Crecimiento y desarrollo del tejido adiposo

El tejido adiposo representa uno de los órganos más dinámicos en el cuerpo con una variedad de funciones que se adaptan al ambiente termal y metabólico prevalente. El tejido adiposo actúa como sitio de almacenamiento de energía, producción de calor y como órgano endocrino. Estas diferentes acciones impactan sobre un rango de funciones metabólicas incluyendo control del apetito, balance energético, homeostasis de la glucosa, inflamación y reproducción. El tejido adiposo comprende al menos tres subtipos diferentes: marrón, beige o blanco, los cuales se distinguen primariamente por la carencia de, o por la relativa abundancia de, proteína desacopladora (UCP) 1 localizada en la membrana interna mitocondrial. La grasa beige posee 10 veces menos UCP1 que los clásicos adipocitos marrones. Cuando la UCP1 es activada es capaz de permitir el flujo libre de protones a través de la mitocondria sin necesidad de convertir ADP en ATP como ocurre en las mitocondrias de otros tejidos. En consecuencia, la energía generada es usada completamente para producir calor y la cantidad producida puede ser hasta 300 veces mayor por unidad de masa que en cualquier otro órgano en el cuerpo. Un factor determinante del balance energético y por consiguiente de las cantidades relativas de grasa marrón, beige o blanca es la temperatura ambiental, una adaptación que puede presentarse desde la etapa fetal. Sin embargo, en algunos modelos animales de función de la grasa marrón, su impacto sobre la homeostasis de la glucosa puedes ser igualmente importante. Por otra parte, los estudios de secuencias de ARN demuestran que la jerarquía de progenitores del tejido adiposo consiste en distintos tipos de células mesenquimales.

   En el feto, la deposición de grasa es limitada debido al alto costo energético. En la mayoría de especies, el tejido adiposo se mantiene inerte a través de la gestación y es activado después del nacimiento. El tiempo de la activación máxima del tejido adiposo marrón depende grandemente de la madurez del recién nacido al momento del nacimiento y si necesita adaptarse “independientemente” a la exposición al frío del ambiente extra-uterino. Esto dependerá  del balance entre el tamaño en el nacimiento y la magnitud de la experiencia termal.

   El rol primario del tejido adiposo durante la vida temprana es permitir al recién nacido adaptarse efectivamente a la experiencia termal fría inmediatamente después del nacimiento. Esto coincide con el inicio de la respiración y los cambios postparto en un gran número de hormonas metabólicas contrareguladoras. Estas actúan sinérgicamente para asegurar al tejido adiposo la suficiente estimulación para pueda desarrollar su máxima capacidad termogénica. La magnitud y el tiempo de esta adaptación dependen de la madurez relativa en el momento del nacimiento. En humanos, la grasa marrón es más activa durante la niñez y luego comienza a disminuir gradualmente, pero con una potencial elevación alrededor del tiempo de la pubertad.

   La técnica más usada para identificar grasa marrón en niños sanos es la imagen termal capaz  de detectar manchas calientes bilaterales de grasa marrón en la región supraclavicular. La interpretación de algunos estudios es limitada debido en parte a inconsistencias en la toma y procesamiento de las imágenes. La imagen termal consistentemente detecta una mancha caliente que se localiza en la misma área detectada por PET-CT en adultos. La temperatura de esta área disminuye con la edad y se correlaciona negativamente con el índice de masa corporal (IMC) en niños y adultos. En adultos, la exposición al frío aguda y crónica, nutrientes individuales o el consumo de una comida estándar   promueven la producción de calor en la grasa marrón.

