Vitamina K y metabolismo óseo

El hueso es un tejido metabólicamente activo en constante remodelación durante toda la vida. Los huesos viejos regularmente son reabsorbidos por los osteoclastos y constantemente reemplazados por hueso nuevo. Diferentes técnicas y sustitutos de hueso han sido usados para aumentar la formación de hueso. En este contexto, han sido evaluados como promotores de la formación de hueso varios factores de crecimiento (como las proteínas morfogénicas de hueso), drogas (como simvastatina) y nutriente (como vitamina D y vitamina K). La vitamina K es una vitamina multifuncional conocida por su eficacia para aumentar el recambio óseo. La vitamina K promueve la formación de hueso estimulando la diferenciación de osteoblastos, incrementando el nivel de algunos marcadores de formación de hueso  [fosfatasa alcalina y factor de crecimiento similar a insulina (IGF-1)] y regulando la mineralización de la matriz extracelular a través de la carboxilación de γ-glutamil. Adicionalmente, la vitamina K previene la resorción ósea  a través de sus actividades anti-catabólicas  que disminuyen la diferenciación de osteoclastos e inhiben la apoptosis de osteoblastos.

   La vitamina K es una vitamina soluble en grasas identificada por primera vez en un estudio sobre la coagulación sanguínea en Dinamarca. La letra K deriva de la palabra “koagulation”, un término danés usado para referirse a la coagulación sanguínea. La vitamina K tiene un amplio rango de actividades biológicas incluyendo regulación del metabolismo del calcio en los tejidos, crecimiento y proliferación celular, estrés oxidativo, reacciones inflamatorias y coagulación sanguínea. En la naturaleza, la vitamina K se encuentra en dos formas: vitamina K1 y vitamina K2. Aunque es soluble en grasas, su análogo sintético conocido como menadiona o vitamina K3, es soluble en agua, y es convertida en vitamina K2  en el hígado. La vitamina K1 también conocida como filoquinona o fitonadiona tiene origen herbal y es una parte inseparable de la dieta humana. La vitamina K se encuentra en muchas frutas y vegetales (kiwi, aguacate, brócoli, uvas verdes y lechuga) así como también en aceites. Un tipo de esta vitamina, dihidrofiloquinona, presente en algunos aceites hidrogenados, es menos prominente en el cuerpo que la filoquinona. La vitamina K2 (menaquinona) se refiere a un grupo de compuestos químicos con una fórmula específica. Estos compuestos exhiben un anillo naftoquinona y una cadena lateral de longitud variable. La fórmula química de la vitamina K2 es MK-n (MK-2 a MK-14) donde “n” es el número de cadenas de isoprenoides. Aunque la mayoría de estos residuos isoprenes son insaturados, algunas formas de menaquinonas que son producidas por bacterias tienen unidades prenil saturadas. Las menaquinonas, excepto MK-4, son sintetizadas por bacterias. Las bacterias anaeróbicas presentes en el colon son capaces de sintetizar MK10 a MK-13. La MK-4, presente en peces, hígado, leche, vegetales y huevos, es la forma dominante de vitamina K en el cuerpo humano en donde es producida primariamente por la conversión de menadiona (vitamina K3), sintetizada directamente a partir de la filoquinona de la dieta. Los osteoblastos humanos aplican el mismo procedimiento para producir MK-4. Los tipos de vitamina K de cadena larga también pueden ser convertidos en MK-4.

   La vitamina K, absorbida en pequeñas cantidades, comienza el ciclo de absorción en el intestino delgado y llega al hígado y otros tejidos a través del sistema linfático. La mayor parte de vitamina K1 es almacenada en el hígado y el resto, conjuntamente con la vitamina K2,  es transferido por lipoproteínas de baja densidad a otros tejidos. En el cuerpo humano, las vitaminas MK4 a MK10 son absorbidas en cantidades mayores -y exhiben mayor actividad biológica- que la vitamina K1. El hígado almacena vitamina K1 y formas largas de vitamina K2. El cerebro así como el páncreas y los órganos genitales se encuentran entre los sitios que almacenan MK-4. Por lo tanto, la deficiencia de vitamina K no afecta igualmente a todos los tejidos. Por ejemplo, el hígado, el principal reservorio de vitamina K, es el último órgano en ser afectado por la insuficiencia o deficiencia de vitamina K. La vitamina K es reciclada a través del llamado ciclo de la vitamina K que permite al organismo reciclar y reusar vitamina K cuantas veces sea necesario para obviar la necesidad de la ingesta a través de la dieta. El ciclo opera de la siguiente manera: la vitamina K entra en la célula y funciona como cofactor de la γ-glutamil carboxilasa (GGCX), enzima residente en el retículo endoplásmico que  carboxila residuos glutamato de proteínas, lo cual permite a estas proteínas unirse al calcio. Posteriormente, la enzima vitamina K reductasa convierte la vitamina K de la dieta (quinona) en su forma reducida (hidroquinona, KH₂), lo cual permite a la GGCX cargar un grupo –COOH en proteínas específicas y la enzima vitamina K γ-glutamil transferasa convierte a la KH2 en  vitamina K epóxido (KO), la forma oxidada de la vitamina K.  Después de la carboxilación, la enzima vitamina K epóxido reductasa convierte la KO en  quinona para iniciar nuevamente el ciclo. La coumarina (Ej: warfarina), droga anticoagulante, es un antagonista de la vitamina K epóxido reductasa e interfiere con el reciclaje de la vitamina K.

