Adiponectina y homeostasis ósea

Los principales constituyentes del hueso (primariamente osteoblastos y osteoclastos) responden rápidamente a señales circulantes, alterando  los niveles globales de formación y resorción de hueso, respectivamente, impactando la homeostasis ósea. Los efectos de la adiponectina en el hueso han sido investigados en múltiples condiciones. Sin embargo, estos estudios reportan resultados variables con poca explicación. Muy pocos estudios han explorado el efecto de la adiponectina sobre los osteoclastos, por lo que prácticamente no se conoce su rol en el recambio óseo.

   La adiponectina es la adipoquina secretada por los adipocitos más abundante en la circulación sanguínea (5-15 µg/ml en suero). La proteína de longitud completa (244 aminoácidos) puede ser degradada en componentes activos más pequeños, los cuales circulan en su dominio globular o como complejos referidos por sus diferentes pesos moleculares (MW): trímero (bajo peso molecular, LMW), hexámero (peso molecular medio, MMW) u oligómero (alto peso molecular, HMW). A nivel celular, los adipocitos del tejido adiposo de la médula ósea (TAMO) y el tejido adiposo blanco (TAB) producen todas las isoformas de la adiponectina. Por ejemplo, niveles similares de expresión del gen adiponectina se observan en adipocitos aislados de TAB o TAMO  de ratón. Los adipocitos de ambos tejidos pueden contribuir a los niveles locales de adiponectina en el hueso (y la médula ósea) así como con los niveles circulantes que comúnmente son reportados en los estudios. Los niveles en el TAMO se correlacionan positivamente con los niveles de adiponectina total en suero humano. Sin embargo, la contribución relativa de cada tejido adiposo a los niveles de adiponectina en el hueso no está claro y puede cambiar con la edad y la enfermedad. Muchos estudios especulan que debido a su proximidad, el TAMO  actúa como el mayor contribuyente de los niveles locales de adiponectina en el hueso.

   La adiponectina actúa a través de los receptores 1 y 2 (AdipoR1 y AdipoR2) activando varias rutas de señalización, incluyendo AMP quinasa (AMPK), PI3K/proteína quinasa B, MAP quinasa (MAPK), STAT3 (transductor de señalización y activador de transcripción 3) y ceramidasa. Además de los receptores de adiponectina clásicos,  las isoformas de adiponectina HMW y MMW también pueden interactuar con T-caderina (caderina-13, CDH13). Sin embargo, los ratones AdipoR1 y R2 knockout tienen una carencia casi completa de  la señal adiponectina. La relevancia funcional de la T-caderina en los efectos de la adiponectina aún no está clara. Más aún, los potenciales mecanismos de señalización de las interacciones adiponectina-T-caderina no han sido completamente explorados. La evidencia sugiere que los receptores de adiponectina individuales tienen diferentes eficacias de unión para las distintas formas de adiponectina. Estas diferencias en la interacción proteína-receptor resultan en respuestas celulares divergentes a la adiponectina aún en la misma célula.

   En el hueso, las células óseas precursoras, los osteoblastos y los osteoclastos expresan los receptores de adiponectina. El AdipoR1 ha sido detectado en niveles significativamente mayores (más de  100 veces) que el AdipoR2. La baja expresión de AdipoR2 significa que las células óseas responden preferencialmente a la adiponectina globular, la cual tiene mayor afinidad por el AdipoR1 que las otras formas de adiponectina. La expresión de receptores de adiponectina por las células óseas demuestra que tienen el potencial para interactuar y responder a la adiponectina  durante los diferentes estadios de la homeostasis ósea.  Sin embargo, se mantienen algunas preguntas claves: ¿Cuál es el impacto de la señal adiponectina sobre la formación y el recambio de hueso? ¿Cómo estos efectos mediados por adiponectina son afectados por el daño óseo, la edad y  las enfermedades inflamatorias? ¿Puede un mayor entendimiento de la regulación de la homeostasis ósea por la adiponectina dar lugar a nuevas estrategias para la reparación del daño en el hueso?

   Los adipocitos de la médula ósea  liberan continuamente adipoquinas en el hueso. Los datos disponibles indican que la adiponectina actúa promoviendo la osteoblastogénesis mientras simultáneamente inhibe la osteoclastogénesis. La adiponectina parece tener un rol predominantemente positivo en la diferenciación de pre-osteoblastos y la capacidad de mineralización, potencialmente protegiendo al hueso al inducir la formación y reparación de hueso. Por otra parte, la adición de adiponectina de longitud completa inhibe significativamente la capacidad de las células mononucleares humanas para diferenciarse en osteoclastos maduros cuando son cultivadas in vitro en presencia de factores estimuladores de la osteoclastogénesis [factor estimulante de la formación de colonias de macrófagos y ligando del receptor activador del factor nuclear kappa B (RANKL)]. Asimismo, la adiponectina globular bloquea la osteoclastogénesis inducida por RANKL en monocitos de ratón. Estos estudios indican que la adiponectina reduce la capacidad de los precursores de osteoclastos para madurar. Sin embargo, no está claro si la adiponectina media un efecto directo sobre la osteoclastogénesis o un efecto indirecto reduciendo el número de células precursoras.

   Las células progenitoras de osteoblastos deben salir  de la médula ósea y migrar a los sitios de resorción y/o daño óseo. Los estudios experimentales revelan que 70% de los osteoblastos que se encuentran en la superficie endosteal durante la homeostasis se originan a partir de precursores de osteoblastos de la médula ósea. La adiponectina regula la salida de estas células de la médula ósea al ambiente local del hueso en donde pueden  diferenciarse en osteoblastos. La adiponectina directamente y  a través de un incremento de esfingosina-1- fosfato (S1P), un lípido bioactivo, provoca un aumento en la migración de progenitores de osteoblastos en la circulación sanguínea y en el hueso en condiciones normales, lo cual aumenta durante el daño óseo. En algunos estudios se postula que los efectos directos de la señal adiponectina y el incremento en S1P inducido por la adiponectina causan el reclutamiento de precursores óseos en la periferia y simultáneamente retienen pre-osteoblastos y osteoclastos maduros en el hueso para la homeostasis y la reparación de hueso.

   Las acciones de la adiponectina en el recambio óseo han sido exploradas en estudios in vivo e in vitro en humanos y roedores. La sobre producción de adiponectina de longitud completa incrementa significativamente la masa de hueso trabecular y reduce la resorción ósea. Similarmente, mayor densidad mineral ósea (DMO) y reducido número de osteoclastos se observan en ratones transgénicos envejecidos (56 semanas) que sobre expresan AdipoR1, pero no en ratones jóvenes (8 o 32 semanas). Los ratones con deficiencia de AdipoR1 presentan disminución del volumen de hueso trabecular, engrosamiento y reducido número de osteoblastos. Asimismo, los ratones de 36 semanas con carencia de adiponectina también muestran masa ósea baja, afectando todos los elementos óseos. Esto ha sido relacionado con la disminución del número de osteoblastos y a la reducida capacidad de proliferación de los osteoblastos más que a efectos sobre los osteoclastos. Estos estudios sugieren que la edad puede alterar significativamente los efectos de la adiponectina sobre los osteoclastos. Más aún, estos estudios sugieren que la señal adiponectina a través de  AdipoR1 es crítica para el mantenimiento de la supervivencia y actividad de los osteoblastos con la edad y puede también regular la apoptosis de osteoclastos.

   Los hallazgos de estudios in vivo indican que la adiponectina promueve la formación de hueso y limita la resorción ósea en ratones jóvenes y viejos sanos y la adiponectina exógena puede servir para mantener la masa ósea durante la pérdida de hueso relacionada con la edad. Más aún, ajustar los niveles circulantes de adiponectina puede resultar en efectos beneficiosos sobre el hueso. Los niveles circulantes de adiponectina aumentan significativamente con la edad y la osteoporosis y se correlacionan negativamente con la DMO en humanos.  Por ejemplo, las mujeres post-menopáusicas tienen mayores niveles plasmáticos de adiponectina y DMO reducida que las mujeres premenopáusicas. Los bajos niveles de adiponectina mantenidos de una manera consistente  protegen  contra la pérdida ósea inducida por la menopausia (hormonal) manteniendo la DMO. Esto contrasta con el hueso joven sano donde los niveles altos de adiponectina promueven la formación de hueso para mantener la DMO. Los mecanismos exactos que regulan los efectos diferenciales de la adiponectina con la edad/ en el estado postmenopáusico no están claros. Una posible explicación es la capacidad del receptor de estrógenos (ERα) para influir en la respuesta de los receptores de adiponectina, donde la presencia de ERα dispara la ruta MAPK más que la ruta AMPK como normalmente ocurre. Como estos cambios ocurren en ausencia de estrógenos en la mujer posmenopáusica, no es posible que la señal a través del ERα sea responsable de los cambios, pero cabe la posibilidad que el ERα actúe como un co-receptor para los receptores de adiponectina y promueva la señal adiponectina a través de la ruta MAPK y potencialmente contribuya a la pérdida ósea inducida por la menopausia.

   La disminución en la DMO relacionada con la edad está asociada con un incremento en la susceptibilidad a microfracturas en humanos. Los altos niveles circulantes de adiponectina se correlacionan negativamente con la fuerza ósea en hombres de mediana edad con sobrepeso (40±11,5 años, índice de masa corporal (IMC) 25±6,2). Por el contrario, en este estudio correlativo, no se encontró relación entre los niveles circulantes de adiponectina y la frecuencia de fracturas en hombres mayores de 70 años con IMC promedio de ~26. Estos datos limitados parecen sugerir que los niveles circulantes de adiponectina influyen en la fuerza ósea y el riesgo de fracturas al menos en hombres de mediana edad con sobrepeso.

