Antibióticos, microbioma intestinal y obesidad

Los antibióticos son considerados como las “drogas milagrosas”  que revolucionaron la medicina desde su introducción hace más de un siglo. El tratamiento con antibióticos de las enfermedades infecciosas bacterianas ha reducido marcadamente la morbilidad y la mortalidad. Sin embargo, con el incremento en el uso de antibióticos, no solo aumentó la resistencia a los antibióticos sino que también aumentaron otros potenciales efectos de los antibióticos sobre la salud humana, incluyendo el desarrollo de obesidad.

   El intestino humano está colonizado por una variedad de microorganismos, incluyendo bacterias, virus y protozoarios, los cuales colectivamente son conocidos como el microbioma intestinal. El número de bacterias en particular es tan grande que es casi igual al número  de células humanas. La colonización del intestino comienza antes del nacimiento y es influenciado por  una variedad de factores dietéticos y ambientales. Hay evidencia que el microbioma intestinal tiene muchos efectos en los procesos fisiológicos del huésped. La disbiosis (desbalance en la microbiota intestinal) está relacionada con el desarrollo de obesidad por múltiples mecanismos, a través de efectos directos en el intestino o indirectamente en órganos distales. Las bacterias son capaces de  degradar los polisacáridos no digeribles (fibra) hasta ácidos grasos de cadena corta (AGCC), los cuales proporcionan  80-200 kcal/d de energía en adultos normales. La disbiosis (por ejemplo, un incremento de 20%  en Firmicutes y la correspondiente disminución de 20% en Bacteroidetes) puede  resultar  en 150 kcal/d de energía adicional. Los AGCC también modulan la secreción de hormonas intestinales (GLP-1 y péptido YY), las cuales influyen directamente en la ingesta de alimentos. Adicionalmente, las bacterias intestinales tienen un efecto sobre el metabolismo de ácidos biliares que resulta en una reducción en el número de bacterias que protegen contra la obesidad. Los ácidos biliares actúan como ligandos del receptor nuclear farnesoid X (GXR) y el receptor de ácidos biliares  acoplado a proteína G 5 (TGR5), involucrados en la regulación de la secreción de hormonas intestinales, así como también en el metabolismo de la glucosa y los lípidos.

   El microbioma intestinal también tiene la capacidad  para alterar la mucosa intestinal, lo cual incrementa la exposición del sistema inmune del huésped a productos bacterianos. El incremento en ciertas bacterias y por consiguiente  una mayor concentración de sus lipopolisacáridos (LPS) de membrana provoca una condición conocida como endotoxemia metabólica. La endotoxemia, y por lo tanto el incremento en  la permeabilidad intestinal, está asociada con la inflamación, lo cual a su vez resulta en ganancia de peso, hiperglucemia en ayunas e hiperinsulinemia. La disbiosis también reduce la producción de la proteína similar a angiopoyetina 4 (ANGPTL4), que inhibe a la lipoproteína lipasa, provocando un exceso  de depósito de triglicéridos  en tejido adiposo, páncreas e hígado. Otros efectos metabólicos de las bacterias intestinales son causados por cambios en la conducta, incluyendo modulación del apetito, la ingesta de alimentos y el gato de energía.

   La mayor parte de la información que relaciona al microbioma intestinal con la obesidad  proviene de estudios en ratones. Uno de los primeros estudios indica que el trasplante  de microbioma intestinal obesogénico a ratones libres de gérmenes  resulta en un incremento de tres veces la masa grasa  en comparación con ratones que recibieron microbioma intestinal de donadores delgados. Más recientemente, otro estudio reporta que la introducción de microbiota fecal de un adulto con sobrepeso a ratones libre de gérmenes con peso normal resultó en una rápida ganancia de peso en el ratón. Sin embargo, los ratones tratados con microbiota fecal de un adulto delgado, mantuvieron su peso normal. En este contexto,  está demostrado que los humanos obesos  tienen menos Bacteroides thetaiotaomicron (bacteria que fermenta glutamato) en su intestino con un incremento asociado en la concentración plasmática de glutamato. La transferencia de B. thetaiotaomicron provoca una reducción en los niveles plasmáticos de glutamato, reduciendo significativamente la masa grasa total e incrementando la masa magra en ratones con una dieta normal y previniendo la ganancia de peso y la adiposidad en ratones con una dieta rica en grasas. Por otra parte, la cirugía bariátrica altera el microbioma intestinal incrementando el número de B. thetaiotaomicron. Como resultado, hay una reducción asociada en los niveles circulantes de glutamato y alteraciones en los parámetros metabólicos incluyendo resistencia a la insulina.

