Cardioquinas y enfermedades cardiacas

Los péptidos o proteínas secretados por las células cardiacas pueden ser considerados cardioquinas. La mayoría de cardioquinas, como mediadores importantes, tienen roles en el mantenimiento de la homeostasis cardiaca o en la respuesta al daño miocárdico. Las cardioquinas no solo tienen funciones fisiológicas en la respuesta al estrés, la reparación de daño y la remodelación miocárdica, sino que también participan en la síntesis de proteínas en órganos distales y los procesos metabólicos sistémicos. Adicionalmente, las cardioquinas son diferencialmente expresadas en varias condiciones fisiológicas del corazón y mantienen la función cardiaca a través de rutas paracrinas/autocrinas o   afectan la respuesta de los cardiomiocitos y los fibroblastos cardiacos (FC) en anormalidades patológicas causadas por daño cardiaco o procesos inflamatorios asociados.

   Los péptidos natriuréticos, particularmente el péptido natriurético atrial (ANP) y el péptido natriurético cerebral (BNP), son secretados por el sistema cardiovascular y tienen un gran impacto sobre la ocurrencia y desarrollo de enfermedades cardiovasculares (ECV) de una manera paracrina/autocrina. Es bien conocido que el ANP y el BNP son útiles para el diagnóstico clínico, el tratamiento y el pronóstico de las ECV. Hay evidencia que el ANP se eleva significativamente en pacientes con disfunción ventricular izquierda independientemente de los síntomas clínicos. Los niveles de ANP en la circulación se correlacionan negativamente con la fracción de eyección, pero se correlacionan positivamente con la severidad de la insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) y disminuyen significativamente con la mejoría de los síntomas de la ICC. El BNP, también conocido como péptido natriurético tipo B, es secretado principalmente por los miocitos ventriculares. Aunque el BNP tiene una variedad de funciones, los cardiomiocitos solo sintetizan el precursor del BNP (proBNP de 108 aminoácidos), el cual inicialmente es almacenado en los cardiomiocitos y al ser liberado instantáneamente se descompone en BNP y NT-proBNP inactivo en cantidades equimolares, cuando las paredes ventriculares experimentan estiramiento o aumenta la presión ventricular.  Por lo tanto, el BNP y su precursor tienen un significativo rol en la respuesta a varias ECV como insuficiencia cardiaca, hipertensión arterial y arritmias. Adicionalmente, el BNP contribuye a un mejor diagnóstico de la IC, está asociado con el pronóstico de la IC crónica y puede ser usado como marcador del pronóstico de las ECV. Teóricamente,  BNP y NT-proBNP son de igual significado para el diagnóstico de ECV. Comparado con el BNP, el NT-proBNP posee mayor vida media y es más estable en el plasma. Los niveles de NT-proBNP están más íntimamente relacionados con las moléculas nuevamente sintetizadas que el BNP almacenado y reflejan preferencialmente la activación de la ruta BNP.  

   La respuesta inflamatoria es uno de los mecanismos más importantes en el proceso de ateroesclerosis. Las anormalidades en los niveles de varias citoquinas pro-inflamatorias han sido reportadas en pacientes con síndrome coronario agudo.  Los niveles de interleuquinas (IL) extremadamente elevados en el corazón y la necrosis del miocardio durante el infarto de miocardio (IM) agudo indican que las IL actúan como un importante factor regulador en el IM agudo. La IL-33, secretada principalmente los FC, es una molécula de señalización paracrina en la interacción entre fibroblastos y cardiomiocitos y es también el ligando específico para la ST2 soluble  (sST2), una proteína de los cardiomiocitos. La tracción mecánica regula al alza la expresión de Il-33 en cardiomiocitos y fibroblastos así como también los niveles de ST2 (los niveles de sST2 son significativamente mayores que los de ST2). La sST2 exhibe inhibición competitiva bloqueando la ruta de señalización IL-33/ST2 al tiempo que atenúa el efecto protector de la IL-33 sobre la hipertrofia de cardiomiocitos y la fibrosis del miocardio. Adicionalmente, los niveles plasmáticos de ST2 están asociados con el pronóstico de IM e IC. Los estudios en pacientes con enfermedad cardiaca coronaria (ECC) demuestran que los polimorfismos genéticos de esta cardioquina inflamatoria podría incrementar el riesgo de ECC.