   Los niveles circulantes de adiponectina disminuyen en adultos, jóvenes y adolescentes con obesidad. Esto en parte es debido a que los adipocitos en el TAB adquieren un fenotipo pro-inflamatorio que altera la producción de varias adipoquinas, incluyendo la adiponectina. Si los adipocitos de la médula ósea adquieren el mismo fenotipo relacionado con la obesidad no está claro. La pérdida de peso en adolescentes obesos está asociado con un incremento en los niveles circulantes de adiponectina acoplado con una reducción de la resorción ósea. Más aún, la restricción calórica en ratones y humanos con anorexia nervosa ha sido asociada con un incremento en la adiposidad de la médula ósea acoplado con un incremento en adiponectina y una disminución en la masa ósea. La obesidad incrementa el riesgo de desarrollo de osteoartritis (OA) y, por tanto, es posible que los cambios en adiponectina puedan tener  efectos perjudiciales sobre los huesos de los pacientes con OA. Los estudios en humanos revelan altos niveles de adiponectina en los pacientes con OA avanzada.

   Los pacientes con artritis reumatoidea (AR) tienen niveles elevados de adiponectina en plasma y líquido sinovial. Estos hallazgos se correlacionan con erosiones radiográficas que sugieren un rol de la adiponectina en la patología de la enfermedad. Más aún, la adiponectina estimula la expresión de metataloproteinasa 9 (MMP9)  en cultivos de osteoblastos de pacientes con AR. Estos datos sugieren que el ambiente inflamatorio crónico en la AR cambia la respuesta de la adiponectina en osteoclastos de anti-osteoclastogénesis a una respuesta pro-resorción patalógica. Estos datos indican que la adiponectina contribuye al daño óseo en la AR, donde reduce directamente la diferenciación de osteoblastos mientras estimula la osteoclastogénesis provocando un aumento de la resorción ósea.  

   El crecimiento tumoral en el esqueleto puede ocurrir a través de múltiples mecanismos, incluyendo la inapropiada expansión y actividad de los osteoblastos (osteosarcoma) o más comúnmente como resultado de una metástasis tumoral. Aunque los datos sobre los efectos de la adiponectina en el desarrollo y progresión del cáncer óseo son limitados, el análisis de secuencia de ARN revela mayor expresión del gen adiponectina en el hueso de pacientes con osteosarcoma en comparación con el tejido óseo sano. Por otra parte, la adiponectina puede proteger contra el daño óseo inducido por mieloma múltiple, potencialmente actuando directamente sobre las células  tumorales para inducir apoptosis. Las respuestas divergentes de la adiponectina han sido reportadas en estudios in vitro con líneas tumorales, en base a su expresión de receptor de estrógenos.

   En conclusión, en el hueso, los osteoblastos y los osteoclastos expresan los receptores adiponectina, pero hay reportes conflictivos sobre los efectos de la adiponectina en la formación y el recambio de hueso. Muchos estudios demuestran un rol pro-osteogénico de la adiponectina en modelos de roedores en estudios in vivo e in vitro, con incremento de la proliferación y actividad de osteoclastos y disminución de la osteoclastogénesis. Sin embargo, los estudios en humanos a menudo demuestran una relación inversa entre concentración de adiponectina y actividad ósea. Más aún, la presencia de múltiples isoformas de adiponectina y subtipos de receptores potencialmente provoca una señal más compleja con consecuencias funcionales. En condiciones sanas, la adiponectina estimula la proliferación, migración, mineralización y supervivencia de los osteoblastos, mientras concomitantemente disminuye la osteoclastogénesis y la resorción ósea.  Este balance es alterado en los huesos de mujeres  postmenopáusicas  y en pacientes con obesidad o enfermedades como artritis reumatoidea, osteoartritis o cáncer, donde la pérdida de adiponectina o los cambios en los factores ambientales (incluyendo los niveles de estrógenos) que impactan las rutas de señalización disparadas por la adiponectina (por ejemplo, MAPK vs AMPK) desvían el balance en favor de la resorción y el daño óseos. Sin embargo, las discrepancias en las observaciones hechas en animales y humanos hacen difícil sacar conclusiones definitivas que puedan ser utilizadas clínicamente.

Fuente: Lewis JW et al  (2021). Adiponectin signalling in bone homeostasis, with  age and in disease. Bone Research 9:1.

 

Glucagón y regulación de la lipólisis en el hígado

El glucagón incrementa la producción hepática de glucosa a través de la estimulación de la glucogenolisis y la gluconeogénesis. Los datos recientes demuestran que el glucagón también juega roles importantes en la regulación del catabolismo de aminoácidos y el producto sirve como sustrato para la gluconeogénesis. El glucagón también promueve la lipólisis y produce glicerol, el cual sirve como sustrato para la gluconeogénesis. Mientras la hipoaminoacidemia se observa a menudo en pacientes con el síndrome glucagonoma  con exceso de glucagón, la hipolipidemia no es registrada como un síntoma mayor en el síndrome. Aunque el glucagón experimentalmente ha demostrado estimular la lipólisis en adipocitos aislados, el nivel de expresión del receptor de glucagón es adipocitos es muy bajo en comparación con los hepatocitos. Adicionalmente, la concentración  de glucagón en la circulación periférica es mucho menor que en la circulación porta. Por tanto, ha sido motivo de controversia si el glucagón estimula directamente la lipólisis en el tejido adiposo. Por otra parte, los mecanismos detallados de cómo el glucagón estimula el catabolismo de aminoácidos y ácidos grasos aún no están completamente dilucidados.

   Un estudio reciente proporciona nuevos datos sobre el mecanismo, independiente de transcripción, de la lipólisis inducida por glucagón en el hígado. Los receptores de inositol trifosfato (INSP3R) son canales de Ca²⁺ que funcionan para liberar Ca²⁺ del retículo endoplásmico en respuesta a una variedad de estímulos. El INSP3R tipo 1 (INSP3R1) es responsable de la señal mitocondrial de calcio en los hepatocitos y ha sido involucrado en la producción de glucosa en hepatocitos aislados. Para caracterizar el rol del INSP3R1 en la señal glucagón, los investigadores analizaron el efecto agudo de la administración de glucagón en ratones INSP3R1 knockout específicos del hígado (INSP3R1-LKO). Los ratones fueron sometidos a ayuno durante la noche y por tanto a una depleción de glucógeno. En estas condiciones, el incremento de la glucogenolisis por glucagón fue abolida. En los ratones INSP3R1-LKO, la infusión intravenosa de glucagón (5 ng/kg/min) incrementó los niveles de adenosina monofosfato cíclico (cAMP) y la actividad de la proteína quinasa A (PKA) en el hígado. Sin embargo, falló en fosforilar/activar a la proteína quinasa II dependiente de Ca²⁺/calmodulina (CaMKII) y  a la lipasa triglicéridos adiposa (ATGL, también conocida como Pnpla2, proteína que contiene un dominio fosfolipasa similar a patatin 2). Por el contrario, la lipasa sensible a hormona, la cual es activada por la PKA, fue fosforilada/activada por el glucagón en ratones INSP3R1-LKO.

   El INSP3R1 integra las señales  de  PKA y fosfolipasa C (PLC), las cuales son evocadas por el glucagón y liberan Ca²⁺ en citoplasma y mitocondrias de una manera independiente de cambios en la expresión de genes.  La unión del glucagón a su receptor en la superficie celular activa la adenilato ciclasa (AC)  y la PLC. La activación de la PKA por cAMP es suficiente para promover la glucogenolisis y activar a la lipasa sensible a hormona. La activación de la PKA y la PLC es requerida por el INSP3R1 para liberar Ca²⁺ del retículo endoplásmico y para activar la  CaMKII. El INSP3R1 es requerido para promover la lipólisis, la oxidación de lípidos y la gluconeogénesis en el hígado a través de la activación de la ATGL. Una alteración del INSPR3R1 desacopla la activación de la PKA, la movilización de Ca²⁺ y la activación de la lipasa sensible a hormona, pero no a la ATGL. En los ratones INSP3R1-LKO, el glucagón falla en incrementar la lipólisis, la oxidación de ácidos grasos y la producción de glucosa en el hígado. La ruta INSP3R1-ATGL parece jugar un rol central en la regulación del metabolismo hepático en respuesta al glucagón. En condiciones experimentales, la contribución de la lipólisis del tejido adiposo parece ser muy poca, pues con la infusión de glucagón los niveles plasmáticos de ácidos grasos no esterificados (NEFA) no cambian significativamente en los ratones INSP3R1-LKO y los ratones controles. 

   La prevalencia de enfermedad hepática grasa no alcohólica (NAFLD) está aumentando en paralelo con la obesidad, la diabetes tipo 2 y el síndrome metabólico. La hiperinsulinemia, la cual es una consecuencia de la resistencia a la insulina, está fuertemente relacionada con estas condiciones. La hiperglucagonemia también se observa frecuentemente bajo estas condiciones. La causa de la hiperglucagonemia a menudo es atribuida a una alteración en la supresión de glucagón por las células α de los islotes pancreáticos en respuesta a una comida, hiperglucemia y/o aumento de la secreción de insulina. En otras palabras, la disfunción de las células α es considerada como una causa de hiperglucagonemia. Desde este punto de vista, la supresión de la secreción de glucagón ha sido considerada como una opción para el tratamiento de estos desórdenes metabólicos. Sin embargo, de acuerdo con el modelo de acción en el cual el glucagón acelera la lipólisis y la oxidación de ácidos grasos en el hígado, el glucagón podría jugar un rol beneficioso y mejorar la NAFLD. Por tanto, sobre la base del modelo actual, un incremento en la secreción de glucagón puede ser considerado como una respuesta fisiológicamente apropiada a la deposición de lípidos en los hepatocitos. Con este nuevo modelo, la supresión de glucagón, la cual posiblemente agrava la NAFLD, puede resultar inapropiada para tratar desórdenes metabólicos, aunque los niveles sanguíneos de glucosa disminuyan.

   En la diabetes tipo 2, las células β de los islotes pancreáticos secretan más insulina para compensar la resistencia a la insulina. En los pacientes con resistencia a la insulina, la intervención terapéutica está dirigida a atenuar la resistencia a la insulina, pero no a suprimir la secreción de insulina ni a bloquear la acción de la insulina. Si la “resistencia al glucagón” es la causa de la hiperglucagonemia en los desórdenes metabólicos, la intervención terapéutica debe estar dirigida a atenuar la resistencia al glucagón, pero nunca a suprimir la secreción de glucagón ni a bloquear la acción del glucagón. Como la respuesta al glucagón está parcialmente atenuada en los ratones INSP3R1-LKO, este modelo debe ser considerado como un modelo de resistencia al glucagón. Los ratones INSP3R1-LKO muestran una alta concentración plasmática de glucagón, la cual puede compensar la resistencia al glucagón.

