Adiponectina y sistema reproductivo femenino

El tejido adiposo es un órgano endocrino y un factor activo en la regulación del metabolismo energético. Es la fuente de numeroso péptidos bioactivos llamados adipoquinas, los cuales pueden actuar en  los niveles autocrino/paracrino y endocrino. La adiponectina pertenece a la familia adipoquina e inicialmente fue considerada como una hormona producida exclusivamente por el tejido adiposo blanco (TAB). Sin embargo, estudios posteriores han demostrado que la adiponectina es producida y secretada también en otros tejidos, incluyendo músculo esquelético, corazón, hipotálamo, hipófisis, ovario, útero y placenta. La expresión de adiponectina y sus receptores ha sido identificada en los órganos reproductivos de varias especies, incluyendo ratas, ratones, cerdos y humanos, lo cual sugiere un potencial rol de esta hormona en las funciones del sistema reproductivo.

   La adiponectina es una proteína de 244 aminoácidos con un peso molecular de 30 kDa. La hormona contiene cuatro dominios: la secuencia señal amino-terminal, una región variable no conservada, un dominio colagenoso y un dominio carboxilo-terminal globular. La adiponectina circula en el plasma en tres fracciones principales: trímero (bajo peso molecular, LMW), hexámero (peso molecular medio, MMW) y multímero que contiene 12 a 18 moléculas de adiponectina (alto peso molecular, HMW). Una cuarta fracción de la adipoquina es formada por clivaje proteolítico de la hormona de longitud completa. En el plasma, la adiponectina corresponde aproximadamente al 0,01% del total de proteínas  circulantes, su concentración estimada en humanos es de 3 a 30 µg/ml y es sexo dependiente. Las concentraciones fisiológicas de la adipoquina son mayores en mujeres (12,5±0,3 µg/ml) que en hombres (8,7±0,3 µg/ml). Más aún, en varones prepuberales, las concentraciones de adiponectina son significativamente menores (5,6±0,5 µg/ml) que en las hembras de la misma edad (7,1±0,5 µg/ml), lo cual sugiere que la concentración plasmática de adiponectina puede ser dependiente  de la concentración de andrógenos. A pesar del hecho que la adiponectina es producida principalmente por el TAB, su concentración plasmática se correlaciona inversamente con el índice de masa corporal y la masa total de TAB.

   La adiponectina es conocida por su rol  en el control del metabolismo y la sensibilización de los tejidos a la acción de la insulina. En el hígado, la adiponectina promueve el transporte de glucosa, inhibe la gluconeogénesis, activa la oxidación de ácidos grasos y aumenta la sensibilidad a la insulina promoviendo la fosforilación del receptor de insulina. En el TAB, la adiponectina promueve la captación de glucosa, basal y estimulada por insulina, y regula el metabolismo de lípidos inhibiendo la lipólisis. La adiponectina también es conocida por sus propiedades anti-inflamatorias, puede atenuar el proceso inflamatorio en diferentes tipos de tejidos. Las propiedades anti-aterogénesis y anticancerosas de la adiponectina también han sido demostradas.

   La expresión del gen –y la proteína- adiponectina ha sido confirmada en el sistema reproductivo. En humanos, la expresión de adiponectina ha sido detectada en endometrio, útero, trofoblasto y en fetos de ratones y cerdos. En cerdos, la concentración de adiponectina en plasma, así como la expresión de la hormona y sus receptores en ovario y útero es dependiente de la fase del ciclo estral o el estado de gestación. En el ovario porcino, la expresión de adiponectina aumenta durante la fase luteal del ciclo estral, cuando se compara  con la fase folicular del ciclo. En el útero porcino, la mayor expresión de adiponectina se observa en los días 14 a 16 y 2 a 3 del ciclo estral, en endometrio y miometrio, respectivamente, mientras durante el período de gestación temprana, en los días 15 a 16 de la gestación tanto en endometrio como en miometrio. Estos datos indican que las acciones de la adiponectina pueden ser dependientes del estatus hormonal del animal.