   La folistatina es un modulador extracelular que se une selectivamente a proteínas de la familia del factor de crecimiento transformante-β (TGF-β). La proteína similar a folistatina 1 (FSTL1), también conocida como clon estimulado por factor de crecimiento transformante 36 (TSC-36), ha sido identificada como un factor protector de cardiomiocitos  que disminuye la apoptosis inducida por isquemia/reperfusión (IR). Los mecanismos fisiológicos que subyacen a la acción de la FSTL1 son bastante diferentes a los de otras folistatinas. Un estudio reciente revela que la expresión de FSTL1 en el área isquémica  después de IM aumenta en los fibroblastos pero no en los cardiomiocitos. Este hallazgo indica que la FSTL1 podría estimular la activación de fibroblastos y proteger contra la ruptura cardiaca y la remodelación de ventrículo izquierdo. Otro estudio reporta que la expresión de FSTL1 inducida por estrés cardiaco modula la hipertrofia cardiaca. Por otra parte, la administración de FSTL1 en ratas reduce la proporción de la región IM después de IR e inhibe la apoptosis y la respuesta inflamatoria a través de mecanismos dependientes de la proteína quinasa dependiente de AMP (AMPK) y proteína morfogénica de hueso 4 (BMP-4). Más aún, la sobre expresión de FSTL1 minimiza los efectos perjudiciales de la IR. Estos hallazgos indican que la FSTL1 puede ser un blanco terapéutico para la hipertrofia cardiaca u otras enfermedades cardiacas.

   Los factores de crecimiento fibroblástico (FGF) juegan un rol definitivo en la inducción de la angiogénesis, la reparación de células endoteliales dañadas y la proliferación de células de músculo liso vascular. Hasta el presente hay 22 FGF identificados en roedores y humanos. Los FGF transmiten señales a través de sus receptores en la membrana celular.  El FGF21 es un miembro de la familia FGF que  tiene 209 aminoácidos y es fisiológicamente descompuesto en su forma madura de 181 aminoácidos.  Es producido y liberado principalmente por el hígado, pero un estudio reciente indica que los cardiomiocitos y las células endoteliales microvasculares cardiacas también expresan FGF21 para mejorar la remodelación cardiaca y reducir el daño cardiaco. El FGF21 se une al FGFR1c en el corazón para ejercer efectos biológicos a través de la activación de su correceptor β-kloto. El extremo N-terminal del FGF21 se une al FGFR1c mientras el extremo C-terminal se une a la β-kloto con gran afinidad para formar un complejo  que fosforila al FGFR1c y activa la transducción de señal intracelular de la proteína quinasa regulada extracelularmente (ERK). Adicionalmente, el FGF21 es secretado en la circulación sistémica por células miocárdicas o endoteliales dañadas y afecta receptores de la superficie celular para regular el metabolismo de lípidos y proteger contra el estrés oxidativo o lesiones inflamatorias, provocando mejoramiento de la ateroesclerosis y protección contra la isquemia del miocardio y el daño de la IR.

   La Sfrp-3 (Secreted frizzled-related protein 3) es el más fuerte antagonista de la señal Wnt en la familia Sfrp. Los estudios recientes revelan que la señal Wnt está involucrada en la hipertrofia cardiaca y la progresión de la ateroesclerosis. La señal Wnt está significativamente asociada con  la inflamación vascular, la disfunción endotelial y la calcificación y engrosamiento de la capa íntima vascular. Los niveles de Srfp-3 están marcadamente elevados en los pacientes con IC. Por el contrario, la Sfrp-3 disminuye significativamente después del tratamiento en pacientes con IC. Por lo tanto, la señal Wnt/Sfrp-3 puede tener un rol en la remodelación ventricular izquierda. Aparentemente, la Sfrp-3 es un biomarcador que refleja la patogénesis de IC y un potencial blanco terapéutico para enfermedades cardiacas. La Sfrp-2, similar a la Sfrp-3, juega un rol crítico en la inhibición de la apoptosis y las reacciones inflamatoria a través de la interferencia de la señal Wnt.  La expresión de Sfrp-2 en el corazón después del IM es regulada al alza significativamente, lo cual sugiere que la Sfrp-2 es una cardioquina inducible por estrés. Más aún, la Sfrp-2 desactiva la ruta BMP1/metaloproteínasa similar a tolloid y por consiguiente inhibe la deposición de colágeno en la etapa tardía del IM y mejora la función ventricular izquierda. Entonces, la Sfrp-2 es un potencial blanco terapéutico para las terapias anti-fibrosis.