   El ratón receptor de glucagón knockout, un modelo extremo de resistencia al glucagón, muestra altos niveles plasmáticos  de glucagón e hiperplasia de células α. Los ratones receptor de glucagón  específico del hígado knockout, así como también los ratones Gs subunidad α específica del hígado knockout, muestran un fenotipo similar. La resistencia hepática al glucagón es suficiente para inducir proliferación de células α e hiperglucagonemia. Entre los modelos animales que muestran hiperglucagonemia, el ratón glutaminasa 2 knockout (Gls2^-/-) es de particular interés porque una alteración en el catabolismo de aminoácidos o la glutaminolisis  en el hígado son suficientes para  estimular crónicamente la secreción de glucagón. El glucagón disminuye los niveles plasmáticos de aminoácidos en ratones sanos, pero no en ratones INSP3R1-LKO. La concentración plasmática de glucagón  también es significativamente elevada en ratones con deficiencia de la ATGL hepática, en los cuales la lipólisis hepática, pero no la movilización de Ca²⁺, en respuesta al glucagón está alterada. La alteración en la lipólisis per se puede ser suficiente para incrementar la secreción de glucagón.

   En conclusión, el glucagón estimula la glucogenolisis, la gluconeogénesis, la lipólisis y el catabolismo de aminoácidos. La lipólisis y el catabolismo de aminoácidos aportan sustratos para la gluconeogénesis. La unión del glucagón a su receptor en el hepatocito activa a la AC y a la PLC, requeridas por el INSP3R1para liberar Ca²⁺ del retículo endoplásmico y activar a la CaMKII, la cual es requerida para promover la lipólisis, la oxidación de ácidos grasos y la gluconeogénesis a través de  la activación de ATGL. La supresión de glucagón puede ser beneficiosa en términos del control de la glucosa sanguínea. Sin embargo, la supresión de la lipólisis, la oxidación de ácidos grasos y el catabolismo de aminoácidos en el hígado, puede agravar desórdenes metabólicos, incluyendo NAFLD y resistencia al glucagón. La hiperaminoacidemia también puede ser desarrollada por la supresión de glucagón. Incrementos en la grasa y enzimas hepáticas han sido reportados en estudios con antagonistas del glucagón.

Fuente: Hayashi Y (2021). Glucagon regulates lipolysis and fatty acid oxidation through inositol triphosphate receptor 1 in the liver. Journal of Diabetes Investigation 12:32-34.

 

Disfunción mitocondrial en enfermedad

Las mitocondrias son organelos esenciales para muchos aspectos de la homeostasis celular, incluyendo la producción de energía a través de la fosforilación oxidativa, el mantenimiento de la homeostasis del calcio y como componente crítico de la apoptosis. Debido a estos roles en las células, la función mitocondrial juega un rol importante en la salud celular y metabólica. Las alteraciones de la función mitocondrial pueden provocar un amplio rango de desórdenes como demencia, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, enfermedad de Parkinson, ataxia, cardiomiopatía, enfermedad de arteria coronaria, síndrome de fatiga crónica, hepatitis C, cirrosis biliar primaria, diabetes y disfunción ovárica.

Aunque la investigación sobre las mitocondrias comenzó a finales del siglo XIX, su función y relevancia para la salud aún no está completamente entendida. Por ejemplo, aunque la disfunción mitocondrial ha sido asociada con la resistencia a la insulina (RI), una gran variedad de estudios, así como también manipulaciones genéticas en roedores, han reportado resultados contradictorios. Aún no está claro si existe una relación directa y si los cambios en la capacidad mitocondrial son causa o consecuencia de la RI. Otros estudios sugieren que la disfunción mitocondrial puede ser un mecanismo clave para la trasmisión intergeneracional de enfermedades metabólica a través de la reprogramación de la RI en la descendencia. La disminución en la fertilidad relacionada con la edad también ha sido asociada con la disfunción mitocondrial que puede causar envejecimiento ovárico. Esta idea es apoyada por la asociación de mutaciones en los genes mitocondriales con casos raros de insuficiencia ovárica primaria (IOP). Sin embargo, los datos sobre estos genes en particular son escasos, y la disfunción mitocondrial en general, contribuye a la mayoría de casos de IOP que carecen de una etiología conocida.

Las mitocondrias son organelos, heredados maternalmente, de doble membrana que son esenciales para producir energía en la forma de 5´-adenosina trifosfato (ATP) a partir de la oxidación de metabolitos de ácidos grasos, glucosa y aminoácidos a través de la acción combinada del ciclo de ácidos tricarboxílicos (TCA) en la matriz mitocondrial y la fosforilación oxidativa (OXPHOS) en la cadena transportadora de electrones (ETC) en la membrana interna mitocondrial. Las mitocondrias son organelos semiautónomos que tienen un genoma de 16,7 kilobases y contienen 37 genes que codifican 13 proteínas que funcionan en la ruta OXPHOS, así como 22 ARN de transferencia y 2 ARN ribosomales. Sin embargo, los estudios de proteomica mitocondrial han detectado al menos 1500 proteínas localizadas en las mitocondrias y la gran mayoría  son codificadas por el genoma nuclear. A diferencia del genoma nuclear, el genoma mitocondrial carece de histonas protectoras y de un mecanismo de reparación de ADN efectivo y esto hace al ADN mitocondrial (mtADN) más vulnerable a las mutaciones.  La actividad de la cadena respiratoria normal requiere un genoma mitocondrial intacto y funcional, y la interacción coordinada entre el ADN nuclear y el mtADN es esencial para una adecuada función mitocondrial que apoye muchas funciones celulares críticas como biogénesis de proteínas y ácidos nucleicos, síntesis de lípidos, regulación del ciclo celular y muerte celular programada, señal de calcio, ciclo del ácido cítrico, generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y protección antioxidante. Para proteger su integridad funcional, las mitocondrias emplean varias rutas de control de calidad que les permiten mantener sus funciones metabólicas normales. Las mitocondrias son organelos extremadamente dinámicos y pueden experimentar fisión y fusión para facilitar la adaptación a varios factores y estresores por remodelación de la red mitocondrial. Este proceso de control de calidad también ayuda a la destrucción por mitofagia (una forma de autofagia específica de las mitocondrias) en situaciones de disfunción mitocondrial. Otra ruta de control de calidad esencial es la respuesta de las proteínas no plegadas mitocondriales (mtUPR), la cual detecta proteínas mal plegadas de la matriz e induce un programa transcripcional adaptativo para mantener la proteostasis mitocondrial,  y también activa una respuesta citoplasmática induciendo componentes de la respuesta al shock térmico. Cuando el daño celular es muy grande, las mitocondrias juegan un rol esencial en la apoptosis, un mecanismo de muerte celular programada.

La activación de la ruta de las respuestas al estrés en mitocondrias individuales puede provocar deterioro de su función. Sin embargo, el origen global de la disfunción mitocondrial puede deberse a muchas causas, incluyendo una disminución en la biogénesis mitocondrial o un incremento en la pérdida mitocondrial, una reducción del contenido de proteínas mitocondriales o una reducción de la actividad de las enzimas del ciclo TCA o la ETC.  En algunos estudios, se refieren a la disfunción mitocondrial como una disminución de la actividad mitocondrial y la OXPHOS, otros señalan disminución del número de mitocondrias, mientras  varios estudios se centran en la generación de ROS. El deterioro de la función mitocondrial, independientemente de su causa, es una característica prominente de enfermedades metabólicas, cardiovasculares, renales, inflamatorias, reproductivas, musculares y neurodegenerativas, así como también del cáncer. Por ejemplo, varios estudios metabólicos en humanos sugieren la existencia de disfunción mitocondrial en individuos obesos y resistentes a la insulina y en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DMT2). Estos individuos exhiben menor actividad de enzimas oxidativas y disminución del metabolismo de lípidos en músculo esquelético en comparación con los individuos delgados controles. La disfunción mitocondrial también ha sido documentada en mujeres con diabetes mellitus gestacional (DMG) quienes tienen el riesgo de desarrollar DMT2 más tarde. Específicamente, las pacientes con DMG tienen un reducido  contenido mitocondrial placentario que podría afectar el desarrollo fetal. La función mitocondrial óptima no solo es crucial para el desarrollo embrionario, sino también para la preservación de la calidad del oocito y la reserva ovárica.

La disfunción mitocondrial ha sido reportada en pacientes con DMT2 y también en individuos no diabéticos con RI. Muchos estudios han demostrado que la RI es fundamental para el desarrollo de DMT2 y está presente en la mayoría de individuos prediabéticos. Es también generalmente aceptado  que la DMT2 requiere tanto RI como defectos en la secreción de insulina. El análisis metabólico de los individuos con tolerancia a la glucosa normal con historia familiar de DMT2 indica que la RI predice el desarrollo de DMT2. Por el contrario, los estudios longitudinales demuestran que los defectos en la secreción de insulina emergen relativamente tarde en los individuos que desarrollan DMT2. La RI es definida  como la reducida capacidad de la insulina para promover el almacenamiento de nutrientes en músculo esquelético y tejido adiposo y para restringir la lipólisis y la producción hepática de glucosa.

