FGF23 y sistema cardiovascular

La familia FGF consiste  en 22 miembros clasificados en siete subfamilias por su relación filogenética. Según su función, los FGF se dividen en paracrinos, endocrinos e intracrinos. Los FGF paracrinos exhiben un sitio de unión a heparán sulfato en su región C-terminal  y se unen a receptores  de FGF (FGFR) en la superficie celular usando al heparán sulfato como co-factor para mediar actividades biológicas locales. En  contraste con los FGF paracrinos, los FGF endocrinos exhiben un sitio de unión  a la proteína  kloto en la región C-terminal y debido a su baja afinidad para unirse a heparán sulfato, los FGF endocrinos son secretados directamente a la circulación sanguínea  y ejercen sus funciones como hormonas endocrinas en varios tejidos usando α-kloto o β-kloto como co-receptores para interactuar con los FGFR. Los FGF intracrinos no son secretados y ejercen sus funciones biológicas en la misma célula. No todos los FGF son expresados endógenamente en el corazón de humanos y roedores. Sin embargo, está demostrado que FGF2, FGF3, FGF8, FGF9, FGF10, FGF16, FGF15/19, FGF21 y FGF23 actúan en el corazón de manera paracrina o endocrina para inducir rutas fisiológicas o patológicas en el desarrollo, salud y enfermedad cardíacos.

   En mamíferos, debido a “splicing” alternativo, siete FGFR son generados a partir de cuatro genes FGFR diferentes (FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4) con diferente afinidad para unirse a FGF. Los FGF paracrinos  se unen a heparán sulfato para promover un complejo FGF/FGFR/heparán sulfato mientras los FGF endocrinos se unen a α-kloto o β-kloto para inducir un complejo FGF/FGFR/kloto, el cual fosforila directamente el dominio tirosina quinasa intracelular del FGFR. A continuación, se activa el sustrato 2 de FGFR (FRS2α) y se induce en la célula las rutas de señalización proteína quinasa activada por mitogeno (MAPK), fosfoinositido 3-quinasa (PI3K)-Aktserina/treonina quinasa (AKT) o transductor de señal y activador de transcripción (STAT). Adicionalmente, la fosfolipasa Cγ (PLCγ) puede ser fosforilada porque la activación del FGFR provoca la activación de la señal dependiente de calcio que media la motilidad celular. En el sistema cardiovascular, FGFR1c, FGFR2b, FGFR2c, FGFR3c y β-kloto son expresados fisiológicamente en niveles altos mientras FGFR1b, FGFR3b, FGFR4 y α-kloto son moderadamente expresados.

   El FGF23 pertenece a la familia de FGF endocrinos y funciona principalmente como hormona. Es expresado y secretado principalmente por los osteocitos en el hueso como una proteína fosfatúrica de 32 kDa que regula la homeostasis  de fosfato. El FGF23 existe en la forma de longitud completa biológicamente activa  que puede ser clivada en los fragmentos N- y C- terminal. Los órganos blancos clásicos del FGF23 son el riñón y las glándulas paratiroides donde ejerce su función fisiológica a través de FGFR con α-kloto como co-factor. El sitio de unión del FGFR está localizado en la región N-terminal  mientras el sitio de unión a  α-kloto está localizado en la región C-terminal. El FGF23 actúa sobre el riñón a través de la ruta de señalización FGFR1c/α-kloto/MAPK para regular el metabolismo de fosfato y vitamina D. El FGF23 reduce la reabsorción renal de fosfato a través de la  supresión de la actividad de los co-transportadores de sodio-fosfato NaPi-2a y NaPi-2c y, por lo tanto, disminuye los niveles plasmáticos de fosfato. Adicionalmente, el FGF23 disminuye la síntesis de la forma hormonalmente activa de la vitamina D (1,25(OH)₂D₃) a través de la inhibición de la enzima 1α-hidroxilasa y la estimulación de la enzima 24-hidroxilasa, lo cual resulta en bajos niveles circulantes de 1,25(OH)₂D₃. En las glándulas paratiroides, el FGF23 inhibe la secreción de hormona paratiroidea (PTH). La expresión de FGF23 es casi nula en sistema nervioso central, sistema endocrino no reproductivo y sistema metabólico; y es expresado en niveles bajos en  sistema gastrointestinal, sistema inmune, sistema reproductivo y sistema cardiovascular en adultos sanos. En condiciones patológicas, la expresión de FGF23 aumenta excesivamente en hueso, corazón, hígado y riñones.

   El FGF23 es sintetizado y secretado en el corazón de humanos y roedores por los diferentes tipos de células cardíacas. El incremento de FGF23 en el corazón ha sido reportado en varias condiciones clínicas y experimentales de remodelación o insuficiencia cardiaca como hipertrofia ventricular izquierda (LVH), fibrosis miocárdica, insuficiencia cardiaca descompensada aguda (ADHF), cardiomiopatía isquémica, miocarditis, cardiomiopatía dilatada, insuficiencia cardiaca inflamatoria, sobrecarga de presión inducida por constricción aortica transversa (TAC) e infarto de miocardio experimental. En años recientes, los estudios clínicos y experimentales demuestran asociaciones positivas entre el FGF23 actuando de manera endocrina, remodelación cardiaca y disfunción endotelial  en condiciones patológicas en humanos y roedores. A nivel celular, el FGF23 es expresado en miocitos cardiacos y otras células cardiacas incluyendo fibroblastos, musculo liso vascular y células endoteliales en arterias coronarias y en macrófagos inflamatorios. En contraste a la ruta de señalización FGF23/FGFR/α-kloto que induce principalmente a RAS/MAPK,  el complejo FGF23/FGFR activa la PLCγ en los miocitos cardiacos e induce hipertrofia de células cardiacas  a través de la ruta calcineurina/factor nuclear de células T activadas (NFAT) en ausencia de α-kloto. La isoforma FGFR4 media la acción pro-hipertrofia en el corazón, sin α-kloto, y promueve la progresión de la LVH de manera autocrina.  