   El factor inhibidor de la migración de macrófagos (MIF) está relacionado con la respuesta inflamatoria. Es liberado por los cardiomiocitos necróticos después de IM y los niveles en la circulación aumentan rápidamente después de la estimulación pues las células producen y almacenan MIF antes de la respuesta inflamatoria. Más aún, el incremento en los niveles de MIF está íntimamente asociado con la región infartada. Después del IM, los MIF de diferentes fuentes celulares juegan roles fisiológicos opuestos. Los ratones con deficiencia de MIF en células derivadas de la médula ósea tienen una menor incidencia de ruptura cardiaca después del IM, mientras la deficiencia de MIF en células somáticas/cardiacas acelera la dilatación y la disfunción  ventriculares. La mayoría de MIF en el miocardio infartado procede de  células inflamatorias infiltradas más que de células cardiogénicas. La inhibición de MIF de células pro-inflamatorias podría proteger la función cardiaca y mejorar el pronóstico del IM. Por otra parte, el MIF protege al corazón de la hipoxia de corta duración, pero con la prolongación de la isquemia y la hipoxia, el rol protector del MIF en el corazón disminuye gradualmente. A medida que emerge el efecto pro-inflamatorio del MIF se exacerba el daño en el miocardio. El efecto bidireccional del MIF puede ser asociado con sus diferentes orígenes.

   La neuregulina (NRG) es un miembro de la familia del factor de crecimiento epidermal (EGF) y en el corazón es secretada principalmente por células endoteliales microvasculares y el endocardio. La NRG puede promover la angiogénesis, revertir la remodelación miocárdica y reducir la apoptosis y el estrés oxidativo. Un estudio reciente reporta que la NRG también es una proteína de señalización importante en el sistema cardiovascular y en la regulación del desarrollo cardiaco y la función cardiaca, pues el receptor tirosina quinasa de la NRG (ErbB) ha sido detectado en la superficie de los cardiomiocitos. Otro estudio demuestra que la hipoxia-reoxigenación (HR) podría inducir en las células endoteliales miocárdicas la expresión y liberación de  NRG, la cual podría proteger a los cardiomiocitos contra la apoptosis durante la HR. Adicionalmente, la NGR puede mejorar directamente la fibrosis e inducir la producción y secreción de IL-1α y factores de reparación (como cripto-1) que afectan la cicatrización cardiaca a través de señales paracrinas. Estos hallazgos indican que la NRG derivada del endotelio tiene un efecto protector en el miocardio isquémico y puede representar un nuevo blanco terapéutico para las enfermedades cardiacas.

   La adrenomedulina (ADM) es un producto de las células endoteliales vasculares, las células de músculo liso y los cardiomiocitos. La ADM es un factor local en el control de la tensión vascular, la contractilidad cardiaca y la excreción renal de sodio. Los niveles plasmáticos de ADM aumentan significativamente en los pacientes con ICC debido a reacciones neuroendocrinas. Los niveles de ADM están asociados con el daño endotelial y pueden indicar la severidad del daño de las células endoteliales ateroescleróticas. Adicionalmente, la ADM es beneficiosa para la IC y el IM. El tratamiento de corta duración con ADM reduce el área de IM y las lesiones por IR debido a sus efectos antioxidante y anti-apoptosis. La ADM plasmática es un predictor independiente de eventos cardiovasculares en pacientes de alto riesgo. En resumen, la ADM es un biomarcador predictivo para el inicio de ECV, particularmente IC.  

   El inhibidor proteasa 16 (PI16) es una proteína secretada por los cardiomiocitos que puede tener efectos inhibidores sobre la hipertrofia miocárdica. Es fuertemente regulada en la fase temprana de la IC y reduce el crecimiento de cardiomiocitos. Por el contrario, la deficiencia de PI16 activa la hipertrofia de cardiomiocitos. La ruta de señalización dependiente de ERK5 mediada por el factor similar a Kruppel 2 (KLF2) puede estar involucrada en la acción inhibidora de la PI16 sobre migración y proliferación endotelial, lo cual contribuye a mantener la homeostasis vascular. La sobre expresión de PI16 inhibe la secreción de metaloproteinasas de matriz (MPM). Adicionalmente, citoquinas inflamatorias como IL-1β y factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) tienen un impacto significativo sobre la ruta de señalización NF-κB, la cual es fuertemente inhibida por el PI16. Por lo tanto, el PI16 es una cardioquina protectora que puede ser usado como blanco terapéutico en enfermedades cardiacas como IC y cardiomiopatía hipertrófica.