La alteración en la función mitocondrial provoca  una reducción de la oxidación mitocondrial de  sustratos incluyendo ácidos grasos, lo cual resulta en  la acumulación ectópica de lípidos e incremento en los niveles de diacilgliceroles (DAG) y ceramidas (CER). DAG y CER inhiben la señal insulina. Numerosos estudios sugieren que los DAG provocan RI en hígado y músculo esquelético a través de la activación de la proteína quinasa C (PKC) que fosforila al receptor de insulina e inhibe su actividad tirosina quinasa, mientras las CER causan RI activando fosfatasas que inhiben la señal dependiente de insulina a nivel de la proteína quinasa AKT. Por otra parte, una disminución en el flujo de electrones a través de la ETC mitocondrial incrementa el escape de electrones hacia el oxígeno y la formación de superóxido. La producción de ROS daña los componentes miocondriales y celulares, lo cual normalmente resulta en mitofagia para mantener la homeostasis mitocondrial. Los altos niveles de ROS y estrés metabólico también pueden alterar la mitofagia resultando en la insuficiencia para aclarar mitocondrias dañadas y disfuncionales, exacerbando el estrés oxidativo y causando apoptosis. In vitro, la producción mitocondrial de ROS atenúa la acción de la insulina en adipocitos y miotubos en ratones, y elimina la translocación de GLUT4 estimulada por insulina interfiriendo con la activación por insulina de IRS-1 y PI3-quinasa. Estudios recientes indican que la desregulación de la homeostasis intracelular de Ca²⁺ puede jugar un rol en la patogénesis de la insensibilidad a la insulina y DMT2, pues la captación  de Ca²⁺ en las mitocondrias regula enzimas dependientes de Ca²⁺ que participan en el metabolismo de ácidos grasos vía OXPHOS y ciclo TCA.

Los estudios de individuos con RI, con DMT2 establecida o prediabéticos,  han confirmado algunos de los defectos en la función mitocondrial. Los humanos obesos con RI alimentados con una dieta rica en grasa exhiben aumento de la producción de H₂O₂ en músculo esquelético. Sin embargo, no está claro si la disfunción mitocondrial es primaria o secundaria al daño en el metabolismo de glucosa y lípidos. Esta controversia ha sido motivo de mucho debate en la comunidad científica. Algunos estudios reportan anormalidades en la función mitocondrial en biopsias de músculo esquelético de pacientes con RI y DMT2 con reducción de la síntesis de ATP en reposo en individuos con RI en comparación con individuos sensibles a insulina. Otros estudios reportan disminución  en el número de mitocondrias y la actividad de la ETC en individuos obesos y con DMT2 en comparación con voluntarios delgados. A nivel molecular, las enzimas citrato sintetasa, carnitina-palmitoil transferasa 1 y ciclooxigenasa están disminuidas en individuos obesos. La baja capacidad OXPHOS ha sido encontrada en biopsias de músculo esquelético y mitocondrias aisladas de individuos con DMT2. La biogénesis mitocondrial también puede contribuir a las alteraciones observadas en el número y la función de las mitocondrias. Los estudios transcriptómicos revelan una reducción coordinada en la expresión de genes regulada por el coactivador del receptor activado por proliferador de peroxisoma 1α (PGC1α), un factor de transcripción clave de la biogénesis mitocondrial, en pacientes con DMT2 tanto en ayuno como en estados estimulados por insulina. Las dinámicas  mitocondriales también son importantes. Los individuos obesos con RI tienen reducida la expresión del gen mitofusina 2 de la fusión mitocondrial en músculo esquelético, mientras las mutaciones de la proteína de  fusión  atrofia óptica 1 reduce la síntesis de ATP mitocondrial en  músculo esquelético. La pérdida del receptor de estrógeno en músculo esquelético o la remoción de los ovarios en ratones hembras causa RI y disminución de la masa y la función mitocondriales.

Varios grupos de investigadores han indicado un incremento compensatorio en la capacidad oxidativa mitocondrial asociada con la RI. Ratones y ratas alimentados con dietas ricas en grasas muestran mejoras en la sensibilidad a la insulina con función mitocondrial reducida. El incremento en el daño mitocondrial en ratones con mutaciones en la polimerasa causa estrés oxidativo y activación de la mtUPR en músculo esquelético provocando una elevada expresión de factor de crecimiento de diferenciación 15 (GDF15) y FGF21, los cuales protegen contra la RI. La mejora de la sensibilidad a la insulina también se observa en ratones con deficiencia de la proteína atrofia óptica 1 en músculo esquelético, posiblemente debida también al incremento en la producción de FGF21. El incremento compensatorio en la función mitocondrial en el contexto de RI sugiere que la disfunción mitocondrial no es un prerrequisito para RI en todas las circunstancias.

La disfunción mitocondrial  en DMT2 y RI también tiene efectos sobre la salud reproductiva y la reprogramación metabólica en las crías. Las mitocondrias son heredadas a partir de la madre por lo que la disfunción mitocondrial materna puede pasar al feto. La DMG es una forma de diabetes que puede ocurrir durante el embarazo y  confiere un mayor riesgo de desarrollo de DMT2 en la madre y el niño. Los estudios demuestran un incremento en la prevalencia de RI en niños nacidos de madres con DMG. Las mujeres con DMG tienen disfunción mitocondrial con un reducido contenido de mitocondrias en la placenta, el cual potencialmente podría ser trasmitido al niño y afectar el desarrollo fetal. Estas observaciones son apoyadas por estudios con ratones. La obesidad materna previa a la concepción está acoplada con función mitocondrial alterada en oocitos y cigotos que causa deficiencia en el desarrollo del blastocisto. Otro estudio demuestra que la disfunción mitocondrial en músculo esquelético puede pasar a la cría a partir de hembras obesas con RI, potencialmente  a través de la disfunción mitocondrial en los oocitos.

El síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS) se caracteriza por hiperandrogenismo y oligo-ovulación, y ocurre en 6-10% de mujeres en edad reproductiva. La IOP, también referida como insuficiencia ovárica prematura, se distingue por la pérdida o función irregular de folículos ováricos antes de los 40 años de edad y se caracteriza por oleadas de calor, disturbios del sueño y disminución de energía en mujeres que presentan oligomenorrea o amenorrea. Las mujeres con PCOS  tienen RI y un elevado riesgo para desarrollar DMT2, enfermedad cardiovascular y cáncer endometrial, mientras las mujeres con IOP tienen incremento en el riesgo de sufrir DMT2, enfermedad cardiaca isquémica y disminución de la densidad ósea. Estas  anormalidades reproductivas han sido relacionadas con disfunción mitocondrial como modulador clave en la progresión de la enfermedad.  Si la alteración de la disfunción mitocondrial tiene un efecto causal o simplemente sirve para agravar la enfermedad, aún no está claro. La edad es un factor porque la fertilidad femenina disminuye después de un pico alrededor de los 20 años de edad con disminución severa alrededor de los 35 años de edad. Ambas enfermedades juegan un rol clave en la capacidad reproductiva de la mujer.

El contenido mitocondrial aumenta dramáticamente durante la oogénesis con una célula germinal primordial que contiene 10 mitocondrias por célula hasta  más de 100000 mitocondrias en el oocito preovulatorio maduro. Las mitocondrias son pequeñas y esféricas, contienen pocos cristales y una matriz densa. Con el incremento en el número de mitocondrias, la probabilidad de mutaciones en mtADN aumenta, lo cual  podría provocar heteroplasmia y, en última instancia, dañar a la cría. Sin embargo, la mayoría de las mitocondrias son inactivas en el oocito  y replican solamente en el estadio de blastocisto. Consistente con el incremento en el número de mitocondrias, las mutaciones en los genes que controlan la homeostasis mitocondrial, incluyendo aquellos involucrados en la fusión, fisión, respuesta al estrés y producción de energía, se encuentran en mujeres con PCOS o IOP. El incremento en mutaciones provoca un aumento en la producción de ROS por las mitocondrias que en última instancia maneja el envejecimiento prematuro. Los oocitos con mutaciones mtADN muestran bajas tasas de fertilización en estudios en ratones. Consistente con este hallazgo, los blastocistos de mujeres de edad  avanzada tienen mayor contenido de mutaciones mtADN.

La calidad del oocito depende de la capacidad de las células granulosas (CG) del ovario para generar la energía requerida durante la oogénesis. La acumulación de ROS en el líquido folicular y las CG podría ser la causa de la alteración de la calidad del oocito y el pobre desarrollo embrionario en mujeres con PCOS o IOP. Por tanto, la regulación de los niveles de ROS en las mitocondrias es crítico porque los niveles de ROS están relacionados con la respuesta al estrés, la inducción de mtUPR, la captación de lípidos, la producción de esteroides y la muerte celular. Adicionalmente, los altos niveles de testosterona en las mujeres con PCOS puede incrementar la susceptibilidad al daño del ADN, La mitocondria es el sitio del metabolismo del colesterol y la producción de esterol. El colesterol es transportado a la membrana mitocondrial interna en la célula tecal del ovario por la proteína reguladora aguda de esteroides (StAR), donde es convertido en progesterona y andrógenos, los cuales son absorbidos por las CG y convertidos en estrógenos. Las mujeres con PCOS tienen elevada la relación andrógeno/estrógeno debido a la alteración en la aromatización de los andrógenos. Por otra parte, la obesidad  está relacionada con un incremento en la expresión/secreción de andrógenos y  bajos niveles de estrógenos en mujeres con IOP.

En la ETC, la coenzima transportadora de electrones Q10 sirve para transportar los electrones de los complejos I y II al complejo III y también sirve como antioxidante. Por esta razón, la coenzima Q10 ha sido usada como un blanco terapéutico para mejorar la calidad del oocito en estudios con animales. La proteína desacetilasa dependiente de NAD sirtuina-1 (SIRT1) promueve la biogénesis mitocondrial a través de efectos sobre la acetilación del PGC1α. El  resveratrol, un activador de SIRT1, incrementa los niveles de mtADN y el potencial de membrana, aumentando,  los niveles de ATP en el oocito y disminuyendo los niveles de ROS y, por tanto, mejora la fertilización en animales. Asimismo, la melatonina puede reducir el estrés oxidativo y prevenir la disminución en la fertilidad.

En conclusión, durante los últimos 25 años, muchos estudios han reportado cambios  en la función mitocondrial en la patogénesis de enfermedades, incluyendo DMT2 y disfunción ovárica. El hallazgo que la disfunción mitocondrial y la RI pueden pasar de la madre a la cría sugiere que la disfunción mitocondrial puede ser el defecto subyacente común que relaciona el desbalance metabólico con problemas reproductivos. La disfunción mitocondrial puede involucrar mutación de mtADN, reducción en el contenido y/o la biogénesis de mitocondrias, alteración de  la dinámica (fisión/fusión) mitocondrial y la mitofagia, disminución de la producción de energía y la actividad enzimática, aumento de la producción de ROS y  un desbalance en la homeostasis de calcio que causa disminución de la oxidación de glucosa y lípidos. El incremento en el contenido mitocondrial en oocitos preovulatorios maduros y células granulosas aumenta la probabilidad de mutaciones en el mtADN, la activación de mtURP y la producción de ROS que disminuyen la calidad del oocito y la reproducción.

