetes. La biología que subyace a esta paradoja es desconocida. Varias explicaciones han sido propuestas, incluyendo la resistencia a la adiponectina, un rol de los péptidos natriuréticos y un rol directo de la adiponectina en el incremento del riesgo de muerte, pero ninguna de estas hipótesis  cuentan con suficientes datos.

Fuente: Menzaghi C y Trischitta V (2018). The adiponectin paradox for all-cause and cardiovascular mortality. Diabetes 67: 12-22.