   Los diferentes tipos de vitamina K varían en su actividad biológica. Esto se debe principalmente a las diferencias en la afinidad por la GGCX y en la distribución tisular. La vitamina K1 es almacenada principalmente en el hígado y juega un rol mayor en la producción de proteínas de la coagulación, mientras la vitamina K2 es extensamente distribuida en el cuerpo humano. La vitamina K2 tiene mayor afinidad por la GGCX que la vitamina K1. Los diferentes subtipos de vitamina K  también difieren en los niveles de bioactividad. Por ejemplo, la MK-7 tiene mayor biodisponibilidad y vida media en el plasma que la vitamina K1 y la MK-4. Más aún, la MK-7 supera a la vitamina K1 y la MK-4 en el nivel de actividad anti-NF-κB. Sin embargo, la MK-7 no puede inducir los genes factor de diferenciación de crecimiento y estaniocalcina, identificados como genes blancos de la MK-4 en los osteoblastos.

   La principal función de la vitamina K es servir como cofactor de GGCX en la producción de las proteínas dependientes de vitamina K (VKDP). Hasta el presente han sido identificadas 14 VKDP: siete proteínas (II, VII, IX, X, proteína S, proteína X y proteína Z) están involucradas en la coagulación sanguínea y son sintetizadas en el hígado, cuatro proteínas transmembrana pertenecientes a la familia Gla,  y en los  huesos se encuentran la osteocalcina (también conocida como proteína Gla del hueso), la proteína Gla de matriz (MGP) y la proteína específica de detención del crecimiento 6 (Gas 6). Una de las principales proteínas no colágeno del hueso es la osteocalcina (OC) secretada por los osteoblastos y otras células. La OC se une a iones calcio y cristales de hidroxiapatita. La OC es capaz de ejercer efectos reguladores sobre la organización de la matriz extracelular del hueso y modular el tamaño y la forma de los cristales de hidroxiapatita. La transcripción y translación del gen OC son reguladas por 1,25(OH)₂D₃, pero su capacidad para unirse a los iones calcio depende de la vitamina K, la cual es responsable de la γ-carboxilación de tres residuos de ácido glutámico en las posiciones 17, 21 y 27 en la molécula OC.

   La OC, además del metabolismo óseo, tiene  roles en otras actividades fisiológicas como el metabolismo de la glucosa,  el metabolismo energético, la fertilidad y la calcificación ectópica. Sobre la base de su grado de carboxilación, las diferentes formas de OC difieren en su afinidad por los iones calcio. Las formas no carboxilada y de baja carboxilación  de la OC tienen poca afinidad por la hidroxiapatita y son fácilmente liberadas en la circulación sanguínea. La OC circulante es usada como biomarcador de la formación de hueso. Independientemente de la concentración de vitamina K, la concentración plasmática de OC se correlaciona con el recambio y el metabolismo óseo. Sin embargo, el nivel de OC no carboxilada es dependiente de vitamina K y es considerado como un indicador del estatus de vitamina K.  La MGP, pertenece a las  proteínas Gla extrahepáticas y es sintetizada por osteocitos, condrocitos y células de músculo liso vascular. De acuerdo con los hallazgos de los estudios en humanos y animales, la MGP inhibe la calcificación de los cartílagos y la capa media  arterial, mientras facilita el metabolismo óseo.  La MGP alcanza su actividad biológica óptima después de la carboxilación posttranslacional. La proteína S es sintetizada principalmente en el hígado y está involucrada en la ruta anti-coagulación; pero también es secretada por los osteoblastos y tiene un rol en el recambio óseo.

