Adiponectina y homeostasis ósea

Los principales constituyentes del hueso (primariamente osteoblastos y osteoclastos) responden rápidamente a señales circulantes, alterando  los niveles globales de formación y resorción de hueso, respectivamente, impactando la homeostasis ósea. Los efectos de la adiponectina en el hueso han sido investigados en múltiples condiciones. Sin embargo, estos estudios reportan resultados variables con poca explicación. Muy pocos estudios han explorado el efecto de la adiponectina sobre los osteoclastos, por lo que prácticamente no se conoce su rol en el recambio óseo.

   La adiponectina es la adipoquina secretada por los adipocitos más abundante en la circulación sanguínea (5-15 µg/ml en suero). La proteína de longitud completa (244 aminoácidos) puede ser degradada en componentes activos más pequeños, los cuales circulan en su dominio globular o como complejos referidos por sus diferentes pesos moleculares (MW): trímero (bajo peso molecular, LMW), hexámero (peso molecular medio, MMW) u oligómero (alto peso molecular, HMW). A nivel celular, los adipocitos del tejido adiposo de la médula ósea (TAMO) y el tejido adiposo blanco (TAB) producen todas las isoformas de la adiponectina. Por ejemplo, niveles similares de expresión del gen adiponectina se observan en adipocitos aislados de TAB o TAMO  de ratón. Los adipocitos de ambos tejidos pueden contribuir a los niveles locales de adiponectina en el hueso (y la médula ósea) así como con los niveles circulantes que comúnmente son reportados en los estudios. Los niveles en el TAMO se correlacionan positivamente con los niveles de adiponectina total en suero humano. Sin embargo, la contribución relativa de cada tejido adiposo a los niveles de adiponectina en el hueso no está claro y puede cambiar con la edad y la enfermedad. Muchos estudios especulan que debido a su proximidad, el TAMO  actúa como el mayor contribuyente de los niveles locales de adiponectina en el hueso.

   La adiponectina actúa a través de los receptores 1 y 2 (AdipoR1 y AdipoR2) activando varias rutas de señalización, incluyendo AMP quinasa (AMPK), PI3K/proteína quinasa B, MAP quinasa (MAPK), STAT3 (transductor de señalización y activador de transcripción 3) y ceramidasa. Además de los receptores de adiponectina clásicos,  las isoformas de adiponectina HMW y MMW también pueden interactuar con T-caderina (caderina-13, CDH13). Sin embargo, los ratones AdipoR1 y R2 knockout tienen una carencia casi completa de  la señal adiponectina. La relevancia funcional de la T-caderina en los efectos de la adiponectina aún no está clara. Más aún, los potenciales mecanismos de señalización de las interacciones adiponectina-T-caderina no han sido completamente explorados. La evidencia sugiere que los receptores de adiponectina individuales tienen diferentes eficacias de unión para las distintas formas de adiponectina. Estas diferencias en la interacción proteína-receptor resultan en respuestas celulares divergentes a la adiponectina aún en la misma célula.

   En el hueso, las células óseas precursoras, los osteoblastos y los osteoclastos expresan los receptores de adiponectina. El AdipoR1 ha sido detectado en niveles significativamente mayores (más de  100 veces) que el AdipoR2. La baja expresión de AdipoR2 significa que las células óseas responden preferencialmente a la adiponectina globular, la cual tiene mayor afinidad por el AdipoR1 que las otras formas de adiponectina. La expresión de receptores de adiponectina por las células óseas demuestra que tienen el potencial para interactuar y responder a la adiponectina  durante los diferentes estadios de la homeostasis ósea.  Sin embargo, se mantienen algunas preguntas claves: ¿Cuál es el impacto de la señal adiponectina sobre la formación y el recambio de hueso? ¿Cómo estos efectos mediados por adiponectina son afectados por el daño óseo, la edad y  las enfermedades inflamatorias? ¿Puede un mayor entendimiento de la regulación de la homeostasis ósea por la adiponectina dar lugar a nuevas estrategias para la reparación del daño en el hueso?

   Los adipocitos de la médula ósea  liberan continuamente adipoquinas en el hueso. Los datos disponibles indican que la adiponectina actúa promoviendo la osteoblastogénesis mientras simultáneamente inhibe la osteoclastogénesis. La adiponectina parece tener un rol predominantemente positivo en la diferenciación de pre-osteoblastos y la capacidad de mineralización, potencialmente protegiendo al hueso al inducir la formación y reparación de hueso. Por otra parte, la adición de adiponectina de longitud completa inhibe significativamente la capacidad de las células mononucleares humanas para diferenciarse en osteoclastos maduros cuando son cultivadas in vitro en presencia de factores estimuladores de la osteoclastogénesis [factor estimulante de la formación de colonias de macrófagos y ligando del receptor activador del factor nuclear kappa B (RANKL)]. Asimismo, la adiponectina globular bloquea la osteoclastogénesis inducida por RANKL en monocitos de ratón. Estos estudios indican que la adiponectina reduce la capacidad de los precursores de osteoclastos para madurar. Sin embargo, no está claro si la adiponectina media un efecto directo sobre la osteoclastogénesis o un efecto indirecto reduciendo el número de células precursoras.

