Esteroides sexuales en la adolescencia

En las hembras, la producción de estradiol (E2) estimula a los receptores de estrógenos (ER) en los tejidos sensibles a estrógenos como mama, útero, tejido adiposo y huesos. En varones, los esteroides sexuales predominantes, testosterona (T) y su potente derivado dihidrotestosterona (DHT), estimulan receptores de andrógenos (AR) en los tejidos y órganos sensibles a andrógenos, como pene, escroto, piel, próstata y músculo esquelético. T y E2  circulan y ejercen acción fisiológica envarones y hembras, pero con diferencias según el sexo en concentraciones absolutas y proporciones.

   La pubertad fisiológica se inicia cuando aumenta la liberación pulsátil  de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) y se activa el eje hipotálamo-hipófisis-gónada (HHG). El eje HHG es activado transitoriamente en el desarrollo neonatal y la infancia temprana (mini pubertad) durante la cual las gonadotropinas y las hormonas sexuales aumentan hasta alcanzar niveles  correspondientes a los niveles de la pubertad, disminuyen después de aproximadamente  de tres meses y se mantienen bajos hasta la pubertad. En los prepúberes hay acción de los esteroides sexuales, pero en niveles menores que en la pubertad. La pubertad en varones y hembras comienza con la reactivación del eje HHG. Las gonadotropinas,  hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH), liberadas por la hipófisis en la circulación sistémica estimulan la producción de esteroides sexuales en las gónadas. En los varones, la LH estimula las células de Leydig del testículo para la  liberación de T en la circulación sanguínea. La T ejerce sus acciones a través del AR, pero también es convertida en E2 por la enzima aromatasa en el tejido adiposo y en DHT por la enzima 5α-reductasa en los órganos  sensibles  a andrógenos. En las hembras, la LH estimula las células tecales del ovario para producir T, la cual es convertida en E2 por la aromatsa inducida por la FSH en las células granulosas. El E2 se une a ER en los tejidos que responden a los estrógenos.

   En varones y hembras, el eje HHG es activo a través de la vida con tres períodos distintos: en la vida fetal (segundo y tercer trimestres), en la mini pubertad y nuevamente en la pubertad, y en la vida adulta. En mujeres adultas hay dos fases adicionales, el climaterio y la postmenopausia. En varones, los niveles de T son importantes para la androgenización del feto masculino, el descenso testicular en la gestación tardía o la vida postnatal temprana y la virilización para asegurar el fenotipo masculino adulto. Los desórdenes con secreción de T alterada se pueden presentar en la vida fetal o infantil (como CHH,45,X/46,XY o 47,XYY) o en condiciones con inicio precoz o retardado de la pubertad. La actividad del eje HHG en la vida temprana durante la mini pubertad puede ser un indicador de la actividad gonadal adulta.

   La reactivación del eje HHG es el factor clave para el inicio de los cambios puberales en el cuerpo. Esto estimula el desarrollo de características sexuales secundarias y un crecimiento acelerado. Tradicionalmente, el tiempo de la pubertad es considerado normal si el desarrollo puberal se inicia entre los 8-13 años en las hembras y 9-14 años para los varones. Sin embargo, la edad de inicio de la pubertad ha ido disminuyendo globalmente en las últimas décadas. Factores genéticos, ambientales y nutricionales son importantes en el tiempo de inicio de la pubertad. Algunos neuropéptidos hipotalámicos influyen en el inicio de la pubertad. La kisspeptina y la neuroquinina B son neuropéptidos con un efecto estimulador en el tiempo de inicio de la pubertad, mientras la proteína makorina 3 (MKRN3) inhibe la pubertad. Las mutaciones en el gen MKRN3 son la causa más frecuente de pubertad precoz central familiar. Aunque los factores genéticos juegan un rol importante en el inicio de la pubertad, no pueden explicar la rápida disminución en la edad de la maduración sexual, la cual puede ser debida a cambios en los factores ambientales y nutricionales. Especialmente, el incremento en la tasa de obesidad en el mundo  es considerado como un factor mayor para la pubertad temprana. Sin embargo, la obesidad no explica el marcado desarrollo temprano de las mamas en Dinamarca, donde un estudio ha sugerido que los disruptores endocrinos químicos están involucrados.

