Leptina y embarazo

El tejido adiposo actúa como un órgano endocrino, secretando diferentes moléculas o adipoquinas. Una de esas adipoquinas es la leptina, producida y secretada predominantemente  por el tejido adiposo blanco. Los niveles circulantes de leptina reflejan el tamaño del tejido adiposo y cambian con el estado nutricional. Más aún, la leptina es una hormona que no solo regula el peso corporal, también tiene otras funciones incluyendo una función vascular, crecimiento de hueso y cartílago, respuesta del sistema inmune,  la respuesta inflamatoria sistémica y la fisiología normal  del sistema reproductivo.

   Las observaciones que señalan que humanos y roedores con deficiencia congénita de leptina son estériles y que la anorexia y la obesidad modifican el inicio de la pubertad en direcciones opuestas, han dado lugar a la idea que la leptina tiene un rol importante en la reproducción. En este contexto, la leptina actúa como enlace entre grasa y reproducción. La leptina media sus efectos a través de la unión con receptores de leptina (LepR) expresados en el cerebro y los tejidos periféricos. Diferentes variantes de LepR han sido descritas, pero la la isoforma larga (LepRb) del LepR  es  responsable primariamente de la señal leptina. El LepRb es expresado ampliamente en núcleos específicos del hipotálamo, una región del cerebro involucrada en el control del apetito, la homeostasis energética y funciones neuroendocrinas. Adicionalmente, la leptina tiene efectos directos en muchos tipos de células periféricas. El LepRb es expresado en pulmón, riñón, adipocitos, células endoteliales, células sanguíneas, hígado, músculo esquelético, islotes pancreáticos, osteoblastos, endometrio, placenta y cordón umbilical.

   La deficiencia de leptina o LepR  no solo causa obesidad severa; también provoca anormalidades  en la hematopoyesis, la inmunidad, la angiogénesis, la formación  de hueso, la presión sanguínea y la reproducción. Las mutaciones en el gen leptina, en humanos y roedores, resulta en infertilidad o significativa disfunción reproductiva. La leptina es requerida para la liberación de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) por el hipotálamo y en consecuencia, ratones hembras  ob/ob (deficientes en leptina) tienen niveles reducidos de estrógenos y exhiben bajo peso uterino. Los ratones ob/ob machos también muestran niveles reducidos de GnRH y producción disminuida de hormona luteinizante (LH),  hormona estimulante del folículo (FSH) y testosterona, hormonas esenciales para el mantenimiento de la fertilidad y la función testicular.

   La leptina puede actuar como conexión entre el estado nutricional del cuerpo y los procesos  que consumen alta cantidad de energía. Los requerimientos energéticos del embarazo están diseñados para la correcta ganancia materna y asegurar el crecimiento del feto, la placenta y los tejidos maternos asociados. Una observación clave es la secreción de leptina por la placenta humana, lo cual establece una asociación entre leptina y embarazo. La formación de la placenta durante la gestación es crucial para el progreso del embrión y permite el intercambio metabólico  y la producción de esteroides, factores de crecimiento y citoquinas que son críticos para el mantenimiento del embarazo. Las células del trofoblasto juegan un rol esencial en el desarrollo de la placenta. Estas células se diferencian en dos tipos distintos: trofoblasto extravelloso y velloso. En el trofoblasto extravelloso, el citotrofoblasto (CT) prolifera y se diferencia en un fenotipo invasivo que penetra  la decidua materna y el miometrio. En el trofoblasto velloso, el CT mononuclear se fusiona para formar un sincitio multinuclear especializado llamado sincitiotrofoblasto (ST). En el embarazo normal, la invasión del trofoblasto es una etapa crítica en la remodelación de las arterias espirales maternas para la perfusión adecuada de la placenta en desarrollo y el feto. La falla en el proceso de invasión puede provocar desórdenes del embarazo como pre-eclampsia (PE) o restricción de crecimiento intrauterino (RCIU). En este sentido, la desregulación de los niveles de leptina ha sido implicada en la patogénesis de varios desordenes de la reproducción  y la gestación como síndrome de ovarios poliquísticos, diabetes mellitus gestacional, PE y RCIU.

   La función reproductiva depende de las reservas energéticas almacenadas en el tejido adiposo y el sistema reproductivo. Las grandes necesidades de energía en el embarazo fue la razón original para explicar la disrupción de la función reproductiva por bajas reservas de grasa. Esto dio lugar a la hipótesis de una señal endocrina que conduce información al cerebro acerca del tamaño de los depósitos de grasa. La leptina fue la primera adoquina considerada como enlace entre grasa y reproducción. La leptina modula la saciedad y la homeostasis de energía, pero también es producida por la placenta. En 1997, la leptina fue descrita como una nueva hormona placentaria en humanos. Los efectos de la leptina placentaria sobre la madre pueden contribuir a las alteraciones en el balance energético como la movilización de grasa materna que ocurre en la segunda mitad del embarazo. Adicionalmente, la leptina influye en varias funciones reproductivas, incluyendo la implantación y el desarrollo del embrión. La leptina y el LepR son expresados en el blastocisto humano con una función en el diálogo blastocisto-endometrio. La leptina  incrementa la secreción de gonadotropinas y también puede actuar como un factor permisivo en el desarrollo de la pubertad. En condiciones de estatus nutricional subóptimo, la deficiencia de leptina resulta en disfunción del eje hipotálamo-hipófisis-gónada.