   Las células progenitoras de osteoblastos deben salir  de la médula ósea y migrar a los sitios de resorción y/o daño óseo. Los estudios experimentales revelan que 70% de los osteoblastos que se encuentran en la superficie endosteal durante la homeostasis se originan a partir de precursores de osteoblastos de la médula ósea. La adiponectina regula la salida de estas células de la médula ósea al ambiente local del hueso en donde pueden  diferenciarse en osteoblastos. La adiponectina directamente y  a través de un incremento de esfingosina-1- fosfato (S1P), un lípido bioactivo, provoca un aumento en la migración de progenitores de osteoblastos en la circulación sanguínea y en el hueso en condiciones normales, lo cual aumenta durante el daño óseo. En algunos estudios se postula que los efectos directos de la señal adiponectina y el incremento en S1P inducido por la adiponectina causan el reclutamiento de precursores óseos en la periferia y simultáneamente retienen pre-osteoblastos y osteoclastos maduros en el hueso para la homeostasis y la reparación de hueso.

   Las acciones de la adiponectina en el recambio óseo han sido exploradas en estudios in vivo e in vitro en humanos y roedores. La sobre producción de adiponectina de longitud completa incrementa significativamente la masa de hueso trabecular y reduce la resorción ósea. Similarmente, mayor densidad mineral ósea (DMO) y reducido número de osteoclastos se observan en ratones transgénicos envejecidos (56 semanas) que sobre expresan AdipoR1, pero no en ratones jóvenes (8 o 32 semanas). Los ratones con deficiencia de AdipoR1 presentan disminución del volumen de hueso trabecular, engrosamiento y reducido número de osteoblastos. Asimismo, los ratones de 36 semanas con carencia de adiponectina también muestran masa ósea baja, afectando todos los elementos óseos. Esto ha sido relacionado con la disminución del número de osteoblastos y a la reducida capacidad de proliferación de los osteoblastos más que a efectos sobre los osteoclastos. Estos estudios sugieren que la edad puede alterar significativamente los efectos de la adiponectina sobre los osteoclastos. Más aún, estos estudios sugieren que la señal adiponectina a través de  AdipoR1 es crítica para el mantenimiento de la supervivencia y actividad de los osteoblastos con la edad y puede también regular la apoptosis de osteoclastos.

   Los hallazgos de estudios in vivo indican que la adiponectina promueve la formación de hueso y limita la resorción ósea en ratones jóvenes y viejos sanos y la adiponectina exógena puede servir para mantener la masa ósea durante la pérdida de hueso relacionada con la edad. Más aún, ajustar los niveles circulantes de adiponectina puede resultar en efectos beneficiosos sobre el hueso. Los niveles circulantes de adiponectina aumentan significativamente con la edad y la osteoporosis y se correlacionan negativamente con la DMO en humanos.  Por ejemplo, las mujeres post-menopáusicas tienen mayores niveles plasmáticos de adiponectina y DMO reducida que las mujeres premenopáusicas. Los bajos niveles de adiponectina mantenidos de una manera consistente  protegen  contra la pérdida ósea inducida por la menopausia (hormonal) manteniendo la DMO. Esto contrasta con el hueso joven sano donde los niveles altos de adiponectina promueven la formación de hueso para mantener la DMO. Los mecanismos exactos que regulan los efectos diferenciales de la adiponectina con la edad/ en el estado postmenopáusico no están claros. Una posible explicación es la capacidad del receptor de estrógenos (ERα) para influir en la respuesta de los receptores de adiponectina, donde la presencia de ERα dispara la ruta MAPK más que la ruta AMPK como normalmente ocurre. Como estos cambios ocurren en ausencia de estrógenos en la mujer posmenopáusica, no es posible que la señal a través del ERα sea responsable de los cambios, pero cabe la posibilidad que el ERα actúe como un co-receptor para los receptores de adiponectina y promueva la señal adiponectina a través de la ruta MAPK y potencialmente contribuya a la pérdida ósea inducida por la menopausia.