Fuente: Das M et al (2021). Mitochondrial dysfunction in obesity and reproduction. Endocrinology 162:1-13.

 

Esteroides sexuales en la adolescencia

En las hembras, la producción de estradiol (E2) estimula a los receptores de estrógenos (ER) en los tejidos sensibles a estrógenos como mama, útero, tejido adiposo y huesos. En varones, los esteroides sexuales predominantes, testosterona (T) y su potente derivado dihidrotestosterona (DHT), estimulan receptores de andrógenos (AR) en los tejidos y órganos sensibles a andrógenos, como pene, escroto, piel, próstata y músculo esquelético. T y E2  circulan y ejercen acción fisiológica envarones y hembras, pero con diferencias según el sexo en concentraciones absolutas y proporciones.

   La pubertad fisiológica se inicia cuando aumenta la liberación pulsátil  de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) y se activa el eje hipotálamo-hipófisis-gónada (HHG). El eje HHG es activado transitoriamente en el desarrollo neonatal y la infancia temprana (mini pubertad) durante la cual las gonadotropinas y las hormonas sexuales aumentan hasta alcanzar niveles  correspondientes a los niveles de la pubertad, disminuyen después de aproximadamente  de tres meses y se mantienen bajos hasta la pubertad. En los prepúberes hay acción de los esteroides sexuales, pero en niveles menores que en la pubertad. La pubertad en varones y hembras comienza con la reactivación del eje HHG. Las gonadotropinas,  hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH), liberadas por la hipófisis en la circulación sistémica estimulan la producción de esteroides sexuales en las gónadas. En los varones, la LH estimula las células de Leydig del testículo para la  liberación de T en la circulación sanguínea. La T ejerce sus acciones a través del AR, pero también es convertida en E2 por la enzima aromatasa en el tejido adiposo y en DHT por la enzima 5α-reductasa en los órganos  sensibles  a andrógenos. En las hembras, la LH estimula las células tecales del ovario para producir T, la cual es convertida en E2 por la aromatsa inducida por la FSH en las células granulosas. El E2 se une a ER en los tejidos que responden a los estrógenos.

   En varones y hembras, el eje HHG es activo a través de la vida con tres períodos distintos: en la vida fetal (segundo y tercer trimestres), en la mini pubertad y nuevamente en la pubertad, y en la vida adulta. En mujeres adultas hay dos fases adicionales, el climaterio y la postmenopausia. En varones, los niveles de T son importantes para la androgenización del feto masculino, el descenso testicular en la gestación tardía o la vida postnatal temprana y la virilización para asegurar el fenotipo masculino adulto. Los desórdenes con secreción de T alterada se pueden presentar en la vida fetal o infantil (como CHH,45,X/46,XY o 47,XYY) o en condiciones con inicio precoz o retardado de la pubertad. La actividad del eje HHG en la vida temprana durante la mini pubertad puede ser un indicador de la actividad gonadal adulta.

   La reactivación del eje HHG es el factor clave para el inicio de los cambios puberales en el cuerpo. Esto estimula el desarrollo de características sexuales secundarias y un crecimiento acelerado. Tradicionalmente, el tiempo de la pubertad es considerado normal si el desarrollo puberal se inicia entre los 8-13 años en las hembras y 9-14 años para los varones. Sin embargo, la edad de inicio de la pubertad ha ido disminuyendo globalmente en las últimas décadas. Factores genéticos, ambientales y nutricionales son importantes en el tiempo de inicio de la pubertad. Algunos neuropéptidos hipotalámicos influyen en el inicio de la pubertad. La kisspeptina y la neuroquinina B son neuropéptidos con un efecto estimulador en el tiempo de inicio de la pubertad, mientras la proteína makorina 3 (MKRN3) inhibe la pubertad. Las mutaciones en el gen MKRN3 son la causa más frecuente de pubertad precoz central familiar. Aunque los factores genéticos juegan un rol importante en el inicio de la pubertad, no pueden explicar la rápida disminución en la edad de la maduración sexual, la cual puede ser debida a cambios en los factores ambientales y nutricionales. Especialmente, el incremento en la tasa de obesidad en el mundo  es considerado como un factor mayor para la pubertad temprana. Sin embargo, la obesidad no explica el marcado desarrollo temprano de las mamas en Dinamarca, donde un estudio ha sugerido que los disruptores endocrinos químicos están involucrados.

   El tiempo de los signos físicos de la pubertad es evaluado con la escala de Tanner para vello púbico, desarrollo genital y mamario. En varones, la pubertad se inicia con crecimiento testicular, crecimiento de escroto, pene y vello púbico. 2-3 años después del inicio de la pubertad ocurre la velocidad pico de crecimiento lineal, el cambio de voz y la espermaquia. Este continuo es descrito en cinco estadios distintos para el desarrollo genital (G1 a G5) y seis estadios para el desarrollo del vello púbico (PH1 a PH6). En las hembras, los aspectos físicos de la pubertad incluyen el desarrollo de las mamas y el vello púbico. Las hembras tienden a tener un brote de crecimiento lineal en un estadio temprano de la pubertad, mientras la menarquia es un marcador tardío de la pubertad. Este desarrollo continuo es categorizado en cinco estadios distintos para el desarrollo mamario (B1 a B5) y el desarrollo del vello púbico (PH1 a PH5). La telarquia precede a la pubarquia en la mayoría de niñas caucásicas, mientras las niñas afro-americanas tienden a entrar en la pubertad más tempranamente y a menudo con la pubarquia como primer signo físico de la pubertad.

   La acción de los esteroides sexuales en bajas concentraciones estimula el crecimiento lineal en la pubertad y resulta en un brote de crecimiento puberal cuya velocidad máxima ocurre algunos años después del inicio de la pubertad, dependiendo del sexo. El incremento en los niveles de esteroides sexuales estimula el crecimiento lineal a través de efectos directos sobre la placa de crecimiento en las epífisis, pero también indirectamente a través de la estimulación de la secreción de hormona de crecimiento (GH) por la hipófisis, la cual a su vez estimula la liberación del factor de crecimiento similar a insulina-I (IGF-I) por el hígado. Los esteroides sexuales (primariamente el E2) en altas concentraciones también son responsables del cierre de las epífisis y el cese del crecimiento lineal. La pubertad precoz resulta en un alto pico de velocidad de crecimiento lineal, pero también en un cierre temprano de las epífisis. Los sujetos que carecen de acción de los estrógenos debida a mutación en el ER o deficiencia de aromatasa (mutación CYP19) continúan creciendo y pueden terminar con gigantismo debido a la falta de cierre de las epífisis. La exposición a esteroides sexuales del cuerpo adolescente resulta en cambios marcados que provocan el fenotipo adulto normal, dependiendo del tipo de exposición (estrógenos y/o andrógenos), el nivel de esteroide y el tiempo.  Los cambios patológicos por  la exposición a esteroides sexuales se observan en desórdenes comunes de la pubertad como también en enfermedades endocrinas raras. La acción demasiado temprana de los esteroides sexuales se observa en la pubertad precoz y sus variantes. La acción demasiado tardía de los esteroides sexuales se observa en el retardo del crecimiento y la pubertad. La exposición a demasiados esteroides sexuales puede resultar en virilización en las hembras debido al exceso de andrógenos, (por ejemplo, hiperplasia adrenal congénita (CAH) y síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS)) o feminización (ginecomastia) en los varones debido al exceso de estrógenos. La acción demasiado poca de los esteroides sexuales se observa en niños con hipogonadismo hipogonadotrópico (HH), defectos en la síntesis de esteroides sexuales o insuficiencia gonadal prematura (POI), por ejemplo, debida a síndrome de Turner (45,X) en hembras así como anorquia o  síndrome de Klinefelter (47, XXY) en varones. El tratamiento con esteroides sexuales exógenos altera la apariencia física y puede ser usado como herramienta en la reducción de la estatura final o puede ser parte de la terapia hormonal en adolescentes con disforia de género.

   La pubertad precoz (PP) tradicionalmente es definida por signos clínicos de la pubertad antes de los 8 años de edad en hembras y antes de los 9 años en varones. La PP es más frecuente en hembras que en varones en una proporción de 10:1. La PP no tratada puede causar una estatura final más corta y está asociada con distrés psicológico, bajo nivel educacional y alteraciones conductuales como abuso del alcohol. La PP puede ser dividida en dos tipos: dependiente de GnRH (central) o independiente de GnRH (periférica). El tipo más común  es la PP central causada por activación de hipotálamo e hipófisis y reconocida por un incremento en los niveles plasmáticos de LH, FSH y esteroides sexuales. La PP periférica es causada por la producción de cantidades suprafisiológicas de esteroides sexuales en glándulas endocrinas o tumores. Los pacientes con PP periférica presentan altos niveles sanguíneos de esteroides sexuales pero con supresión de gonadotropinas y sin activación central. La PP central es a menudo benigna y sin causa orgánica. Esto se conoce como PP central idiopática aunque también puede ser causada por patologías cerebrales como hamartomas y tumores cerebrales benignos o malignos. La PP periférica se observa en enfermedades como CAH de inicio tardío, tumores de células granulosas, testotoxicosis o síndrome de McCune Albright. La razón para referir a un sujeto para evaluación de PP a menudo es el desarrollo mamario, el crecimiento de vello púbico o axilar y/o rápido crecimiento. La evaluación diagnostica de PP incluye historia familiar, historia médica personal, examen físico con énfasis en la escala de Tanner, evaluación del crecimiento, determinación de la edad ósea y medición de esteroides sexuales y gonadotropinas.

