Corticoesteroides y el cerebro

El cerebro continuamente está expuesto  a niveles variables de hormonas corticoesteroideas adrenales  como corticosterona en roedores y cortisol en humanos. Las fluctuaciones naturales ocurren debido a variaciones ultradianas y circadianas o son causadas por la exposición  a situaciones estresantes. Humanos y roedores están expuestos  a situaciones estresantes que disparan una respuesta hormonal que promueve la adaptación. Esta respuesta hormonal involucra varias etapas. Directamente, después del estrés, los circuitos neurales del tallo cerebral provocan la activación del sistema nervioso simpático, causando un incremento en la liberación de adrenalina por la médula adrenal. Indirectamente, esto resulta en un incremento en la liberación de noradrenalina por los terminales nerviosos en el cerebro.  Más tarde, péptidos como hormona liberadora de corticotropina (CRH)  y vasopresina son liberadas en la eminencia media, lo cual causa la secreción de la hormona adrenocorticotropina (ACTH) por la hipófisis anterior en la circulación. En la corteza adrenal, esto causa la síntesis y liberación de cortisol en humanos o corticosterona en la mayoría de  roedores. Estas hormonas corticoesteroideas alcanzan muchos órganos, pero el cerebro es un blanco prominente.  

   Las hormonas corticoesteroideas, como muchas otras hormonas, muestran ritmos con variaciones diarias. En el caso de la secreción del cortisol y la corticosterona, se observa un pico previo al despertar, lo cual ayuda a coordinar procesos en anticipación a la fase activa del día. Durante la fase activa, los niveles de corticoesteroides disminuyen gradualmente hasta alcanzar un mínimo antes del inicio de la fase inactiva.  Los estudios de las décadas pasadas demostraron que el ritmo diario presenta múltiples picos ultradianos con intervalos entre los picos de aproximadamente 1 hora. Este patrón cíclico es causado por la demora  entre la activación y la retroalimentación negativa del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA). Las propiedades cinéticas y dinámicas de los pulsos ultradianos no son estáticas sino susceptibles a cambios por ejemplo en asociación con la activación del sistema inmune y enfermedades específicas. Los patrones ultradianos en la circulación, al menos en roedores, se mantienen en el cerebro. La existencia de pulsos ultradianos es importante para la actividad transcripcional óptima de las neuronas en respuesta a los corticoesteroides y modulan el grado en el cual el organismo responde al estrés.

   La exposición de células cerebrales a hormonas del estrés resulta en alteración de la actividad neuronal, después de la unión de la hormona a su receptor. El efecto de monoaminas y péptidos está determinada por la localización de los terminales nerviosos por los cuales son liberados en combinación con la distribución regional y subcelular de varios subtipos de receptores a los que se unen las hormonas así como también las rutas de señalización intracelular. Casi sin excepción, esto involucra receptores acoplados a proteína G, los cuales se unen a ligandos y median acciones que se desarrollan en minutos y generalmente son de corta duración, debido a la disociación del ligando del receptor u otros procesos como la internalización del receptor. Secundariamente, frecuentemente ocurren acciones de larga duración por ejemplo a través del CREB. En el caso de las hormonas corticoesteroideas, los potenciales efectos sobre la actividad  neuronal son determinados predominantemente por la distribución del receptor, pues los corticoesteroides atraviesan la barrera hematoencefálica bastante bien y básicamente alcanzan todas las células del cerebro, aunque la conversión enzimática local y el grado de accesibilidad a la célula contribuyen a la concentración intracelular de la hormona.

   Los corticoesteroides se unen a dos tipos de receptores en el cerebro, el receptor mineralocorticoide (MR) y el receptor glucocorticoide (GR), los cuales pertenecen  a la familia de receptores nucleares y actúan como reguladores transcripcionales. Ellos se unen como homodímeros –y posiblemente heterodímeros- a secuencias específicas de genes o interactúan con otros factores transcripcionales e interfieren con la función de estos factores. A través de ambas rutas, los receptores corticoesteroides activados  alteran los perfiles de expresión de genes de una manera lenta y persistente. De esta manera, los corticoesteroides afectan la función cerebral en el curso de horas a días. Sin embargo, este no es el único factor que determina la duración de las acciones de los corticoesteroides, la molécula efectora también es importante. Los cambios transcripcionales eventualmente alteran el nivel de moléculas importantes en las células cerebrales, como neurotransmisores, enzimas o receptores. Esto puede ser determinado bioquímicamente o con métodos electrofisiológicos. Cuatro principios generales emergen de esos estudios.

