Hormonas tiroideas y páncreas

Las hormonas tiroideas (HT) están involucradas en varios procesos, tales como crecimiento, desarrollo, reproducción y metabolismo. Las HT incluyen a la 3,5,3´,5´-tetrayodo-L-tironina (T4) y la 3,5,3´-triyodo-L-tironina (T3); ambas hormonas son sintetizadas y secretadas por la glándula tiroides. La secreción de  HT por la glándula tiroides es estimulada por la hormona estimulante de la tiroides (TSH), la cual es secretada por la hipófisis anterior. La secreción de TSH, a su vez, es regulada por la hormona liberadora de tirotropina (TRH) producida por el hipotálamo. En la sangre, la mayor parte de T3 y T4 circula unida con proteínas, mientras pequeñas cantidades de encuentran en su forma libre. Solamente la T3 libre y la T4 libre tienen acción biológica; la T3 tiene la función fisiológica más potente. La T3 libre deriva principalmente de la T4 por acción de las 5´-desyodasas (D1 y D2) y la conversión tiene lugar en las células blanco de las HT. La D3 inactiva  moléculas de T4 y T3 para terminar la acción de las HT. Antes de ser reconocidas por sus receptores, las HT deben ser transportadas en las células por moléculas transmembrana especiales. Un transportador altamente específico es el transportador de monocarboxilato 8 (MCT8). Otros transportadores secundarios de HT incluyen al transportador de aminoácidos aromáticos (MCT10), los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP1C1, OATP1A2 y OATP1A4), los transportadores de grandes aminoácidos neutros (LAT1 y LAT2) y los intercambiadores de L-cistina y L-glutamato. Los patrones  de expresión de los transportadores primarios y secundarios varían en los órganos blancos de HT, lo cual sugiere diferentes acciones locales de las HT.

   La función fisiológica de las HT requiere la interacción con sus receptores nucleares (TR). Hay dos isoformas principales de TR, TRα y TRβ, codificadas en  genes separados. El gen TRα codifica tres isoformas: TRα1, TRα2  y TRα3. Entre las isoformas TRα, solamente la TRα1 es capaz de unirse a T3 para activar o reprimir genes, mientras TRα2 y TRα3 no se unen a T3, antagonizando su acción. Por el contrario, todas las isoformas TRβ (TRβ1, TRβ2 y TRβ3) se unen a su ligando T3 con alta afinidad para mediar la expresión de genes. Los TR pueden unirse a los elementos de respuesta de HT (TRE), los cuales se localizan en la región promotora de los genes blancos de las HT y también pueden formar homodímeros o heterodímeros con el receptor retinoide X (RXR) y otros receptores (como el receptor de estrógenos). Por otra parte, las HT también producen efectos no genómicos, los cuales no dependen de los TR nucleares y son inducidos por rutas de señalización relacionadas con la membrana celular. Los efectos no genómicos usualmente involucran quinasas o calmodulina, Ca²⁺-ATPasa, adenilato ciclasa y transportadores de glucosa (GLUT). Es bien conocido que las HT pueden afectar la acción de otras hormonas (como retinoides por el RXR) y también tienen efectos sobre otras glándulas endocrinas. Una de esas glándulas es el páncreas, la cual está involucrada en enfermedades crónicas como la diabetes. Por lo tanto, la disfunción tiroidea, incluyendo enfermedad tiroidea autoinmune, hipertiroidismo e hipertiroidismo podrían causar disfunciones pancreáticas.

   El páncreas comprende dos partes funcionales: la porción exocrina y la porción endocrina. La porción exocrina corresponde a 98-99% de la masa pancreática y secreta enzimas digestivas en el duodeno. Estas enzimas, las cuales incluyen tripsina, quimotripsina, amilasa y lipasa,  participan en la digestión de alimentos en el intestino. La porción endocrina (también conocida como islotes de Langerhans) produce y secreta cinco hormonas, las células α secretan glucagón, las células β secretan insulina, las células δ secretan somatostatina, las células γ secretan polipéptido pancreático  y las células ε secretan ghrelina. Glucagón e insulina son las principales hormonas responsables del mantenimiento de la homeostasis de la glucosa. Los desórdenes de la función de las células β han atraído la atención de los investigadores, pues alteran la secreción de insulina. Como consecuencia, en la diabetes, la homeostasis de la glucosa es alterada y el metabolismo energético tisular es afectado.