   La prueba diagnóstica estándar para la PP es la prueba de estimulación con GnRH. Si la concentración pico de LH  es >5 UI/L (o la relación LH/FSH >0,6) con la estimulación con GnRH, el diagnostico de PP central es confirmado. En niños de 1 a 3 años, los niveles de hormonas sexuales tienen que ser mayores debido a la mini pubertad y el pico de LH debe ser >9 UI/L con la estimulación con GnRH para confirmar el diagnóstico de PP central. La prueba con GnRH no es necesaria, si los niveles basales de gonadotropinas están en el rango puberal. La resonancia magnética (MRI) de cerebro puede ser indicada si se sospecha alguna patología intracraneal, pero la incidencia de hallazgos patológicos es baja y la MRI solo es indicada en ciertos grupos de riesgo. Por ejemplo, niños con síntomas neurológicos (especialmente síntomas focales como hemianopsia bitemporal  por sospecha de tumor en el área preóptica y la hipófisis).

   El desarrollo prematuro de mamas o vello púbico a menudo se debe a variantes auto-limitantes, como telarquia prematura (PT) o adrenarquia prematura (PA), para lo cual no es necesario indicar tratamiento. Sin embargo, el seguimiento clínico es importante para este grupo de pacientes, pues tienen mayor riesgo de desarrollar PP central más tarde. La PP central puede ser tratada con agonistas de la GnRH con el objetivo de retardar el desarrollo puberal y asegurar la estatura máxima, pues las niñas con PP central tienden a tener una talla final más corta debido  la maduración temprana de los huesos. Los agonistas GnRH a menudo son administrados en inyecciones depósito cada 1-3 meses, pero las inyecciones cada seis meses también son usadas. Los implantes subcutáneos de 1 año con agonistas GnRH también resultan en una adecuada supresión. El tratamiento de la PP periférica depende mucho de la causa. Los tumores de células granulosas requieren remoción quirúrgica, mientras la CAH de inicio tardío es un defecto en la síntesis de esteroides que requiere tratamiento con hidrocortisona exógena. La testotoxicosis y el síndrome  de McCune-Albright responden al tratamiento con inhibidores de la aromatasa.

   La acción/producción tardía de esteroides sexuales se presenta más a menudo en varones que en hembras. La pubertad retardada puede causar carencia de virilización/feminización y problemas de fertilidad en la adultez así como problemas psicosociales y baja autoestima. En varones, el retardo en el crecimiento es una forma común benigna de la pubertad retardada, pero los síndromes subyacentes deben ser descartados. Por el contrario, en las hembras con pubertad retardada hay que prestar mucha atención porque a menudo tienen una condición patológica subyacente.

   El hipogonadismo hipogonadotrópico congénito (CHH) es causado por el mal funcionamiento, total o parcial, del eje HHG con o sin anosmia o hiposmia asociada, debida a mutaciones genéticas. Los tumores intracerebrales y los desórdenes en el área hipotálamo-hipófisis son causas raras de CHH, pero el riesgo de craniofaringioma debe ser considerado, pues este tumor de crecimiento lento se presenta con pubertad retardada como primer síntoma en 19% de los casos. El hipogonadismo hipogonadotrópico funcional (FHH) es una condición reversible y puede ser causada por insuficiencia nutricional, hábitos de alimentación restrictivos, malabsorción, disponibilidad calórica reducida o ejercicio excesivo. En las hembras adolescentes, los desórdenes de la alimentación (anorexia, bulimia) o los deportes de élite son causas frecuentes de amenorrea hipotalámica funcional (FHA). Algunos estudios sugieren que el estrés psicosocial podría disparar la FHA a través del incremento en los niveles de cortisol, pero el impacto de este mecanismo es desconocido. El HH debido a insuficiencia gonadal primaria se presenta en niñas con POI, comúnmente causada por síndrome de Turner, y en varones con síndrome de Klinefelter o anorquia. Estas condiciones pueden acompañarse con pubertad retarda o ausencia de pubertad. El HH también puede ser secundario radioterapia o quimioterapia gonadotóxica en las hembras, mientras los varones que reciben terapia gonadotóxica iatrogénica experimentan baja fertilidad, pero los niveles de esteroides sexuales generalmente son normales.

   La evaluación diagnóstica de la pubertad retardada incluye historia familia, historia médica, examen físico, determinación de la edad ósea, pruebas bioquímicas incluyendo niveles de INSL3 (marcador de células de Leydig), FSH, LH, esteroides sexuales, IGF-1 y hormona estimulante de tiroides (TSH). Si los niveles de gonadotropinas son bajos, la segunda línea de evaluación puede incluir una prueba de GnRH y/o una prueba de estimulación con gonadotropina coriónica humana (hCG) para determinar los niveles pico de testosterona. Si se detecta CHH, se debe realizar MRI de cerebro para descartar patología intracraneal. Si se detecta hipogonadismo hipergonadotrópico, debe realizarse un cariotipo para determinar posibles defectos cromosómicos.

   En los casos de poca producción de esteroides sexuales, los sujetos entran a la pubertad en el tiempo esperado pero los  niveles y la acción de las hormonas sexuales son subnormales. La acción demasiado baja de esteroides sexuales se observa en pacientes con defectos en la síntesis de esteroides  o con defectos en el AR (síndrome de insensibilidad a andrógenos parcial (PAIS) o completa (CAIS)). Los varones con PAIS presentan micropene, hipospadia y desarrollan ginecomastia debido a altos niveles de E2 y desbalance T/E2. Los pacientes con CAIS virtualmente siempre se identifican como hembras y desarrollan características sexuales secundarias femeninas, aunque sus niveles plasmáticos de T y E2 están en un rango masculino. Los defectos en la acción de los esteroides sexuales también se observan en pacientes con deficiencia de  5α-reductasa. Esta deficiencia impide la conversión de T en DHT en los tejidos sensibles a andrógenos y los individuos con este defecto a menudo se presentan como hembras 46,XY. Los niños con desórdenes cromosómicos como 47,XXY o 45,X/46,XY pueden tener diversos fenotipos. Las hembras con síndrome de Turner se caracterizan por carencia parcial o completa de un cromosoma X, causando baja estatura, hipogonadismo hipergonadotrópico, ausencia de pubertad y problemas de fertilidad en la adultez. La mayoría de las hembras con síndrome de Turner necesitan terapia de reemplazo hormonal para inducir la pubertad y mantener las características sexuales secundarias en la adultez.

   La finalidad del tratamiento con esteroides sexuales para inducir la pubertad en adolescentes es asegurar la progresión y el máximo potencial de crecimiento así como minimizar los efectos adversos. Optimizar el tiempo de inicio de la terapia puede minimizar las consecuencias psicosociales negativas. El tratamiento para la pubertad retardada depende de la etiología, el sexo, la edad y la preferencia del paciente. Para pacientes masculinos existen varias formulaciones de T que pueden ser usadas en este tratamiento. Por ejemplo, enantato de testosterona intramuscular (dosis inicial 50 mg mensual con incremento progresivo de la dosis), undecanoato de testosterona oral (dosis inicial 40 mg/día con incrementos graduales hasta 80 mg/día) o testosterona transdérmica (TD) (dosis inicial 10 mg cada día o cada dos días con incrementos graduales), con monitoreo continuo de los signos clínicos, la edad ósea y hormonas reproductivas. En las hembras con hipogonadismo, la inducción de la pubertad puede hacerse con E2 natural preferiblemente por parches TD. El estrógeno es metabolizado en el hígado, lo cual se puede evitar con el tratamiento TD. El tratamiento se debe iniciar a los 11-12 años de edad con una dosis baja TD (dosis inicial 6,25 µg en aplicación nocturna), con incrementos en la dosis en un período aproximado de  dos años hasta alcanzar niveles circulantes apropiados de E2. Dos años después de iniciado el tratamiento, como tiempo máximo, se agrega progestina.

   Los desórdenes con exceso de andrógenos, en las hembras, resultan en hirsutismo con un patrón “masculino” de crecimiento de vello corporal y acné. En los casos con producción rápida y pronunciada de T, ocurre virilización con agrandamiento del clítoris y voz grave. El hirsutismo es resultado de un desbalance endocrino, adrenal u ovárico, y una causa común es el PCOS. El exceso de producción adrenal de andrógenos también se observa en la CAH de inicio tardío, una enfermedad autosómica recesiva de la corteza adrenal usualmente causada por mutaciones en el gen CYP21A2. La alteración de la biosíntesis de cortisol debida a la deficiencia de la enzima resulta en altos niveles de ACTH que causan sobre estimulación de las glándulas adrenales y, por tanto, exceso de la producción de andrógenos. Las causas raras de producción de andrógenos son los tumores en ovario o en la glándula adrenal que causan un rápido desarrollo de la virilización. El hirsutismo en las hembras adolescentes a menudo causa distrés psicológico y dificultades sociales debidos a estigmas culturales.

   La ginecomastia es la inapropiada aparición de tejido glandular mamario y es causada por un desbalance en la relación andrógeno/estrógeno. Esto puede ser causado por niveles bajos de andrógenos  o niveles elevados de estrógenos, pues los andrógenos inhiben la proliferación de tejido mamario a través de AR mientras  los estrógenos aumentan la proliferación vía ER. La ginecomastia transitoria es un fenómeno fisiológico en varones que se presenta en la mitad de la pubertad (estadios genitales 3-4) y desaparece en un período de 6-24 meses. La ginecomastia persistente puede ser un signo de niveles disminuidos de andrógenos como se observa en el síndrome de Klinefelter o puede ser debida a defectos en la señal del AR como se observa en los varones con PAIS.

   La acción tardía de los esteroides sexuales tiene consecuencias a largo plazo para la salud ósea. Los hombres con pubertad retardada tienen mayor riesgo de osteopenia. La evidencia epidemiológica reciente indica que la pubertad tardía está  asociada con incremento en el riesgo de asma, eczema, enfermedad intestinal inflamatoria y desórdenes psiquiátricos (enfermedad bipolar, síndrome de fatiga crónica, depresión). El tiempo de acción de los esteroides sexuales es clave. El tiempo de la pubertad temprana o tardía en hembras y varones  está asociado con mayores riesgos de consecuencias adversas  a través de canceres y enfermedades cardio-metabólicas, ginecológicas/obstétricas, gastrointestinales, musculoesqueléticas y neuro-cognitivas, aunque la enfermedad crónica algunas veces puede ser la causa de la pubertad retardada.