   En el organismo, las acciones de la adiponectina son mediadas por dos receptores distintos: receptor  adiponectina tipo 1 (AdipoR1) y receptor adiponectina tipo 2 (AdipoR2). En el ratón, adipoR1 y AdipoR2 exhiben 66,7 % de homología. Los dos receptores  son proteínas integrales de membrana con siete dominios transmembrana, similares a los receptores acoplados a proteína G. Sin embargo, el N-terminal de las proteínas  está localizado internamente  y el C-terminal externamente, lo cual es opuesto a la topología de los receptores acoplados a proteína G. La proteína AdipoR1 humana tiene 375 aminoácidos y un peso molecular de 42,4 kDa. El gen AdipoR1 está localizado en el cromosoma1p36.13q41. El receptor AdipoR1 tiene mayor afinidad por los trímeros y el dominio globular de la adiponectina y es mayormente expresado en los músculos esqueléticos. El AdipoR1 actúa vía AMP quinasa (AMPK) y proteína quinasa activada por mitogeno (MAPK). La proteína AdipoR2 humana tiene 386 aminoácidos y un peso molecular de 48,3 kDa. Su gen está localizado en el cromosoma 12p13.31. El AdipoR2 tiene mayor afinidad por las formas multiméricas de la adiponectina y es altamente expresado en el hígado. El receptor AdipoR2 actúa primariamente a través de la ruta del receptor activado por proliferador peroxisoma α (PPARα). Adicionalmente, se ha reportado la existencia  de un tercer receptor de adiponectina, T-caderina. Esta proteína es expresada principalmente en las células endoteliales vasculares y  músculos lisos. La T-caderina se une a las adiponectinas MMW y HMW; sin embargo, no tiene influencia sobre la señal celular de adiponectina, pues la T-caderina no tiene dominio intracelular. La hipótesis propuesta indica que la T-caderina actúa solamente como una proteína de unión a adiponectina. La expresión de los AdipoR ha sido confirmada en todas las estructuras del eje hipotálamo-hipófisis-gónada (HHG) de la mujer.

   La expresión de receptores de adiponectina en el hipotálamo ha sido confirmada en muchas especies, incluyendo humanos, roedores y cerdos. En el hipotálamo humano, los AdipoR son expresados en  hipotálamo lateral, núcleo arqueado (ARC) y núcleo paraventricular (NPV). La expresión de la hormona adiponectina ha sido confirmada en el hipotálamo humano, pero también puede derivar de la circulación sanguínea. La hormona ha sido detectada en el líquido cerebroespinal (LCE) de humanos, ratas y ratones.  Las concentraciones de adiponectina en LCE son mucho más bajas (0,1 %) que las concentraciones plasmáticas. En el LCE, la adiponectina ocurre solamente en las formas LMW y MMW, con la contribución dominante de la forma LMW, lo cual sugiere la incapacidad de los complejos de alto peso molecular de atravesar la BHE.

   La adiponectina, vía AdipoR1, aumenta la actividad AMPK en el ARC, lo cual resulta en la estimulación de la ingesta de alimentos y la disminución del gasto de energía. La segunda función de la adiponectina en el hipotálamo es la regulación de la secreción de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH). La adiponectina, vía activación de AMPK, inhibe la secreción de GnRH y causa hiperpolarización del potencial de membrana y reducción de la entrada de calcio. Más aún, la adiponectina, también a través de la ruta AMPK, inhibe la transcripción del gen de kisspeptina 1 (KISS1), una señal para liberación de GnRH. Estos hallazgos indican el potencial rol de la adiponectina como regulador metabólico de las funciones reproductivas  a través de su influencia sobre la liberación de GnRH.

   La expresión de adiponectina en la hipófisis ha sido descrita en varias especies. En humanos, la expresión de adiponectina se localiza principalmente en las células que producen hormona de crecimiento (GH), hormona estimulante del folículo (FSH), hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante de la tiroides (TSH). La expresión de AdipoR también ha sido confirmada en muchas especies, incluyendo humanos, ratas y cerdos. En el humano, la expresión de AdipoR se localiza en células gonadotropas, somatotropas y tirotropas, pero no en corticotropas o lactotropas. La expresión de AdipoR en la hipófisis sugiere que la hormona puede regular el eje endocrino central y participar en el control de la homeostasis metabólica. La adiponectina producida localmente puede afectar la secreción de hormonas por la hipófisis. La presencia de esta adipoquina resulta en la reducción de la secreción de LH y FSH inducida por GnRH. En ratas, la adiponectina inhibe la liberación de GH estimulada por grelina, pero tiene un efecto estimulador sobre la secreción de ACTH. La presencia del sistema adiponectina en la hipófisis, especialmente en las células gonadotropas y su influencia sobre la secreción de LH y FSH, indica el importante rol de esta hormona en la regulación de las funciones reproductivas en las ramas superiores del eje HHG, en respuesta al estatus metabólico de la hembra.