   Primero, la hormona cambia muchas propiedades de la célula al mismo tiempo. Esto no implica que todas las propiedades de la célula son igualmente sensibles a la administración de corticoesteroides. Por ejemplo, la exposición a corticosterona de neuronas piramidales CA1 del hipocampo incrementa corrientes de calcio tipo L, un efecto que se desarrolla con una demora de más de una hora. Indirectamente esto también incrementa una corriente de potasio dependiente de calcio, lo cual disminuye la frecuencia de disparo durante los períodos de impulsos excitadores.  Esto puede contribuir a la normalización de la actividad neuronal. Las señales de neurotransmisores también son alteradas por los corticoesteroides. Por ejemplo, la hiperpolarización causada por la activación de receptores serotonina-1a aumenta después de la activación del receptor GR.

   Segundo, los efectos de las hormonas corticoesteroideas son región dependiente. Nuevamente, las corrientes de calcio proporcionan un buen ejemplo. Mientras las neuronas piramidales CA1 en el hipocampo dorsal muestran un incremento en la amplitud de la corriente de calcio tipo L una hora después del pulso de corticosterona, las células granulosas del girus dentado no muestran dicho incremento. A nivel transcripcional, las neuronas en las dos áreas responden de una manera comparable. A nivel funcional, las células granulosas no muestran ningún efecto de la exposición a corticosterona. Esto enfatiza que: (i) las rutas de señalización desencadenadas por el GR y (ii) el contexto celular son importantes para determinar el efecto de la corticosterona.  La información disponible actualmente sugiere que las neuronas piramidales en el área CA1 dorsal del hipocampo y en la corteza prefrontal ventromedial responden de una manera comparable a la activación del GR, mientras las neuronas principales en el hipocampo ventral y en la amígdala basolateral (ABL) muestran efectos opuestos.

   Tercero, la dependencia de dosis  de las acciones de los corticoesteroides está relacionada con la afinidad de los receptores. La Kd de los MR  está en el rango subnanomolar, mientras la Kd de los GR es aproximadamente diez veces mayor. Bajas concentraciones de corticosterona, como las circulantes durante condiciones no estresantes, son suficientemente altas para activar una parte sustancial de los MR, pero bajas para activar a los GR. Cuando los niveles de corticoesteroides aumentan por ejemplo en anticipación a la fase activa, alcanzan niveles que también pueden activar a los GR. En ausencia de corticosterona, la amplitud de la corriente de calcio tipo L es alta. La administración de dosis bajas de corticosterona resulta en disminución de la amplitud de la corriente de calcio. Cuando las concentraciones de corticosterona aumentan, la amplitud de la corriente de calcio aumenta nuevamente. Casi todas las células del cerebro expresan GR, pero la expresión de MR es mucho más restringida.  En aquellas áreas del cerebro donde la expresión de MR es muy baja, la dependencia de dosis de las acciones de los corticoesteroides sobre la función celular puede ser lineal más en forma de U. 

   Cuarto, además de los efectos lentos de la corticosterona, se han descrito también acciones rápidas. Los estudios iniciales sugieren que la corticosterona puede cambiar la función celular en minutos. En las neuronas parvocelulares del núcleo paraventricular del hipotálamo, la corticosterona disminuye la liberación de vesículas que contienen glutamato a través de una señal retrograda que involucra al receptor canabinoide-1. Recientemente, varios estudios demuestran el rol del GR más que del MR en las acciones rápidas de los corticoesteroides. Las células del hipocampo dorsal también pueden responder rápidamente a la corticosterona. Sin embargo, los efectos son en la dirección opuesta a los observados en el NPV e involucran a los MR más que a los GR. Más específicamente, la corticosterona incrementa rápidamente  y reversiblemente la frecuencia de corrientes postsinápticas excitadoras miniaturas (mEPSC), cada corriente representa la respuesta postsináptica a una vesícula que contiene glutamato liberada espontáneamente (presinapticamente). La concentración de corticosterona requerida para inducir estas acciones rápidas en el hipocampo es mayor que la requerida para las acciones mediadas por genes vía MR. Esto sugiere que el MR puede funcionar como un sensor cerebral (al menos en el hipocampo) para los cambios en la concentración  de corticoesteroides dependientes del estrés o ultradianos y convertir estos cambios en la concentración de corticoesteroides en cambios funcionales.   Por otra parte, los efectos rápidos de la corticosterona en la ABL  no son idénticos a los observados en el hipocampo dorsal. En la ABL, la frecuencia mEPSC es también rápidamente incrementada por la corticosterona, pero los efectos son de mayor duración. Esto cambia el estado de la célula de forma tal que un posterior pulso de corticosterona induce un efecto diferente, esto es, disminuye la frecuencia de mEPSC. Este fenómeno es llamado “metaplasticidad”  de las acciones de los corticoesteroides.