   Los miocitos cardiacos responden a los estímulos estresantes con la secreción de citoquinas inflamatorias y los patrones moleculares asociados al daño impactan a otras células cardiacas. Esto activa a fibroblastos y macrófagos residentes, los cuales secretan citoquinas pro-hipertrofia y pro-fibrosis para promover hipertrofia de miocitos, diferenciación de fibroblastos, deposición de matriz y finalmente fibrosis miocárdica intersticial. Los datos actuales sugieren que el FGF23 secretado por los miocitos cardiacos puede estimular factores pro-fibrosis para inducir de manera paracrina rutas relacionadas con la fibrosis en los fibroblastos y por consiguiente fibrosis cardiaca, mientras de una manera autocrina induce genes pro-hipertrofia y promueve la progresión de la LVH. Adicionalmente, los estudios in vitro sugieren que el FGF23 puede inducir disfunción endotelial, sin α-kloto, a través del incremento en la producción de ROS y la supresión de enzimas antioxidantes, lo cual resulta en aumento del estrés oxidativo que contribuye al progreso de la enfermedad cardiovascular en humanos.  Más aún, la expresión y secreción de FGF23 por los macrófagos en el corazón promueve el progreso de la enfermedad cardiovascular a través de la inducción de la  inflamación y la fibrosis. Entonces, el FGF23 cardiaco está involucrado en la compleja interacción entre miocitos, fibroblastos, células endoteliales y macrófagos para inducir rutas de señalización y cambios fenotípicos en la misma célula o en células vecinas de manera autocrina y paracrina, respectivamente.

   Los estudios recientes también sugieren que el FGF23 está involucrado en la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) local y, a su vez, angiotensina II y aldosterona como componentes activos del RAAS inducen la expresión de FGF23 en el corazón en un asa de retroalimentación. El FGF23 estimula directamente al RAAS a través de la inhibición de la enzima convertasa de angiotensina 2 (ACE2) que degrada  angiotensina I y II en angiotensina 1-9 y 1-7, respectivamente. Adicionalmente, la renina es suprimida por 1,25(OH)₂D₃ y por consiguiente se inhibe la activación del RAAS. Dado que el FGF23 suprime el metabolismo de 1,25(OH)₂D₃ en el riñón, se especula que el FGF23 también altera el RAAS indirectamente a través de la inhibición de 1,25(OH)₂D₃. Es  conocido que la activación del RAAS  promueve procesos pro-inflamación, pro-fibrosis y pro-hipertrofia en las células cardiacas. Las moléculas pro-fibrosis y pro-hipertrofia como factor de crecimiento transformante-β (TGFβ), colágeno 1, factor de crecimiento de tejido conectivo (CTGF) y endotelina-1 inducidas por angiotensina II y/o aldosterona son estimuladas por el FGF23 en miocitos y fibroblastos.  En el corazón, el receptor  de angiotensina II, AT1R, está presente en miocitos, fibroblastos y macrófagos y estos tipos  de células son blancos para la activación del RAAS local y la señal paracrina del FGF23.   

   En conclusión, en pacientes con o sin enfermedad renal crónica, los incrementos en los niveles circulantes de FGF23 están asociados con remodelación cardiaca patológica. Los estudios experimentales demuestran que el FGF23 promueve el crecimiento hipertrófico de los miocitos cardiacos de una manera independiente  de su co-receptor kloto.  Los estudios recientes indican que el FGF23 también es expresado en el corazón y aumenta marcadamente en varias condiciones clínicas y experimentales de remodelación cardiaca e insuficiencia cardiaca, independientemente de función renal preservada o reducida. A nivel celular, el FGF23 es expresado en miocitos y otras células cardiacas, incluyendo fibroblastos, músculo liso vascular, células endoteliales en las arterias coronarias y en macrófagos residentes. Los datos actuales sugieren que el FGF23 secretado por los miocitos cardiacos induce de manera paracrina rutas relacionadas con fibrosis en los fibroblastos y por consiguiente fibrosis cardiaca. Por otra parte, el FGF23 que actúa sobre los miocitos cardiacos induce directamente genes pro-hipertrofia y promueve la progresión de la LVH de manera autocrina y paracrina. Entonces, los niveles elevados de FGF23 promueve daño cardiaco no solo por mecanismos endocrinos sino también por mecanismos autocrinos/paracrinos.

Fuente: Leifhelt-Nestler M y Halfner D (2018). Paracrine effects of FGF23 on the heart. Frontiers in Endocrinology 9: 278.