   El tiempo de los signos físicos de la pubertad es evaluado con la escala de Tanner para vello púbico, desarrollo genital y mamario. En varones, la pubertad se inicia con crecimiento testicular, crecimiento de escroto, pene y vello púbico. 2-3 años después del inicio de la pubertad ocurre la velocidad pico de crecimiento lineal, el cambio de voz y la espermaquia. Este continuo es descrito en cinco estadios distintos para el desarrollo genital (G1 a G5) y seis estadios para el desarrollo del vello púbico (PH1 a PH6). En las hembras, los aspectos físicos de la pubertad incluyen el desarrollo de las mamas y el vello púbico. Las hembras tienden a tener un brote de crecimiento lineal en un estadio temprano de la pubertad, mientras la menarquia es un marcador tardío de la pubertad. Este desarrollo continuo es categorizado en cinco estadios distintos para el desarrollo mamario (B1 a B5) y el desarrollo del vello púbico (PH1 a PH5). La telarquia precede a la pubarquia en la mayoría de niñas caucásicas, mientras las niñas afro-americanas tienden a entrar en la pubertad más tempranamente y a menudo con la pubarquia como primer signo físico de la pubertad.

   La acción de los esteroides sexuales en bajas concentraciones estimula el crecimiento lineal en la pubertad y resulta en un brote de crecimiento puberal cuya velocidad máxima ocurre algunos años después del inicio de la pubertad, dependiendo del sexo. El incremento en los niveles de esteroides sexuales estimula el crecimiento lineal a través de efectos directos sobre la placa de crecimiento en las epífisis, pero también indirectamente a través de la estimulación de la secreción de hormona de crecimiento (GH) por la hipófisis, la cual a su vez estimula la liberación del factor de crecimiento similar a insulina-I (IGF-I) por el hígado. Los esteroides sexuales (primariamente el E2) en altas concentraciones también son responsables del cierre de las epífisis y el cese del crecimiento lineal. La pubertad precoz resulta en un alto pico de velocidad de crecimiento lineal, pero también en un cierre temprano de las epífisis. Los sujetos que carecen de acción de los estrógenos debida a mutación en el ER o deficiencia de aromatasa (mutación CYP19) continúan creciendo y pueden terminar con gigantismo debido a la falta de cierre de las epífisis. La exposición a esteroides sexuales del cuerpo adolescente resulta en cambios marcados que provocan el fenotipo adulto normal, dependiendo del tipo de exposición (estrógenos y/o andrógenos), el nivel de esteroide y el tiempo.  Los cambios patológicos por  la exposición a esteroides sexuales se observan en desórdenes comunes de la pubertad como también en enfermedades endocrinas raras. La acción demasiado temprana de los esteroides sexuales se observa en la pubertad precoz y sus variantes. La acción demasiado tardía de los esteroides sexuales se observa en el retardo del crecimiento y la pubertad. La exposición a demasiados esteroides sexuales puede resultar en virilización en las hembras debido al exceso de andrógenos, (por ejemplo, hiperplasia adrenal congénita (CAH) y síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS)) o feminización (ginecomastia) en los varones debido al exceso de estrógenos. La acción demasiado poca de los esteroides sexuales se observa en niños con hipogonadismo hipogonadotrópico (HH), defectos en la síntesis de esteroides sexuales o insuficiencia gonadal prematura (POI), por ejemplo, debida a síndrome de Turner (45,X) en hembras así como anorquia o  síndrome de Klinefelter (47, XXY) en varones. El tratamiento con esteroides sexuales exógenos altera la apariencia física y puede ser usado como herramienta en la reducción de la estatura final o puede ser parte de la terapia hormonal en adolescentes con disforia de género.