   Los efectos neuronales después del estrés que involucran receptores MR,  receptores para monoaminas y péptidos que son liberados en respuesta al estrés difieren de los efectos genómicos mediados por los GR. Mientras los efectos rápidos son particularmente importantes para la activación de circuitos específicos en el cerebro, los efectos lentos pueden contribuir a la normalización de la actividad aumentada. Los estudios de neuroimagen en humanos demuestran que poco tiempo después del estrés los recursos energéticos son redistribuidos en el cerebro, a partir de áreas involucradas en funciones cognitivas superiores hacia las redes y  áreas involucradas en estrategias habituales, como el núcleo caudado. Las observaciones conductuales en humanos y roedores demuestran que aproximadamente 20 minutos después del estrés  se observa un pico de cortisol y aumentan el procesamiento emocional, la atención y la vigilancia. El grado en el cual la información está relacionada con el contexto se reduce y el individuo recurre a estrategias estímulo-respuesta. Cuando son expuestos a situaciones de toma de decisiones, los individuos actúan con una perspectiva a corto plazo. Cuando los sujetos son examinados una o varias horas después del estrés, su rendimiento es completamente diferente, el procesamiento emocional es reprimido, aumenta la contextualización y la función ejecutiva es facilitada. Las dos fases de la respuesta celular y conductual al estrés son necesarias. Cuando los individuos son expuestos a situaciones potencialmente peligrosas deben ser capaces de actuar rápidamente sobre el estímulo y escoger estrategias simples pero efectivas para escapar. Esta fase está relacionada con la clásica respuesta “luchar o huir”. La segunda fase ha recibido menos atención, pero es igualmente importante: literalmente ayuda a colocar la situación en la perspectiva correcta, racionalizar eventos y escoger soluciones más complejas que son beneficiosas (y recordadas) a largo plazo. 

   La disfunción  de la fase conductual de la respuesta al estrés  puede reducir la capacidad adaptativa del individuo. Una respuesta emocional “normal” después del estrés puede convertirse en un factor de riesgo si no es seguida por una segunda fase completamente funcional, lo cual normalmente podría ayudar a poner las cosas en la perspectiva correcta. Una disfunción secundaria a la fase dependiente de GR ocurre en individuos con resistencia a los glucocorticoides o cuando la liberación de corticoesteroides después del estrés es atenuada. Está demostrado que esto ocurre en asociación con polimorfismo o haplotipos de GR. Esta predisposición genética es más manifiesta cuando los disturbios del eje HHA  se combinan  con múltiples exposiciones a los eventos mayores de la vida, especialmente cuando  tienen lugar durante el desarrollo del eje HHA o durante el desarrollo cerebral. Los elementos disfuncionales en el eje HHA, particularmente relacionados con el balance entre los eventos mediados por MR y GR pueden predisponer al individuo a enfermedades psiquiátricas y neurológicas, un proceso que puede ser amplificado por múltiples eventos en la vida. Esta predisposición probablemente no se relacione solamente con desordenes cerebrales, sino también con enfermedades que involucran a otros tejidos blancos de las hormonas corticoesteroideas como el sistema cardiovascular y el tejido adiposo. 

   En conclusión, los niveles de corticoesteroides en el cerebro están asociados con un complejo mosaico de cambios en la actividad neuronal dependientes de tiempo y región. Los experimentos en humanos y roedores han revelado que estas características celulares dependientes de tiempo y región también son reflejadas en distintos patrones cognitivos después del estrés. En la respuesta al estrés, después de un pico de corticoesteroides, aumentan la atención y la vigilancia,  y las áreas involucradas en respuestas emocionales  y conductas simples muestran incrementos de actividad. Después del estrés, las áreas involucradas en funciones cognitivas superiores se vuelven activas permitiendo al individuo relacionar los eventos estresantes a un contexto específico y almacenar información para su uso en el futuro. Ambas fases de la respuesta cerebral al estrés son importantes para enfrentar un ambiente continuamente cambiante  y promover la adaptación en el corto y largo plazo. Una respuesta balanceada durante las dos fases es esencial para la resiliencia. Este balance puede  estar comprometido  después de la exposición repetida al estrés, particularmente en individuos genéticamente vulnerables.

Fuente: Joëls M (2018). Corticosteroids and the brain. Journal of Endocrinology 238: R121-130.