   La vitamina K afecta la proliferación y diferenciación de osteoblastos, previene la inducción de apoptosis en osteoblastos y mejora la función de los osteoblastos. La vitamina K incrementa la actividad de la fosfatasa alcalina y el nivel de marcadores anabólicos óseos como la OC. El rol esencial de la vitamina K en la función osteoblástica a través de la ruta γ-carboxilación está bien establecido. Sin embargo, la vitamina K2 lleva a cabo algunas de sus funciones osteoprotectoras regulando genes de marcadores óseos. La vitamina K2 activa el receptor esteroide y xenobiótico (SXR) y opera como regulador transcripcional de genes de marcadores osteoblasticos y genes relacionados con la matrix extracelular. El SXR, también conocido como receptor pregnano X (PXR), es un receptor nuclear que modula la transcripción de genes y su rol protector sobre el metabolismo óseo ha sido demostrado en estudios con ratones PXR-knockout. La vitamina K2 puede inducir la regulación al alza de CYP3A4 (gen blanco de SXR). La MK-7 regula al alza la expresión de los genes Tenascina C y proteína morfogénica de hueso-2 (BMP-2). Los efectos de la vitamina K no se limitan a estas rutas. La MK-4, a través de una ruta independiente de SXR y γ-carboxilación, resulta en la activación de dos genes: factor de crecimiento y diferenciación 15 y Stanniocalcina. La inducción de estos genes es exclusiva de MK-4. La MK-4 regula la expresión de sus genes blancos a través de un mecanismo dependiente de la fosforilacion de la proteína quinasa A (PKA). Más aún, la vitamina K2 favorece la formación de hueso y suprime la resorción de hueso estimulando la expresión de citoquinas como la osteoprotegerina (OPG) y la inhibición de la expresión del ligando del receptor  del factor nuclear kappa-B (RANKL) en osteoblastos/osteoclastos y de esta manera mejora la diferenciación de osteoblastos. La vitamina K2 induce la regulación a la baja la activación de NF-κB (factor nuclear κ inducido por citoquina), un proceso independiente del mecanismo de γ-carboxilación. El efecto de la vitamina K sobre la función de los osteocitos también ha sido investigada. La vitamina K promueve la transición de osteoblasto a osteocito. Este efecto es independiente de la ruta de γ-carboxilación. La vitamina K2 también tiene un efecto regulador sobre la transcripción de marcadores óseos en los osteocitos.

   El tratamiento con vitamina K2 tiene un efecto inhibidor sobre la resorción ósea. La vitamina K previene la resorción ósea a través de varios mecanismos: previene la formación de osteoclastos directa e indirectamente, interfiere con la expresión de RANKL y regula al alza la expresión de OPG en los precursores de osteoclastos. Adicionalmente, la vitamina K disminuye la proliferación de células positivas a fosfatasa ácida resistente a tartrato (TRAP +) y la actividad TRAP en medios de cultivo osteogénicos. Más aún, la vitamina K2 inhibe la resorción ósea inducida por factores como PGE2, IL1α y 1,25(OH)₂D₃. La vitamina K2 regula a la baja la activación de NF-κB inducida por citoquina y por lo tanto previene la  resorción ósea. La activación de la señal de transcripción NF-κB es esencial para la formación de osteoclastos.  Aparentemente, el efecto inhibidor de la menaquinona sobre la pérdida ósea es independiente del mecanismo de acción de γ-carboxilación  y es disparado por la cadena lateral de la vitamina K2 (geranilgeraniol). En suma, la evidencia actual sugiere que la vitamina K2 reduce la actividad osteoclástica a través de diferentes estrategias.

   La MK-4 exhibe la más alta bioactividad entre los diferentes compuestos de menaquinonas y es también la más extensamente estudiada. Sin embargo, la MK-7 tiene mayor biodisponibilidad y vida media que las vitaminas K1 y MK-4. La soya fermentada es una buena fuente de MK-7 producida por el Bacillus subtilis y forma parte de la dieta en diferentes culturas en el mundo. La MK-7 afecta la formación de hueso aumentando la función de los osteoblastos. Este compuesto regula al alza la expresión del gen SXR e induce la síntesis de OPG y OC en osteoblastos. OPG y OC son marcadores osteogénicos. Adicionalmente, la MK-7 regula a la baja la activación de NF-κB en osteoblastos y osteoclastos. Aparentemente, la MK-7 ejerce este efecto independiente de la ruta γ-carboxilación.  

   En conclusión, la evidencia acumulada apoya los efectos osteoprotectores de la vitamina K2 en el metabolismo óseo. La vitamina K2, especialmente MK-4 promueve la formación de hueso, estimulando la diferenciación de osteoblastos, regulando la mineralización de la matriz extracelular, regulando al alza la expresión de genes de marcadores óseos e inhibiendo la osteoclastogénesis.

Fuente: Akbari S y Rasouli-Ghahroudi AA (2018). Vitamin K and bone metabolism: a review of the latest evidence in preclinical studies. BioMed Research International, Article ID 4629383.