   La pubertad precoz (PP) tradicionalmente es definida por signos clínicos de la pubertad antes de los 8 años de edad en hembras y antes de los 9 años en varones. La PP es más frecuente en hembras que en varones en una proporción de 10:1. La PP no tratada puede causar una estatura final más corta y está asociada con distrés psicológico, bajo nivel educacional y alteraciones conductuales como abuso del alcohol. La PP puede ser dividida en dos tipos: dependiente de GnRH (central) o independiente de GnRH (periférica). El tipo más común  es la PP central causada por activación de hipotálamo e hipófisis y reconocida por un incremento en los niveles plasmáticos de LH, FSH y esteroides sexuales. La PP periférica es causada por la producción de cantidades suprafisiológicas de esteroides sexuales en glándulas endocrinas o tumores. Los pacientes con PP periférica presentan altos niveles sanguíneos de esteroides sexuales pero con supresión de gonadotropinas y sin activación central. La PP central es a menudo benigna y sin causa orgánica. Esto se conoce como PP central idiopática aunque también puede ser causada por patologías cerebrales como hamartomas y tumores cerebrales benignos o malignos. La PP periférica se observa en enfermedades como CAH de inicio tardío, tumores de células granulosas, testotoxicosis o síndrome de McCune Albright. La razón para referir a un sujeto para evaluación de PP a menudo es el desarrollo mamario, el crecimiento de vello púbico o axilar y/o rápido crecimiento. La evaluación diagnostica de PP incluye historia familiar, historia médica personal, examen físico con énfasis en la escala de Tanner, evaluación del crecimiento, determinación de la edad ósea y medición de esteroides sexuales y gonadotropinas.

   La prueba diagnóstica estándar para la PP es la prueba de estimulación con GnRH. Si la concentración pico de LH  es >5 UI/L (o la relación LH/FSH >0,6) con la estimulación con GnRH, el diagnostico de PP central es confirmado. En niños de 1 a 3 años, los niveles de hormonas sexuales tienen que ser mayores debido a la mini pubertad y el pico de LH debe ser >9 UI/L con la estimulación con GnRH para confirmar el diagnóstico de PP central. La prueba con GnRH no es necesaria, si los niveles basales de gonadotropinas están en el rango puberal. La resonancia magnética (MRI) de cerebro puede ser indicada si se sospecha alguna patología intracraneal, pero la incidencia de hallazgos patológicos es baja y la MRI solo es indicada en ciertos grupos de riesgo. Por ejemplo, niños con síntomas neurológicos (especialmente síntomas focales como hemianopsia bitemporal  por sospecha de tumor en el área preóptica y la hipófisis).

   El desarrollo prematuro de mamas o vello púbico a menudo se debe a variantes auto-limitantes, como telarquia prematura (PT) o adrenarquia prematura (PA), para lo cual no es necesario indicar tratamiento. Sin embargo, el seguimiento clínico es importante para este grupo de pacientes, pues tienen mayor riesgo de desarrollar PP central más tarde. La PP central puede ser tratada con agonistas de la GnRH con el objetivo de retardar el desarrollo puberal y asegurar la estatura máxima, pues las niñas con PP central tienden a tener una talla final más corta debido  la maduración temprana de los huesos. Los agonistas GnRH a menudo son administrados en inyecciones depósito cada 1-3 meses, pero las inyecciones cada seis meses también son usadas. Los implantes subcutáneos de 1 año con agonistas GnRH también resultan en una adecuada supresión. El tratamiento de la PP periférica depende mucho de la causa. Los tumores de células granulosas requieren remoción quirúrgica, mientras la CAH de inicio tardío es un defecto en la síntesis de esteroides que requiere tratamiento con hidrocortisona exógena. La testotoxicosis y el síndrome  de McCune-Albright responden al tratamiento con inhibidores de la aromatasa.

   La acción/producción tardía de esteroides sexuales se presenta más a menudo en varones que en hembras. La pubertad retardada puede causar carencia de virilización/feminización y problemas de fertilidad en la adultez así como problemas psicosociales y baja autoestima. En varones, el retardo en el crecimiento es una forma común benigna de la pubertad retardada, pero los síndromes subyacentes deben ser descartados. Por el contrario, en las hembras con pubertad retardada hay que prestar mucha atención porque a menudo tienen una condición patológica subyacente.