   El factor neurotrófico similar a astrocito mesoscópico (MANF) es una proteína secretada por los cardiomiocitos que protege contra el estrés de retículo endoplásmico (RE) de una manera paracrina/autocrina.  El estrés RE activa el factor de transcripción 6 (ATF6), el cual induce la expresión y secreción de MANF. El IM activa la expresión de MANF en cardiomiocitos y células no miocitos, atenuando la hipertrofia cardiaca y el daño isquémico del miocardio. Adicionalmente, un estudio pre-clínico demuestra que la deficiencia de MANF en ratones incrementa la isquemia miocárdica  después de la IR. Por el contrario, el incremento en el nivel  de MANF protege a los ratones contra el daño cardiaco. Similar al MANF, el factor neurotrófico dopamina cerebral (CDNF) puede ser inducido por el estrés RE en los cardiomiocitos. La sobre expresión de CDNF mejora la viabilidad celular y protege  a los cardiomiocitos contra la apoptosis inducida por el estrés RE. El factor neurotrófico derivado de neurona (NDNF) es una proteína proangiogénica con un dominio fibronectina tipo 3 que mejora la remodelación miocárdica después de IM y aumenta la supervivencia celular y la angiogénesis a través de una ruta dependiente de Akt. El factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) es ampliamente expresado en células endoteliales vasculares y células miocárdicas y juega un rol en la regulación de la reparación vascular y la promoción de la cicatrización de heridas. El BDNF juega un importante rol en el mejoramiento de la microcirculación después del daño miocárdico. El receptor tropomiosina quinasa B (TrkB), un receptor funcional del BDNF, media la señalización a través de la dimerización con el BDNF y la fosforilación de tirosinas por quinasas intracelulares, con lo cual aumenta la proliferación y supervivencia de células endoteliales microvasculares. 

   La angiotensina-II (Ang-II) es sintetizada y liberada principalmente por el sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS). La Ang-II  también puede ser producida por cardiomiocitos y fibroblastos en el corazón y lleva a cabo sus efectos biológicos en el corazón  a través  de rutas paracrinas o autocrinas. Los FC son células claves en el inicio de la formación de fibrosis miocárdica. La Ang-II tiene el potencial para incrementar anormalmente el crecimiento de FC, lo cual resulta en fibrosis miocárdica a través de una corriente de calcio mediada por el canal potencial de receptor transitorio melastina 7 (TRPM7). Adicionalmente, la Ang-II promueve en los FC la expresión del gen Ets-1, el cual está involucrado en la remodelación de la fibrosis vía receptor 1  de Ang-II (AT1R), la quinasa c-Jun N-terminal (JNK) o la ruta de señalización ERK. La Ang-II provoca disfunción diastólica cardiaca a través de la inducción  de la oxidación de ácidos grasos en el miocardio.  El NT-proBNP está asociado con los niveles alterados de Ang-II, lo cual sugiere que la medición combinada de NT-proBNP con Ang-II podría mejorar el diagnóstico de ICC.

   En contraste con el rol de la IL-33, algunas interleuquinas tienen efectos perjudiciales en las enfermedades cardiacas. La IL-1β puede contribuir al inicio de la hipertrofia de los cardiomiocitos y los niveles elevadamente sostenidos de IL-1β no solamente causan daño  a la bomba cardiaca sino que también agravan la remodelación cardiaca. Adicionalmente, la IL-1β induce la expresión de la sintetasa de óxido nítrico y disminuye los efectos positivos  de los agonistas β-adrenérgicos sobre los cardiomiocitos. Más aún, el nivel de Il-6 en la sangre es elevado en los pacientes con IM y el exceso sostenido de producción de IL-6 provoca daño cardiaco a través de la glucoproteína 130. Los niveles circulantes de IL-6 también se relacionan con la severidad de la disfunción ventricular izquierda y son un predictor efectivo de las complicaciones clínicas de las enfermedades cardiacas. Por otra parte, la IL-18 es un factor de riesgo independiente en la formación y desarrollo  de placas en la ateroesclerosis a través de la reducción de la estabilidad de las placas ateroescleróticas y la degradación de la matriz extracelular.