   La disminución en la DMO relacionada con la edad está asociada con un incremento en la susceptibilidad a microfracturas en humanos. Los altos niveles circulantes de adiponectina se correlacionan negativamente con la fuerza ósea en hombres de mediana edad con sobrepeso (40±11,5 años, índice de masa corporal (IMC) 25±6,2). Por el contrario, en este estudio correlativo, no se encontró relación entre los niveles circulantes de adiponectina y la frecuencia de fracturas en hombres mayores de 70 años con IMC promedio de ~26. Estos datos limitados parecen sugerir que los niveles circulantes de adiponectina influyen en la fuerza ósea y el riesgo de fracturas al menos en hombres de mediana edad con sobrepeso.

   Los niveles circulantes de adiponectina disminuyen en adultos, jóvenes y adolescentes con obesidad. Esto en parte es debido a que los adipocitos en el TAB adquieren un fenotipo pro-inflamatorio que altera la producción de varias adipoquinas, incluyendo la adiponectina. Si los adipocitos de la médula ósea adquieren el mismo fenotipo relacionado con la obesidad no está claro. La pérdida de peso en adolescentes obesos está asociado con un incremento en los niveles circulantes de adiponectina acoplado con una reducción de la resorción ósea. Más aún, la restricción calórica en ratones y humanos con anorexia nervosa ha sido asociada con un incremento en la adiposidad de la médula ósea acoplado con un incremento en adiponectina y una disminución en la masa ósea. La obesidad incrementa el riesgo de desarrollo de osteoartritis (OA) y, por tanto, es posible que los cambios en adiponectina puedan tener  efectos perjudiciales sobre los huesos de los pacientes con OA. Los estudios en humanos revelan altos niveles de adiponectina en los pacientes con OA avanzada.

   Los pacientes con artritis reumatoidea (AR) tienen niveles elevados de adiponectina en plasma y líquido sinovial. Estos hallazgos se correlacionan con erosiones radiográficas que sugieren un rol de la adiponectina en la patología de la enfermedad. Más aún, la adiponectina estimula la expresión de metataloproteinasa 9 (MMP9)  en cultivos de osteoblastos de pacientes con AR. Estos datos sugieren que el ambiente inflamatorio crónico en la AR cambia la respuesta de la adiponectina en osteoclastos de anti-osteoclastogénesis a una respuesta pro-resorción patalógica. Estos datos indican que la adiponectina contribuye al daño óseo en la AR, donde reduce directamente la diferenciación de osteoblastos mientras estimula la osteoclastogénesis provocando un aumento de la resorción ósea.  

   El crecimiento tumoral en el esqueleto puede ocurrir a través de múltiples mecanismos, incluyendo la inapropiada expansión y actividad de los osteoblastos (osteosarcoma) o más comúnmente como resultado de una metástasis tumoral. Aunque los datos sobre los efectos de la adiponectina en el desarrollo y progresión del cáncer óseo son limitados, el análisis de secuencia de ARN revela mayor expresión del gen adiponectina en el hueso de pacientes con osteosarcoma en comparación con el tejido óseo sano. Por otra parte, la adiponectina puede proteger contra el daño óseo inducido por mieloma múltiple, potencialmente actuando directamente sobre las células  tumorales para inducir apoptosis. Las respuestas divergentes de la adiponectina han sido reportadas en estudios in vitro con líneas tumorales, en base a su expresión de receptor de estrógenos.

   En conclusión, en el hueso, los osteoblastos y los osteoclastos expresan los receptores adiponectina, pero hay reportes conflictivos sobre los efectos de la adiponectina en la formación y el recambio de hueso. Muchos estudios demuestran un rol pro-osteogénico de la adiponectina en modelos de roedores en estudios in vivo e in vitro, con incremento de la proliferación y actividad de osteoclastos y disminución de la osteoclastogénesis. Sin embargo, los estudios en humanos a menudo demuestran una relación inversa entre concentración de adiponectina y actividad ósea. Más aún, la presencia de múltiples isoformas de adiponectina y subtipos de receptores potencialmente provoca una señal más compleja con consecuencias funcionales. En condiciones sanas, la adiponectina estimula la proliferación, migración, mineralización y supervivencia de los osteoblastos, mientras concomitantemente disminuye la osteoclastogénesis y la resorción ósea.  Este balance es alterado en los huesos de mujeres  postmenopáusicas  y en pacientes con obesidad o enfermedades como artritis reumatoidea, osteoartritis o cáncer, donde la pérdida de adiponectina o los cambios en los factores ambientales (incluyendo los niveles de estrógenos) que impactan las rutas de señalización disparadas por la adiponectina (por ejemplo, MAPK vs AMPK) desvían el balance en favor de la resorción y el daño óseos. Sin embargo, las discrepancias en las observaciones hechas en animales y humanos hacen difícil sacar conclusiones definitivas que puedan ser utilizadas clínicamente.

Fuente: Lewis JW et al  (2021). Adiponectin signalling in bone homeostasis, with  age and in disease. Bone Research 9:1.