   Los estudios sobre la composición del microbioma intestinal han demostrado que hay diferencias entre  la taxa bacteriana en individuos delgados y obesos. Los estudios de intervención dietética revelan que las dietas restrictivas resultan en una reducción de la diversidad de la microbiota intestinal y bacterias productoras de butirato (Firmicutes, Lactobacillus spp y Bifidobacterium spp), lo cual está asociado con deficiencia de macronutrientes más que con pérdida de peso. Los datos de la cirugía bariátrica indican una reducción similar en las bacterias productoras de butirato, dependiendo de la técnica quirúrgica usada. Esto puede resultar en una reducción de la energía derivada de alimentos y la producción de AGCC, lo cual provoca una reducción en la gluconeogénesis y la lipogénesis. Los estudios sobre el uso de probióticos como intervención de la microbiota intestinal tienen resultados conflictivos, pero en general demuestran una reducción de la grasa corporal.  Por otra parte, los estudios sobre prebióticos indican que estos compuestos son capaces de promover cambios en la composición y la función de la microbiota intestinal. Los prebióticos incrementan el número de Bifidobacterium spp y otros productores de butirato, provocando alteraciones metabólicas y en la barrera intestinal contra patógenos. Sin embargo, la intervención de los prebióticos es afectada por la composición de la microbiota intestinal y la ingesta de fibras. El prebiótico inulina enriquecido con oligofructosa altera la microbiota intestinal (principalmente incrementando el número de Bifidobacterium spp y disminuyendo el número de Bacteroides  vulgaris), provocando una disminución de peso y adiposidad, así como también mejorando la inflamación sistémica y el metabolismo de lípidos.

   Los estudios recientes en humanos han demostrado que los antibióticos son capaces en corto plazo de alterar el microbioma intestinal reduciendo la diversidad de taxa bacteriana. Los efectos a largo plazo de los antibióticos sobre la composición  de la microbiota intestinal son más variables, con estudios que reportan diferencias en la respuesta inter e intra-individuos al mismo antibiótico. Aunque hay una alta prevalencia  del uso de antibióticos en niños, hay muy pocos estudios sobre su efecto en el desarrollo del microbioma intestinal. El tipo de antibiótico usado, su ruta de administración y la edad del sujeto influyen en los efectos sobre el microbioma intestinal. Adicionalmente, la dieta, el estilo de vida, el uso de otros medicamentos y productos como los probióticos complican la situación.

   Los antibióticos han sido asociados con disbiosis, la cual ha sido involucrada en la obesidad. Los mecanismos por los cuales los antibióticos modulan la ganancia de peso no están claros, pero hay varias hipótesis; (i) incrementan la capacidad de las bacterias intestinales para extraer energía a partir polisacáridos indigeribles, (ii) reducen el número de  bacterias que protegen metabólicamente contra la obesidad, (iii) alteran la lipogénesis hepática, (iv) reducen la defensa e inmunidad intestinal. Desde los años 50, los antibióticos son incorporados en alimentos y agua para cerdos, vacas y pollos como un método efectivo para aumentar el crecimiento, especialmente la ganancia de peso. Esta práctica ha sido ampliamente adoptada en muchos países y diferentes antibióticos han sido usados para este propósito. En estos animales, la exposición a temprana edad  a los antibióticos tiene un efecto mayor sobre la ganancia de peso que si la exposición ocurre a mayor edad.

   La evidencia obtenida en estudios con modelos animales sugiere una relación directa entre el tratamiento con dosis bajas de antibióticos y cambios en la composición del cuerpo. Uno de los estudios demostró que la administración de dosis subterapéuticas de antibióticos incrementa la adiposidad en ratones jóvenes y también altera el microbioma intestinal. Los autores reportan que las dosis bajas de antibióticos aumentan los efectos de una dieta rica en grasas  sobre el desarrollo de obesidad en ratones. Los estudios epidemiológicos recientes  en niños sanos han proporcionado evidencia que el uso de antibióticos está asociado con obesidad. Estos estudios reportan que la exposición a antibióticos en la vida temprana está relacionada con un incremento del índice de  masa corporal y una mayor prevalencia de obesidad  en niños sanos. Este efecto es más marcado en niños tratados en los primeros seis meses de vida o tratados con antibióticos de amplio espectro. Por el contrario, dos estudios recientes sugieren que no hay evidencia que los antibióticos tengan algún efecto sobre la ganancia de peso o el desarrollo de obesidad en niños.

   Alternativamente, la infección más que los antibióticos podría ser el factor que contribuye al desarrollo de obesidad. Si la infección causa obesidad, se debe considerar, además de las bacterias,   a los virus y otros organismos patógenos como agentes causales de obesidad. El concepto “infectobesidad” no es nuevo y ha sido estudiado en modelos animales en las últimas dos décadas. Al menos diez diferentes virus han sido reportados como causantes de obesidad en animales. Sin embargo, el rol de estos virus en desarrollo de obesidad en humanos no está claro.

   En conclusión, hay datos que sugieren un rol de los antibióticos en el desarrollo de obesidad en modelos animales, pero la evidencia en humanos aun no es concluyente. Los niños de corta edad pueden ser particularmente vulnerables a los efectos promotores de ganancia de peso de los antibióticos a través de alteraciones en el microbioma intestinal.

Fuente: Leong KSW et al (2018). Antibiotics, gut microbiome and obesity. Clinical Endocrinology 88: 185-200.