   En conclusión, los cambios en los niveles de esteroides sexuales en la transición puberal resultan en cambios en el cuerpo y la mente. La pubertad es reconocida como un período de inestabilidad y vulnerabilidad emocional e inmadurez en la toma de decisiones, así como también aceleración  del crecimiento, desarrollo de las características sexuales secundarias y ajustes psicomotores. Las situaciones con muy poca acción de los esteroides sexuales se observan, por ejemplo, en casos con síndrome de Turner, síndrome de Klinefelter   o insensibilidad parcial o completa a los andrógenos. La demasiada acción de los esteroides sexuales se puede observar en pacientes con PCOS, CAH y ginecomastia. La acción tardía de los esteroides sexuales causa retardo en el crecimiento y la pubertad, mientras la acción temprana de los esteroides sexuales causa pubertad precoz. La acción demasiado tardía de los esteroides sexuales se observa en el CHH y la actividad demasiado temprana se observa en la PP central, telarquia prematura, adrenarquia prematura, síndrome de McCune Albright y testotoxicosis.

Fuente: Hansen AB et al (2021). Sex steroid action in adolescence: too much, too little; too early, too late. European Journal of Endocrinology 184: R17-R28.

 

Ritmos circadianos y tracto gastrointestinal

Los ritmos circadianos, ritmos biológicos de 24 horas generados internamente, son críticos para el establecimiento de la homeostasis del organismo a través del ciclo día-noche. Virtualmente todos los procesos biológicos son regulados por el reloj circadiano y los estudios en animales han relacionado definitivamente la disrupción circadiana con el desarrollo de un amplio rango de enfermedades. En un estudio que  incluyó más de 3000000 sujetos se encontró que el cambio de horario de trabajo diurno a nocturno está asociado con un incremento en el riesgo de sobrepeso, obesidad y diabetes tipo 2 (DT2). Los tejidos metabólicos incluyendo islotes pancreáticos, tejido adiposo, músculo esquelético y tracto gastrointestinal (TGI) expresan relojes autónomos que actúan conjuntamente para coordinar la homeostasis metabólica. El TGI tiene un rol único en el “reloj metabólico” porque está situado en el primer punto de contacto de los nutrientes después de la ingesta de alimentos.  Aunque las principales funciones del intestino son relacionadas con la digestión y absorción  de nutrientes, esta serie integrada de distintos tejidos también  es crítica para reducir la inflamación metabólica a través del mantenimiento de la integridad de barrera y la presencia de un  sistema inmune activo. Más aún, el TGI es el órgano endocrino más grande en el cuerpo, responsable de secretar numerosas hormonas intestinales que son esenciales para facilitar adecuadas respuestas pre- y postprandiales.

   El término circadiano deriva de las palabras latinas “circa” (cerca) y “diem” (día) indicando que los ritmos circadianos tienen un período de aproximadamente de 24 horas o un día en la tierra. Estos ritmos, los cuales se han desarrollado con la evolución debido a constantes cambios ambientales predefinidos, proporcionan a todos los organismos biológicos conocidos la capacidad para anticipar y responder adecuadamente a factores externos. En el organismo, la ritmicidad circadiana es generada por genes reloj, los cuales son autónomamente expresados en todas las células nucleadas del cuerpo.

   La maquinaria molecular circadiana comprende un brazo positivo, en el cual los factores de transcripción BMAL1 (brain and muscle ARNT-like 1), codificado por ARNTL,  y CLOCK (circadian locomotor output cycles kaput) se heterodimerizan  y se unen a los elementos promotores de los genes PER 1/2/3 (period 1, 2 y 3)) y CRY ½ (cryptochrome 1 y 2)) que constituyen el brazo negativo  y forman un complejo que  inhibe la expresión de ARNTL y CLOCK, formando un asa de retroalimentación transcripcional/traslacional autorreguladora. Adicionalmente, el complejo BMAL1/CLOCK activa a Rev-Erbα/β y RORα/γ (receptor orfan relacionado con ácido retinoico), los cuales tienen efectos opuestos en la regulación de Bmal1, mientras Rev/Erbα/β reprime la transcripción de ARNTL, RORα/γ estimula la expresión de ARNTL. La tasa de degradación de PER y  CRY mediada por la caseínas quinasas 1 (CK1) δ/ε y Fbox/proteína rica en leucina 3, las cuales fosforilan a las proteínas PER y CRY, respectivamente, causando su desestabilización y posterior degradación, genera el período circadiano de 24 horas.  Todos estos genes están involucrados en la regulación transcripcional por lo que son llamados genes controlados por reloj. La regulación transcripcional  de los genes controlados por reloj (CCG) establece un ritmo circadiano en un amplio rango de funciones celulares. Está demostrado que aproximadamente 43% de todos los genes que codifican proteínas exhiben un ritmo circadiano en su expresión en uno o más tejidos por unión directa de la maquinaria reloj o a través de las acciones de otros genes controlados por reloj expresados rítmicamente.

   Aunque actualmente está bien establecido que el reloj es expresado en todas las células nucleadas del cuerpo, originalmente fue descrito en el núcleo supraquiasmático (NSQ) del hipotálamo. El NSQ es llamado el “reloj master” y es regulado principalmente por la luz, la cual es designada con la palabra alemana zeitgeber (ZT “dador del tiempo”). El entrenamiento  del NSQ por la luz ocurre cuando la luz es recibida por las células ganglionares de la retina que contienen melanopsina y la señal es enviada al NSQ por el tracto retinohipotalámico. El NSQ envía señales humorales y no humorales para sincronizar los tejidos periféricos. La coordinación de la ritmicidad de los tejidos periféricos por el NSQ se piensa que se lleva a cabo a través de las divisiones simpática y parasimpática del sistema nervioso autónomo. Otra ruta clave por la cual el reloj master alinea los relojes periféricos es a través de la regulación del ciclo actividad/reposo, el cual determina el ciclo alimentación/ayuno, regula la liberación de hormonas relacionadas con la alimentación y, posteriormente, la producción y deposición de metabolitos.

   Además de la luz como ZT para el reloj master, algunos estudios sugieren la presencia de osciladores que son entrenados por alimento (FEO). Las conductas anticipadoras en respuesta a alimento persisten en animales con lesiones en el NSQ, indicando la presencia de FEO que pueden actuar de manera independiente del NSQ entrenado por la luz. En línea con la evidencia de la existencia de FEO periféricos, tejidos metabólicos como islotes pancreáticos, hígado, tejido adiposo, músculo esquelético y TGI tienen ritmos autónomos que son entrenados principalmente por la ingesta de nutrientes. Estos tejidos metabólicos son responsables de coordinar la digestión, absorción y utilización de nutrientes a lo largo de las 24 horas del día y colectivamente son conocidos como “reloj metabólico periférico”. Dado que el TGI es el primer punto de entrada de nutrientes en el cuerpo, su función a través del ciclo ayuno/alimentación es un determinante esencial  de la homeostasis metabólica circadiana.

   El epitelio gastrointestinal está yuxtapuesto a la luz intestinal y constituye la primera capa de contacto con los nutrientes ingeridos. El epitelio, compuesto por varios tipos de células, exhibe la expresión de genes reloj, los cuales son grandemente entrenados por la ingesta de nutrientes. La inervación vagal del intestino no parece ser un mayor ZT para el reloj gastrointestinal y la vagotomía no afecta la expresión de genes reloj circadianos gástricos e intestinales. Actualmente, se desconoce si el ejercicio, un conocido ZT de tejidos periféricos como el músculo esquelético, afecta la ritmicidad del intestino. Sin embargo, la microbiota intestinal exhibe fluctuaciones circadianas en composición y función y es considerada como un jugador clave en la regulación de la ritmicidad circadiana en el epitelio  intestinal.

   Una función crítica del TGI es asegurar una adecuada digestión y absorción de los nutrientes ingeridos. El tiempo de transito de los nutrientes depende de la motilidad intestinal, la cual está bajo la regulación del reloj circadiano. Debido a que muchas hormonas del TGI son secretadas en respuesta a la presencia de nutrientes en la luz intestinal, el tiempo de transito juega un rol importante en su liberación y, por consiguiente, en la homeostasis metabólica. La digestión y absorción de los tres macronutrientes, carbohidratos, lípidos y proteínas, es controlada por el reloj circadiano para asegurar la sincronía con la disponibilidad de alimentos. La expresión de enzimas disacaridasas involucradas en la digestión de carbohidratos aumenta durante la fase activa/alimentación en anticipación a la ingesta de alimentos. Similarmente, las enzimas involucradas en la digestión de lípidos y proteínas exhiben un pico durante el período de alimentación. La absorción de nutrientes también está bajo regulación circadiana, manejada por un incremento en la expresión de hexosa, péptidos, así como transportadores de triglicéridos y colesterol (por ejemplo, apolipoproteína B y la proteína de transferencia de triglicéridos microsomales intestinales) en el intestino durante el período de alimentación. La expresión rítmica de algunos de estos transportadores, como el transportador de glucosa dependiente de sodio 1, puede tener implicaciones importantes en el establecimiento de los ritmos de secreción de las hormonas intestinales, pues la glucosa es un conocido secretagogo de hormonas incretinas. De acuerdo con estos hallazgos, la disrupción de los ritmos de alimentación, como el incremento en la ingesta de alimentos durante la fase oscuridad/inactividad en individuos con trabajo nocturno, resulta en disrupción de la respuesta postprandial en términos de secreción de hormonas y control metabólico.