   El factor de necrosis tumoral α (TNF-α) es expresado por células miocárdicas bajo estrés y es una cardioquina involucrada en la ateroesclerosis. El TNF-α es regulado al alza durante la ICC y contribuye a alterar la contractilidad miocárdica, la apoptosis de cardiomiocitos y la remodelación miocárdica. Los niveles plasmáticos de TNF-α están asociados con la severidad de la ICC. Hay varios estudios que relacionan la expresión de TNF-α con arritmias ventriculares secundarias en pacientes con síndrome coronario agudo. Tres posibilidades subyacen a estos mecanismos patológicos: (1) el TNF-α puede estar relacionado con la apertura de canales de calcio en los cardiomiocitos a través de rutas de transducción de señal como fosfolipasa A2/ácido araquidónico (PLA2/AA) que afectan la repolarización de cardiomiocitos y alteran la contracción; (2) el TNF-α puede alterar canales de potasio de cardiomiocitos vía ruta de señalización de la proteína quinasa A (PKA) e inhibir corrientes rectificantes de potasio, lo cual causa anormalidades miocárdicas; (3) el TNF-α regula a la baja la expresión de conexina 40 (Cx40) en las uniones gap, afectando por tanto la comunicación intercelular e induciendo arritmias.

   El FGF23, miembro de la familia FGF, deriva de tejido miocárdico dañado y promueve la fibrosis y la disfunción diastólica después de IM o IR. En este proceso patológico, el FGF23 frecuentemente es acompañado por la activación de β-kloto y TGF-β. La administración de FGF23 puede inducir directamente hipertrofia cardiaca patológica. Más aún, la elevación de FGF23 en la circulación está asociada con el incremento de riesgo de eventos cardiovasculares, como isquemia miocárdica, shock y muerte relacionada con enfermedad cardiovascular. La ruta ERK1/2 juega un rol crítico en la función del FGF23 y puede aumentar la calcificación vascular mediada por fosfato.  

   Las metaloproteinasas de matriz (MPM) son un grupo de proteínas capaces de degradar selectivamente la matriz extracelular (MEC) y regular la remodelación de la MEC en pacientes con ICC vía remodelación cardiaca y dilatación ventricular izquierda. Todas las MPM son reguladas negativamente por inhibidores tisulares de metaloproteinasa (TIMP) y el desbalance MPM/TIMP puede resultar en enfermedad cardiaca. Las MPM aumentan dramáticamente durante el progreso y la recuperación de la IC. Los niveles de MPM-2 y MPM-9 aumentan significativamente en los pacientes con enfermedad cardiaca coronaria mientras los inhibidores exógenos restringen la expresión y actividad de MPM para mantener la estabilidad de placas ateroescleróticas. Estos datos indican que las MPM son cardioquinas peligrosas que exacerban el pronóstico de enfermedades cardiacas.   

   Los factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGF) son comúnmente expresados en el miocardio y los fibroblastos intersticiales. Los PDGF estimulan la hiperplasia patológica de los fibroblastos y los convierten en miofibroblastos a través de la activación de receptores específicos (PDGFR-α y PDGFR-β), lo cual resulta en la producción de una cantidad significativa de colágeno involucrado en el desarrollo de fibrosis. Los PDGF están relacionados con la ocurrencia y el progreso de la ateroesclerosis coronaria, en la cual el PDGF-D afecta la estabilidad de las placas ateroescleróticas coronarias. Adicionalmente, los PDGF pueden promover la acumulación de células de músculo liso y la formación de células “foam” en la ateroesclerosis. Los PDGF también tienen el potencial  para inducir la división y proliferación de células endoteliales y epiteliales dañadas con la consiguiente agravación de la ateroesclerosis.

   En conclusión, las cardioquinas son proteínas secretadas por el corazón que juegan un rol fisiológico crítico en el mantenimiento de la homeostasis cardiaca o  en la respuesta al daño miocárdico y por lo tanto influyen en el desarrollo de las enfermedades cardiacas. Adicionalmente, tienen un significativo potencial como biomarcadores para evaluar la función cardiaca y como blancos terapéuticos para las enfermedades cardiacas. Las cardioquinas no solo tienen efectos fisiológicos sobre los tejidos cardiacos, también pueden ejercer efectos reguladores sobre órganos y tejidos periféricos. Los efectos reguladores de las cardioquinas a menudo son complejos, ellas pueden ejercen acciones bidireccionales para promover la reparación del daño cardiaco y/o agravar un desbalance de la función cardiaca.

Fuente: WU  YS et al (2018). The role of cardiokines in heart diseases: beneficial or detrimental? BioMed Research International, Article ID 8207058.