   El hipogonadismo hipogonadotrópico congénito (CHH) es causado por el mal funcionamiento, total o parcial, del eje HHG con o sin anosmia o hiposmia asociada, debida a mutaciones genéticas. Los tumores intracerebrales y los desórdenes en el área hipotálamo-hipófisis son causas raras de CHH, pero el riesgo de craniofaringioma debe ser considerado, pues este tumor de crecimiento lento se presenta con pubertad retardada como primer síntoma en 19% de los casos. El hipogonadismo hipogonadotrópico funcional (FHH) es una condición reversible y puede ser causada por insuficiencia nutricional, hábitos de alimentación restrictivos, malabsorción, disponibilidad calórica reducida o ejercicio excesivo. En las hembras adolescentes, los desórdenes de la alimentación (anorexia, bulimia) o los deportes de élite son causas frecuentes de amenorrea hipotalámica funcional (FHA). Algunos estudios sugieren que el estrés psicosocial podría disparar la FHA a través del incremento en los niveles de cortisol, pero el impacto de este mecanismo es desconocido. El HH debido a insuficiencia gonadal primaria se presenta en niñas con POI, comúnmente causada por síndrome de Turner, y en varones con síndrome de Klinefelter o anorquia. Estas condiciones pueden acompañarse con pubertad retarda o ausencia de pubertad. El HH también puede ser secundario radioterapia o quimioterapia gonadotóxica en las hembras, mientras los varones que reciben terapia gonadotóxica iatrogénica experimentan baja fertilidad, pero los niveles de esteroides sexuales generalmente son normales.

   La evaluación diagnóstica de la pubertad retardada incluye historia familia, historia médica, examen físico, determinación de la edad ósea, pruebas bioquímicas incluyendo niveles de INSL3 (marcador de células de Leydig), FSH, LH, esteroides sexuales, IGF-1 y hormona estimulante de tiroides (TSH). Si los niveles de gonadotropinas son bajos, la segunda línea de evaluación puede incluir una prueba de GnRH y/o una prueba de estimulación con gonadotropina coriónica humana (hCG) para determinar los niveles pico de testosterona. Si se detecta CHH, se debe realizar MRI de cerebro para descartar patología intracraneal. Si se detecta hipogonadismo hipergonadotrópico, debe realizarse un cariotipo para determinar posibles defectos cromosómicos.

   En los casos de poca producción de esteroides sexuales, los sujetos entran a la pubertad en el tiempo esperado pero los  niveles y la acción de las hormonas sexuales son subnormales. La acción demasiado baja de esteroides sexuales se observa en pacientes con defectos en la síntesis de esteroides  o con defectos en el AR (síndrome de insensibilidad a andrógenos parcial (PAIS) o completa (CAIS)). Los varones con PAIS presentan micropene, hipospadia y desarrollan ginecomastia debido a altos niveles de E2 y desbalance T/E2. Los pacientes con CAIS virtualmente siempre se identifican como hembras y desarrollan características sexuales secundarias femeninas, aunque sus niveles plasmáticos de T y E2 están en un rango masculino. Los defectos en la acción de los esteroides sexuales también se observan en pacientes con deficiencia de  5α-reductasa. Esta deficiencia impide la conversión de T en DHT en los tejidos sensibles a andrógenos y los individuos con este defecto a menudo se presentan como hembras 46,XY. Los niños con desórdenes cromosómicos como 47,XXY o 45,X/46,XY pueden tener diversos fenotipos. Las hembras con síndrome de Turner se caracterizan por carencia parcial o completa de un cromosoma X, causando baja estatura, hipogonadismo hipergonadotrópico, ausencia de pubertad y problemas de fertilidad en la adultez. La mayoría de las hembras con síndrome de Turner necesitan terapia de reemplazo hormonal para inducir la pubertad y mantener las características sexuales secundarias en la adultez.

   La finalidad del tratamiento con esteroides sexuales para inducir la pubertad en adolescentes es asegurar la progresión y el máximo potencial de crecimiento así como minimizar los efectos adversos. Optimizar el tiempo de inicio de la terapia puede minimizar las consecuencias psicosociales negativas. El tratamiento para la pubertad retardada depende de la etiología, el sexo, la edad y la preferencia del paciente. Para pacientes masculinos existen varias formulaciones de T que pueden ser usadas en este tratamiento. Por ejemplo, enantato de testosterona intramuscular (dosis inicial 50 mg mensual con incremento progresivo de la dosis), undecanoato de testosterona oral (dosis inicial 40 mg/día con incrementos graduales hasta 80 mg/día) o testosterona transdérmica (TD) (dosis inicial 10 mg cada día o cada dos días con incrementos graduales), con monitoreo continuo de los signos clínicos, la edad ósea y hormonas reproductivas. En las hembras con hipogonadismo, la inducción de la pubertad puede hacerse con E2 natural preferiblemente por parches TD. El estrógeno es metabolizado en el hígado, lo cual se puede evitar con el tratamiento TD. El tratamiento se debe iniciar a los 11-12 años de edad con una dosis baja TD (dosis inicial 6,25 µg en aplicación nocturna), con incrementos en la dosis en un período aproximado de  dos años hasta alcanzar niveles circulantes apropiados de E2. Dos años después de iniciado el tratamiento, como tiempo máximo, se agrega progestina.