   En el ovario, la presencia de adiponectina ha sido observada en  células de la teca interna (mujer), células de la teca interna, células granulosas, cuerpo lúteo y oocito (ratas y vacas), células de la teca interna, células granulosas y cuerpo lúteo (cerdos). A su vez, la expresión de AdipoR ha sido reportada en células granulosas humanas, células foliculares y cuerpo lúteo de ratas y vacas y células tecales, células granulosas y cuerpo lúteo de cerdos.  Se postula que la adiponectina puede tener un rol en el inicio de los cambios preovulatorios en el ovario y la modulación del proceso de  esteroidogénesis. La presencia de adiponectina en células granulosas estimula la expresión de genes asociados con la remodelación de los folículos ováricos, incluyendo ciclooxigenasa 2, prostaglandina E sintetasa y factor de crecimiento del endotelio vascular. La adiponectina afecta la liberación de estradiol (E2) y progesterona (P4) en células  foliculares y luteales, respectivamente. En ratas, la adiponectina incrementa la producción de E2 y P4 cuando se combina con el factor de crecimiento similar a insulina-1 (IGF1). Más aún, la adiponectina puede tener un rol en el proceso de  maduración del oocito. AdipoR1 y AdipoR2 son expresados en oocitos y células del cúmulus de folículos grandes y pequeños y la adiponectina estimula la maduración meiótica de oocitos en ovarios de bovino. Sin embargo, el rol de la adiponectina en la maduración de oocitos puede diferir entre las especies. Las alteraciones en la concentración de plasmática de adiponectina y su influencia en la esteroidogénesis ovárica han sido relacionada con el síndrome de ovario poliquístico (PCOS). En las mujeres con PCOS, la concentración de adiponectina en sangre es de 16 µg/ml, aproximadamente 23,5% menos que en mujeres sanas (20 µg/ml). Otra característica del PCOS es la diferencia en la relación de las formas de adiponectina, los niveles plasmáticos de HMW son más bajos en las mujeres con PCOS. La presencia de adiponectina y sus receptores durante los períodos del ciclo estral  indica el importante rol de esta adipoquina en la regulación de la maduración del oocito, la formación y actividad del cuerpo lúteo y su influencia en el proceso de  esteroidogénesis.

   El sistema adiponectina no solo influye en las funciones reproductivas a nivel central del eje HHG, sino también localmente a través de acciones en el tracto reproductivo. En las células epiteliales del oviducto de rata, la expresión de adiponectina cambia a través del ciclo estral, aumentando del proestro al estro. En el útero, la expresión del sistema adiponectina ha sido reportada, entre otros, en células epiteliales y estromales de endometrio humano, células epiteliales de glándulas uterinas de ratón, miometrio y células epiteliales y estromales de conejo, así como también endometrio, miometrio y trofoblasto de cerdo. El sistema adiponectina juega un rol importante durante la gestación temprana, especialmente en la implantación. La expresión de adiponectina y AdipoR ha sido reportada en trofoblasto y embrioblasto de conejo y ratón, lo cual sugiere que durante el período de pre y peri-implantación, la adiponectina puede estar involucrada en la interacción entre la madre y el embrión.

   La adiponectina ejerce una acción moduladora sobre el proceso de esteroidogénesis en el ovario.  Por otra parte, hay evidencia que el útero es una fuente alterna de hormonas esteroides y la adiponectina puede modular no solo la esteroidogénesis ovárica sino también la esteroidogénesis endometrial y miometrial. En estudios in vitro de tejido uterino porcino, la adiponectina modula la expresión de genes de enzimas involucradas en la síntesis de esteroides: StAR, CYP11A1 y HSD3β1 (3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa). Más aún, la adiponectina modula la síntesis de prostaglandinas en útero porcino. El efecto de esteroides y prostaglandinas sobre la expresión del sistema adiponectina en endometrio y miometrio depende grandemente del período de la gestación temprana. Por ejemplo,  E2 y P4 estimulan la expresión de genes AdipoR durante el proceso de decidualización.

   El sistema adiponectina tiene un rol en la interacción madre-feto. Los elementos del sistema adiponectina han sido detectados en embriones de cerdo y ratón durante el desarrollo de la pre-implantación. La adiponectina puede promover el desarrollo del embrión al estadio de  blastocisto en cerdos. Por otra parte, la adiponectina ejerce un efecto anti-proliferativo sobre células de trofoblasto y coriocarcinoma humano, lo cual sugiere que la hormona puede actuar como un regulador de la proliferación de células trofoblásticas y, en consecuencia, del curso de la implantación. La expresión de genes del sistema adiponectina ha sido descrita en placenta de ratas y humanos. En la placenta, la adiponectina juega un rol en la adaptación del metabolismo energético en la interfase materno-fetal. En la placenta humana, el sistema adiponectina es regulado por las citoquinas (incluyendo TNFα, IFN-γ e IL 6) y la leptina. A su vez, la adiponectina aumenta la liberación de IL-1β, IL-6, TNF-α, PGE₂ y PGF_2α, ejerciendo acciones anti-inflamatorias en la placenta humana. Estos hallazgos sugieren  la existencia de  un asa de autoregulación entre citoquinas pro-inflamatorias y adiponectina en la placenta, lo cual puede ser importante para el crecimiento y funcionamiento de este órgano.

   En conclusión, la adiponectina es una hormona que pertenece al grupo de adipoquinas, agentes químicos derivados principalmente del tejido adiposo blanco. La hormona juega roles importantes en el organismo, pero la función más importante de la adiponectina es el control del metabolismo energético.  La presencia de adiponectina y sus receptores en las estructuras responsables de la regulación de las funciones reproductivas femeninas, como el eje hipotálamo-hipófisis-gónada, indica que la adiponectina puede estar involucrada en la regulación de la fertilidad femenina. La evidencia acumulada sugiere también que la acción de la adiponectina es dependiente del estatus hormonal del animal durante el ciclo menstrual/estral y la gestación.

Fuente: Dobrzyn K et al (2018). Adiponectin: a new regulator of female reproductive system. International Journal of Endocrinology, Article ID 7965071.