   El proceso de implantación del embrión involucra complejas y sincronizadas interacciones moleculares y celulares entre el útero y el embrión,  eventos que son regulados por factores paracrinos y autocrinos. Los niveles circulantes de leptina aumentan significativamente durante el embarazo y disminuyen después del nacimiento. La producción placentaria  de leptina es una de las mayores fuentes de la leptina circulante materna. Actualmente, la leptina es considerada un regulador durante los primeros estadios del embarazo, lo cual tiene importantes  efectos fisiológicos sobre la placenta, incluyendo angiogénesis, crecimiento e inmunomodulación. El control de la proliferación celular es crítico para el correcto desarrollo placentario. En el compartimento extravelloso, la fusión de células favorece la invasión del estroma uterino mientras, en el compartimento velloso, la fusión sincitial es dirigida por factores de transcripción específicos. La leptina induce la actividad proliferativa en muchos tipos de células a través de la activación de la proteína quinasa activada por mitogenos (MAPK).

   El LepR requiere la activación de quinasas asociadas al receptor  de la familia Janus (JAK). Después de la unión con el ligando, la JAK se autofosforila y a su vez fosforila a varios proteínas transductoras de señal y activadoras de transcripción (STAT).En este contexto, la leptina es capaz de estimular la ruta JAK-STAT, promoviendo  a la JAK-2, la más importante isoforma JAK que media los efectos fisiológicos de la leptina, y JAK-3 en la placenta humana. La actividad STAT-3 se correlaciona con la invasividad del trofoblasto. En las células trofoblásticas humanas, la leptina induce la fosforilación de la proteína regulada por señal extracelular (ERK). La ERK es esencial para la reproducción en general y para el control de la penetración e invasión  del trofoblasto, así como también para el desarrollo placentario. Por otra parte, en la placenta, la leptina activa la ruta fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), la cual provoca la fosforilación  de la proteína quinasa B (PKB) también conocida como Akt y la inactivación  de la glucógeno sintetasa quinasa 3 (GSK-3).

   En las vellosidades placentarias, el recambio de células es regulado a través de cascadas apoptóticas. En el embarazo normal, la apoptosis es una característica esencial del desarrollo placentario y está establecido que la apoptosis en el trofoblasto aumenta con el crecimiento placentario y el avance de la gestación.  La leptina, vía ruta AMPK, previene eventos de apoptosis tempranos y tardíos. Estudios recientes demuestran que las rutas MAPK y PI3K son necesarias para la acción anti-apoptosis de la leptina. La leptina incrementa la expresión de la proteína anti-apoptosis célula B linfoma 2 (BCL-2), mientras regula a la baja las proteínas pro-apoptosis BAX y BHB,  así como la forma activa de la caspasa-3. Adicionalmente, la leptina regula a la baja la proteína p53, involucrada en la expresión de genes pro-apoptosis.

   Una de las funciones placentarias más importante de la leptina  es prevenir el rechazo del embrión por el sistema inmune materno. Para asegurar un embarazo normal, la diferenciación del trofoblasto requiere potentes mecanismos inmunomoduladores para prevenir el rechazo del ST y el trofoblasto invasivo por linfocitos y células “killer” naturales (NK) presentes en la sangre materna y la decidua. Los mediadores inflamatorios como interleuquina-1β (IL-1β), IL-6, factor de necrosis tumoral α (TNF-α) y prostaglandinas son producidos y secretados por la placenta humana. Estas citoquinas juegan un rol importante en los procesos inflamatorios, incluyendo el inicio y el progreso del trabajo de parto. En este contexto, los efectos de la leptina incluyen la promoción de la inflamación  y la modulación de la inmunidad innata y adaptativa. Entonces, la leptina placentaria actúa un modulador inmune, regulando la generación de metaloproteinasas de matriz (MMP), productos del ácido araquidónico, producción de óxido nítrico y producción de citoquinas de células T.

   La leptina estimula la secreción de IL-6 en células del trofoblasto humano. Adicionalmente, la liberación de TNFα por la placenta humana también es estimulada por la leptina. El factor de transcripción nuclear NF-κB y el receptor activado por proliferador de peroxisoma γ (PPAR-γ) son importantes mediadores de este efecto. Por otra parte, un estudio reciente reporta que la leptina induce la expresión del antígeno leucocito humano-G (HLA-G) en la placenta. El HLA-G potentes efectos inmunosupresores promoviendo la apoptosis de linfocitos T CD8+ activados, la generación de células presentadoras de antígeno tolerogénicas y la prevención de citotoxicidad  mediada por células NK. Estos datos colocan a la leptina como una citoquina placentaria que confiere a las células trofoblásticas un fenotipo tolerogénico para prevenir el daño inmunológico durante las primeras etapas del embarazo.

   Las acciones proinflamatorias de la leptina pueden también tener implicaciones significativas  en la patogénesis de varios desordenes asociados con el embarazo como la diabetes mellitus gestacional y la pre-eclampsia que se caracterizan por incrementos en la expresión de leptina. En este sentido, la leptina placentaria puede contribuir a incrementar los niveles circulantes de mediadores  pro-inflamatorios que son evidentes en estas enfermedades.

   En conclusión, la leptina, una hormona peptídica secretada principalmente por el tejido adiposo,  es una importante molécula de señalización en el sistema reproductivo, regula la producción  de gonadotropinas, la formación e implantación del blastocisto, la placentación normal y la comunicación feto-placenta. La placenta es el segundo tejido productor de leptina en humanos. La leptina placentaria es una importante citoquina que regula las funciones placentarias de manera autocrina o paracrina y tiene un rol crucial en las primeras etapas del embarazo. La leptina modula procesos críticos como proliferación, invasión y apoptosis en células placentarias. La desregulación de los niveles de leptina se correlaciona con la patogénesis de varios desordenes asociadas con la reproducción y la gestación.

Fuente: Pérez-Pérez A et al (2018).  Leptin action in normal and pathological pregnancies. Journal of Cellular and Molecular Medicine 22: 716-727.