   La inflamación metabólica se caracteriza por respuestas inflamatorias sistémicas de bajo grado y está fuertemente asociada con la disfunción metabólica, incluyendo resistencia a la insulina y disglucemia. Debido a que el TGI está expuesto continuamente a antígenos de la dieta, el mantenimiento de la integridad de la barrera intestinal y la capacidad del intestino para generar respuestas inmunes adecuadas juegan roles importantes en la prevención de la inflamación metabólica. Estudios recientes demuestran que las proteínas de las uniones estrechas, ocludina y claudina-1, exhiben patrones circadianos de expresión en el colon que son manejados por la unión rítmica del heterodímero BMAL1/CLOCK a sus respectivos promotores de los genes. La función de las uniones estrechas para proporcionar una barrera a los contenidos de la luz intestinal también muestra fluctuaciones diurnas. Los ratones expuestos a luz permanente exhiben incrementos en la apoptosis en las criptas del ileum en respuesta a la administración de la citoquina TNF-α. El reloj circadiano también es un importante regulador de las respuestas inmunes intestinales,  estableciendo ritmos diarios de generación, translocación y función de las células inmunes. Más específicamente, hay un incremento en la migración de leucocitos al intestino en el inicio del período activo, así como en la expresión de componentes del sistema inmune innato, lo cual le confiere al intestino mayor sensibilidad a los patógenos. Un trabajo reciente ha identificado a los lipopolisacáridos (LPS) como secretagogo de la hormona incretina péptido similar a glucagón-1 (GLP-1), el cual puede actuar localmente para reducir la inflamación intestinal a través de la activación del receptor GLP-1R en los linfocitos intraepiteliales. Un trabajo posterior implica al sistema inmune intestinal como un determinante mayor de la biodisponibilidad de GLP-1, pues  estas células pueden secuestrar al GLP-1 secretado, previenen su entrada a la circulación sanguínea. Entonces, la disrupción de la ritmicidad circadiana endógena resulta en alteración de la función inmune intestinal, provocando un incremento en la inflamación.

   La ghrelina es una de las pocas hormonas orexigénicas del TGI, liberada principalmente por las células X/A gástricas durante la fase preprandial y suprimida por la ingesta de alimento. Los ritmos diurnos de la ghrelina han sido reportados en humanos y roedores, con niveles pico en el período reposo/ayuno. La ghrelina también estimula la liberación de hormona de crecimiento (HC), la cual exhibe un patrón diurno de expresión  con un pico en período reposo /ayuno. Aunque el ritmo de secreción de ghrelina se pierde en ratones Per^-/- el mecanismo exacto por el cual el reloj circadiano regula la liberación de ghrelina aún no ha sido dilucidado.

   La liberación en la circulación de las hormonas incretinas, polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) y GLP-1,  es responsable de aproximadamente 50-70% de la respuesta de insulina a la ingesta de nutrientes. Sin embargo, la secreción de insulina también exhibe un patrón diurno, con la mayor secreción en asociación con el período actividad/alimentación en humanos y roedores. El ritmo de secreción diaria de insulina es más pronunciado en respuesta a la alimentación oral que a la alimentación IV, implicando un rol clave de las hormonas incretinas en el entrenamiento circadiano de la secreción de insulina.

   Algunas evidencias indican que la secreción de GIP sigue un patrón circadiano. La ingesta de nutrientes es el principal ZT para el ritmo circadiano de GIP. El estatus metabólico también afecta la secreción circadiana de GIP. Sin embargo, la expresión funcional de la maquinaria reloj en las células K productoras de GIP aún no ha sido demostrada. El GLP-1 es liberado por las células L, las cuales se encuentran principalmente en intestino delgado distal y colon. La investigación en humanos indica que la mayor respuesta del GLP-1 a la ingesta de nutrientes ocurre en la mañana en comparación con la tarde en individuos con comidas idénticas aunque con diferente duración del período de ayuno. Esta secreción diferencial de GLP-1 se pierde cuando los sujetos son expuestos a la luz nocturna. Estudios cuidadosamente controlados en ratas y ratones reportan que la secreción de GLP-1 sigue un significativo patrón de 24 horas en respuesta a idénticas cargas de glucosa administradas después de idénticos períodos de ayuno. La ingesta de nutrientes es el mayor ZT de las células L. La idea que las dietas obesogénicas afectan la secreción diurna de GLP-1 es apoyada por la evidencia de estudios en humanos que indica que los individuos obesos pierden su ritmo de secreción  de GLP-1. La relevancia fisiológica de la secreción circadiana de GLP-1 ha sido demostrada en roedores donde la administración de dosis idénticas de GLP-1 (en combinación con una carga IV de glucosa para permitir el efecto incretina) resulta en una secreción de insulina dependiente del momento del día con una mayor respuesta de las células β pancreáticas en el tiempo del pico normal de liberación de GLP-1 e insulina. Estos datos sugieren que la secreción circadiana de GLP-1 puede ser importante en el entrenamiento de la secreción de insulina por las células β y, por tanto, en la homeostasis metabólica diurna.

   Además de las hormonas incretinas, otras hormonas intestinales también exhiben patrones circadianos de secreción. La oxintomodulina, una hormona de la saciedad que es co-sintetizada con el GLP-1 en las células L intestinales,  muestra un patrón circadiano de liberación con un pico en la mitad del período oscuridad/actividad. El péptido YY (PYY), otra hormona anorexigénica secretada por las células L, alcanza niveles pico durante el día en humanos. Los niveles de PYY en un ciclo de 24 horas se correlacionan significativamente con la tasa metabólica en reposo, un determinante mayor del gasto de energía y la homeostasis metabólica. Los ritmos circadianos también han sido demostrados  con la  neurotensina, una hormona producida por las células N del intestino delgado distal que juega un rol clave en la deposición sistémica de grasas. Aunque la expresión de neurotensina ha sido detectada en las células L productoras de GLP-1, los ritmos de estas hormonas parecen ser distintos, con la neurotensina alcanzando un pico en  el inicio del período de luz y disminución en el inicio del período de oscuridad. La secretina, una hormona producida por las células S del duodeno  que estimula la secreción exocrina pancreática y la colecistoquinina (CCK) producida por las células I, también están bajo control circadiano. Los ritmos circadiano han sido observados en los niveles plasmáticos de gastrina, en el receptor de gastrina en la mucosa del estómago y en el pH intragástrico resultante. Aunque es aparente que múltiples hormonas enteroendocrinas exhiben patrones circadianos de secreción, se desconoce cómo los péptidos que son co-expresados (por ejemplo, GLP-1, PYY, neurotensina, secretina y CCK) por las células L pueden mostrar patrones de liberación diferentes de acuerdo con el momento del día. Estudios recientes han demostrado que las células L difieren en sus patrones de expresión de genes a lo largo del intestino, sugiriendo la existencia de distintas poblaciones de células L.

   La creciente evidencia sugiere que la disrupción  circadiana puede resultar en numerosas patologías del TGI, alterando la función de barrera y, al menos potencialmente, afectar la homeostasis metabólica. Varios polimorfismos de nucleótidos han sido identificados en los genes reloj asociados con alteración de la motilidad gástrica. Más aún, los polimorfismos de nucleótidos en los genes reloj también han sido asociados con incrementos en la susceptibilidad a enfermedades del TGI como enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn, las cuales se caracterizan por incrementos en la inflamación intestinal. Varios estudios reportan que las biopsias de mucosa del colon de sujetos con colitis ulcerativa o enfermedad de Crohn muestran disminución de la expresión de los genes reloj BMAL1, CLOCK y CRY1/2. Además de los componentes genéticos del reloj, la disrupción ambiental, como cambio en el horario laboral, también está relacionada con enfermedades del TGI. En el trabajo nocturno, los patrones irregulares  de comida han sido asociados con inflamación intestinal en la forma de síndrome de colon irritable. Esta evidencia sugiere que la disfunción circadiana causada por perturbaciones genéticas o ambientales resulta  en patologías relacionadas con la inflamación intestinal.

   La cronoterapia se refiere a la administración de medicamentos en cierto momento del día, tomando en cuenta la ventaja de los ritmos circadianos en  la fisiología del cuerpo para maximizar la respuesta terapéutica y minimizar los efectos adversos. Por ejemplo, en el sistema neuroendocrino, el agonista de receptor de incretinas DA-JC1 exhibe efectos cronoterapéuticos y la oxintomodulina resetea el reloj hepático regulando la transcripción de los genes reloj Per1/2. Además de las intervenciones farmacológicas circadianas, hay evidencia de la importancia de  consumir las comidas en ciertas horas del día. Esta noción está basada en la idea que el metabolismo de los mamíferos es regulado por la ingesta de nutrientes durante las horas de vigilia, resultando en la coordinación de digestión, absorción y deposición de nutrientes y secreción hormonal para optimizar la homeostasis metabólica. Las dos principales actividades centradas en el tiempo de la ingesta de alimentos son: el ayuno intermitente (por ejemplo, restricción calórica 2 o 3 días por semana) y la alimentación restringida en el tiempo (por ejemplo, limitar la ingesta de nutrientes a aproximadamente 8 horas de vigilia). Los análisis recientes reportan que tanto el ayuno intermitente como la alimentación restringida en el tiempo inducen mejoría significativa en el control glucémico, la resistencia a la insulina  y el peso corporal. Algunos estudios sugieren que estos cambios beneficiosos pueden ser resultado de  la reducida ingesta  calórica y la pérdida de peso. Sin embargo, dado que procesos gastrointestinales claves están involucrados en todos los aspectos del manejo de nutrientes en el organismo, incluyendo motilidad del TGI, vaciamiento gástrico, permeabilidad intestinal y secreción de enzimas digestivas y hormonas enteroendocrinas, los cuales son afectados por el tiempo del día, estos hallazgos sugieren que esos efectos beneficiosos pueden ser, al menos en parte, dependientes de la funcionalidad circadiana del TGI.

   En conclusión, la importancia de la ritmicidad circadiana en el mantenimiento de la homeostasis metabólica está bien establecida de acuerdo con los estudios en humanos y modelos de animales. Los tejidos metabólicos son grandemente responsables del establecimiento de la homeostasis metabólica diurna y expresan en sus células relojes autónomos que son entrenados por la ingesta de nutrientes.  El TGI, primer punto de contacto con los nutrientes ingeridos,  es un sistema esencial en la regulación del metabolismo a través de funciones como digestión y absorción de nutrientes, defensa contra antígenos que disparan la inflamación y la secreción de hormonas enteroendocrinas. El intestino exhibe ritmicidad circadiana en todos estos parámetros, la cual es disparada por el patrón en la ingesta de nutrientes. La disrupción  del sistema circadiano confiere un riesgo significativo para el desarrollo de enfermedades metabólicas como diabetes tipo 2 y obesidad.

Fuente: Martchenko A et al (2020). Circadian rhythms and gastrointestinal tract: relationship to metabolism and gut hormones. Endocrinology 161 (12):1-13.