   En el páncreas embrionario, el patrón de expresión de TR ha sido examinado solamente en modelos animales. La expresión de TRα comienza a los 12,5 días del desarrollo embrionario e incrementa rápidamente hasta alcanzar niveles máximos en el nacimiento. Por el contrario, la expresión de TRβ comienza a los 15,5 días  y aumenta dramáticamente en las etapas tardías del desarrollo embrionario y en el nacimiento. Esta expresión diferencial de los TR sugiere  la existencia de diferentes rutas de señalización de las HT para el desarrollo embrionario del páncreas. En el páncreas postnatal humano están presentes los diferentes subtipos de TR y la T4 tiene una fuerte capacidad de unión a TR en el páncreas adulto. Los transportadores de HT son reguladores claves de la disponibilidad de HT en las células. Esta regulación se basa en los niveles de HT, pues la disponibilidad local juega un rol en el órgano blanco. El transportador MCT8 es altamente expresado en el páncreas adulto y es el principal responsable de la captación de T3, lo cual sugiere un rol clave en la función normal del páncreas. Otros transportadores como LAT1 y MCT10 han sido detectados en islotes pancreáticos humanos. Por otra parte, receptores para TRH y TSH  han sido observados en el páncreas. Los estudios sobre estos receptores han proporcionado la siguiente información: primero, la TRH puede ser secretada por el páncreas e induce la  activación del receptor del factor  de crecimiento epidermal (EGF). Segundo, la TRH tiene un efecto anti-apoptosis en el páncreas. Tercero, la TRH tiene una secreción rítmica durante el ciclo día-noche en tejidos periféricos como el hígado regulando funciones metabólicas. Con relación a la TSH, hay un reporte que demuestra que la TSH puede estimular la transcripción del gen GLUT2 a través de la activación  de la ruta de señalización p38MAPK.

   La investigación sobre el rol fisiológico de las HT en el páncreas comenzó en la década de los años cuarenta.  Uno de los primeros estudios descubrió que el tratamiento con HT producía un doble efecto en perros pancreatectomizados en el corto y largo plazo: hiperglucemia reversible (diabetes pretiroidea) o diabetes (lesiones en el páncreas y patología irreversible). Otro estudio encontró que la T4 podía ser desyodada a T3 en el páncreas, lo cual promovía la liberación de insulina. En la década siguiente, los estudios se enfocaron en los roles de las HT sobre el metabolismo energético y los efectos de las HT sobre las rutas de señalización de la insulina en órganos distintos al páncreas. Estos estudios asociaron los niveles de HT y sus rutas de señalización con el riesgo de desarrollar diabetes. Recientemente, las investigaciones se ocupan principalmente de la función de las HT en los mecanismos que gobiernan la patología de la diabetes.

   El desarrollo normal del páncreas (particularmente la porción  endocrina) es esencial para el normal desarrollo del cuerpo. Las alteraciones de la función del páncreas podrían comenzar en la vida fetal. Por ejemplo, la insulina es un potente factor de crecimiento y su deficiencia está asociada con retardo en el crecimiento fetal en humanos y animales. Las HT son las más poderosas hormonas del desarrollo. Los estudios in vitro e in vivo han confirmado que la HT tienen un rol  en diferentes fases del desarrollo fisiológico del páncreas. La T3 induce un incremento en el número de células ductales y células β. La T3 también induce la disminución del compartimento acinar, lo cual sugiere transdiferenciación de células endocrinas, posiblemente relacionada con la activación de la ruta de señalización Akt. Un estudio reciente demuestra que la T3 también promueve la diferenciación de stem cells embrionarias en células β incrementando el contenido y la secreción de insulina. Por el contrario, la deficiencia de HT disminuye la maduración de células pancreáticas. Un estudio reciente demuestra que el hipotiroidismo agudo disminuye la secreción de péptido C humano. El daño de la función del páncreas en el feto debido a hipotiroidismo materno podría tener efectos después del nacimiento, los cuales podrían contribuir a incrementar el riesgo de diabetes tipo 2. La disminución en la expresión de GLUT y glucoquinasa (GcK) en los islotes constituye un potencial mecanismo de mayor riesgo de diabetes en los descendientes de madres que sufren hipotiroidismo.

   En el período perinatal, la T3 es importante para la maduración de células β de acuerdo a la edad gestacional. En este proceso, las células β responden más a la glucosa con niveles aumentados de T3. La baja concentración local de HT en la mujer embarazada durante la gestación tardía solamente mantiene la proliferación de células β y la secreción basal de insulina, pero no promueve la maduración de la capacidad reguladora de la secreción de insulina estimulada por glucosa. Esto podría provocar menor sensibilidad del páncreas a la estimulación por la glucosa, deteriorar la morfología de los islotes pancreáticos y disminuir la secreción de insulina. Estos datos indican que el hipotiroidismo materno reduce el número de células β en el feto.