   Los desórdenes con exceso de andrógenos, en las hembras, resultan en hirsutismo con un patrón “masculino” de crecimiento de vello corporal y acné. En los casos con producción rápida y pronunciada de T, ocurre virilización con agrandamiento del clítoris y voz grave. El hirsutismo es resultado de un desbalance endocrino, adrenal u ovárico, y una causa común es el PCOS. El exceso de producción adrenal de andrógenos también se observa en la CAH de inicio tardío, una enfermedad autosómica recesiva de la corteza adrenal usualmente causada por mutaciones en el gen CYP21A2. La alteración de la biosíntesis de cortisol debida a la deficiencia de la enzima resulta en altos niveles de ACTH que causan sobre estimulación de las glándulas adrenales y, por tanto, exceso de la producción de andrógenos. Las causas raras de producción de andrógenos son los tumores en ovario o en la glándula adrenal que causan un rápido desarrollo de la virilización. El hirsutismo en las hembras adolescentes a menudo causa distrés psicológico y dificultades sociales debidos a estigmas culturales.

   La ginecomastia es la inapropiada aparición de tejido glandular mamario y es causada por un desbalance en la relación andrógeno/estrógeno. Esto puede ser causado por niveles bajos de andrógenos  o niveles elevados de estrógenos, pues los andrógenos inhiben la proliferación de tejido mamario a través de AR mientras  los estrógenos aumentan la proliferación vía ER. La ginecomastia transitoria es un fenómeno fisiológico en varones que se presenta en la mitad de la pubertad (estadios genitales 3-4) y desaparece en un período de 6-24 meses. La ginecomastia persistente puede ser un signo de niveles disminuidos de andrógenos como se observa en el síndrome de Klinefelter o puede ser debida a defectos en la señal del AR como se observa en los varones con PAIS.

   La acción tardía de los esteroides sexuales tiene consecuencias a largo plazo para la salud ósea. Los hombres con pubertad retardada tienen mayor riesgo de osteopenia. La evidencia epidemiológica reciente indica que la pubertad tardía está  asociada con incremento en el riesgo de asma, eczema, enfermedad intestinal inflamatoria y desórdenes psiquiátricos (enfermedad bipolar, síndrome de fatiga crónica, depresión). El tiempo de acción de los esteroides sexuales es clave. El tiempo de la pubertad temprana o tardía en hembras y varones  está asociado con mayores riesgos de consecuencias adversas  a través de canceres y enfermedades cardio-metabólicas, ginecológicas/obstétricas, gastrointestinales, musculoesqueléticas y neuro-cognitivas, aunque la enfermedad crónica algunas veces puede ser la causa de la pubertad retardada.

   En conclusión, los cambios en los niveles de esteroides sexuales en la transición puberal resultan en cambios en el cuerpo y la mente. La pubertad es reconocida como un período de inestabilidad y vulnerabilidad emocional e inmadurez en la toma de decisiones, así como también aceleración  del crecimiento, desarrollo de las características sexuales secundarias y ajustes psicomotores. Las situaciones con muy poca acción de los esteroides sexuales se observan, por ejemplo, en casos con síndrome de Turner, síndrome de Klinefelter   o insensibilidad parcial o completa a los andrógenos. La demasiada acción de los esteroides sexuales se puede observar en pacientes con PCOS, CAH y ginecomastia. La acción tardía de los esteroides sexuales causa retardo en el crecimiento y la pubertad, mientras la acción temprana de los esteroides sexuales causa pubertad precoz. La acción demasiado tardía de los esteroides sexuales se observa en el CHH y la actividad demasiado temprana se observa en la PP central, telarquia prematura, adrenarquia prematura, síndrome de McCune Albright y testotoxicosis.

Fuente: Hansen AB et al (2021). Sex steroid action in adolescence: too much, too little; too early, too late. European Journal of Endocrinology 184: R17-R28.