   Aunque los efectos de las HT sobre el desarrollo del páncreas en el período neonatal son menos cruciales que en la vida fetal, la función del páncreas  es aún considerada inmadura en la fase neonatal. Los estudios en animales confirman que las HT son esenciales para el desarrollo postnatal del páncreas. Sin embargo, entender completamente los efectos de las HT sobre el desarrollo postnatal del páncreas endocrino es complicado. Es posible involucrar varios niveles de rutas de señalización. Primero, la ruta de señalización de las HT puede ser aumentada en alguna extensión por la disminución de la expresión de D3 e incremento en los niveles de D1 en el islote, lo cual promueve mayores niveles de T3 activa en ratas. Los cambios en las isoformas de receptores de HT a través del desarrollo postnatal proporcionan el segundo mecanismo de regulación de la acción de las HT sobre el páncreas. El TRα predomina en los estadios tempranos, luego TRα y TRβ son iguales entre los 9 y 15 días postnatales, posteriormente predomina el TRβ.

   Estudios recientes demuestran que las enfermedades tiroideas autoinmunes a menudo aparecen simultáneamente con la diabetes tipo 1, lo cual sugiere que la mal función tiroidea puede estar involucrada en el proceso patológico de diabetes. Las enfermedades tiroideas autoinmunes, presentes como hipotiroidismo o hipertiroidismo, dependen principalmente de diferentes tipos de auto-anticuerpos plasmáticos: el hipotiroidismo a menudo es acompañado por anticuerpos anti-peroxidasa tiroidea (TPO Ab) o anticuerpos anti-tiroglobulina (Tg Ab), mientras el hipertiroidismo a menudo es asociado con la presencia de anticuerpos anti-receptor de TSH. El hipotiroidismo autoinmune altera la función del páncreas relacionada con la diabetes. Los niveles plasmáticos de TPO Ab y auto-anticuerpos proteína-2 asociada con insulinoma (IA-2 Ab), así como niveles plasmáticos bajos de péptido C en condiciones de ayuno han sido relacionados con la necesidad de tratamiento con insulina en los pacientes con diabetes tipo 1. Entonces, estos anticuerpos son una indicación del inicio del daño en los islotes pancreáticos.  En las enfermedades tiroideas autoinmunes, como la tiroiditis de Hashimoto, la glándula tiroides es hipoactiva y no produce suficiente HT. Esto afecta directamente al páncreas a través de los TR. Por el contrario, los reportes acerca de los efectos del hipertiroidismo autoinmune sobre la función pancreática son inconsistentes. Un estudio demuestra un efecto dual en células β en pacientes con hipertiroidismo: disminución de la liberación de insulina en respuesta a la hiperglucemia e incremento en los niveles de proinsulina  tanto en ayuno como en respuesta a una comida. El hipertiroidismo predice la presencia de anticuerpo pancreáticos y, en menor grado, el desarrollo de diabetes. Los altos niveles de HT en el hipertiroidismo influyen en la función pancreática. En este contexto, el tratamiento con altos niveles de T4 puede inducir apoptosis de células β pancreáticas. Por otra parte, un estudio reciente demuestra secreción de insulina estimulada por glucosa altera y masa de células β reducida en ratas hipertiroideas. El primer efecto puede estar relacionado con la disminución de la sensibilidad de los canales de K⁺ sensibles a ATP (K_ATP) y canales de Ca²⁺ tipo L de las células β. La disminución de la vida media de la insulina circulante en el hipertiroidismo agrava la disfunción pancreática y la diabetes. Por lo tanto, aunque se carece de evidencia para probar que los elevados niveles de HT causan diabetes, está claro que agravan la patogénesis pancreática durante la diabetes. 

   En conclusión, la función tiroidea ha sido asociada con la función pancreática. La identificación de TR funcionales en el páncreas sugiere un rol de las HT en la función pancreática. Por otra parte, los niveles normales de HT y la expresión normal de TR se relacionan directamente con la función pancreática normal. En primer lugar, niveles apropiados de HT en el feto son necesarios para el desarrollo normal del páncreas. En segundo lugar, las anormalidades en los niveles de HT en hipotiroidismo e hipertiroidismo, afectan la función endocrina del páncreas. Los bajos niveles de HT y la baja función de la glándula tiroides están relacionados con la patología de los islotes pancreáticos. Por otra parte, los niveles elevados de HT promueven el desarrollo de disfunción pancreática. Las investigaciones epidemiológicas y las investigaciones en animales sugieren una relación entre enfermedades autoinmunes, disfunción tiroidea y patología pancreática.

Fuente: Chen C et al (2018). The roles of thyroid and thyroid hormone in pancreas: physiology and pathology. International Journal of Endocrinology, Article ID 2861034.