   La extensión en la cual la estimulación del tejido adiposo marrón puede resultar clínicamente relevante en el metabolismo ha sido difícil de demostrar. Sin embargo, la disfunción del tejido adiposo tiene un gran impacto en el inicio del síndrome metabólico. Esto refleja los diferentes roles de la grasa marrón, beige y blanca junto con las respuestas específicas de los depósitos de lípidos. Adicionalmente, hay interacciones complejas entre los diferentes tipos de adipocitos y un amplio rango de señales de comunicación. Dos estudios recientes en humanos adultos sugieren que la grasa marrón y/o beige podría ser estimulada farmacológicamente con el agonista de receptor β₃-adrenérgico,  mirabegron. En un estudio, la administración diaria de 100 mg de mirabegron a mujeres adultas sanas (n=14) por cuatro semanas estimuló la actividad del tejido adiposo marrón, conjuntamente con una mejoría del perfil lipídico y la sensibilidad a la insulina, sugiriendo que es necesario un período largo de administración. El efecto del mirabegron sobre el tejido adiposo marrón parece ser en los principales sitios conocidos del cuerpo, por ejemplo región supraclavicular, y no incluye la grasa subcutánea. En el otro estudio, examinaron el efecto de la administración de 50 mg diarios de mirabegron por 12 semanas en adultos obesos (11 mujeres y 2 hombres). El mirabegron no produjo ningún efecto sobre el tejido adiposo clásico pero sí un aumento en la UCP1 especifica de grasa marrón en la grasa subcutánea. Este estudio también reporta una mejoría en la homeostasis de la glucosa y una reducción en el contenido de triglicéridos en las fibras de músculo esquelético. En conjunto, estos estudios pioneros apoyan el potencial de la grasa marrón como una posible intervención para mejorar el metabolismo en humanos adultos. Si es posible usar el mirabegron en niños o jóvenes aún no ha sido establecido.

   El impacto fundamental de la temperatura ambiental sobre el crecimiento y desarrollo fetal es enfatizado por el aumento de la temperatura global en los últimos 50 años. Este hallazgo está basado en los datos de tres cohortes y un total de ~188000 sujetos, sugiriendo, después de corregir edad, peso, talla y variables relacionadas,  que la temperatura corporal promedio ha disminuido 0,03^oC por década de  nacimiento. Ha surgido un número importante de explicaciones, de las cuales la más plausible es que la disminución en la tasa metabólica en la vida contemporánea  en los países  en desarrollo ocurre predominantemente a temperatura termoneutra. En particular, la actividad de la grasa marrón podría estar disminuida y explicar la adaptación en el balance energético. Más aún, con el continuo incremento en las temperaturas globales, cualquier respuesta se puede acelerar. Es, por tanto, posible que el valor ampliamente aceptado de 37^oC como “temperatura corporal humana normal” pueda ser también alta y disminuir en paralelo con las mejoras en la salud y la longevidad de los humanos.

   Las mayores  temperaturas globales también podrían tener un efecto adverso sobre el embarazo. Un reporte reciente estima que más de 25000 niños nacieron más tempranamente de los esperado en Estados Unidos entre 1969 y 1988 debido a la exposición materna al calor. Dado el acelerado aumento en las temperaturas globales, a finales de este siglo el incremento podría ser 10 veces mayor. Los múltiples efectos de la exposición al calor incluyen disminución de la ingesta de alimentos y alteraciones de la función placentaria. El  aumento continuado en las temperaturas globales producido por el excesivo uso de combustibles fósiles resulta en concentraciones records de anhídrido carbónico en la atmosfera, un factor que contribuye a la obesidad materna. Un estudio en roedores ha examinado el impacto de la termoneutralidad previa   al inicio de la obesidad y el embarazo. Los resultados demuestran un efecto modulador sobre la composición del tejido adiposo materno y la homeostasis de la glucosa que podría impactar la deposición fetal de grasa.

   El rol crítico de la temperatura ambiente ha sido estudiado en ratones, los cuales muestran grasa marrón en poblaciones de alta y baja capacidad termogénica cuya distribución relativa en cuerpo es dependiente de  temperatura. La exposición al frío (6^oC) promueve la aparición de células con alta capacidad termogénica, mientras el mantenimiento a temperatura termoneutra tiene el efecto opuesto, en comparación con los ratones mantenidos a una temperatura estándar de 24^oC. Más aún, estos cambios en el reclutamiento de adipocitos no tienen impacto sobre el peso corporal o la masa grasa ni fueron afectados por la ingesta de dieta rica en grasas.

   La importancia de la temperatura y los efectos de la dieta y la edad sobre la función del tejido adiposo han sido estudiados en el modelo de “ratón humanizado” que involucra el mantenimiento de ratones machos a 30^oC por períodos prolongados a partir de las 12 semanas de edad  hasta al menos las 37 semanas y alimentados con una dieta rica en grasas. Bajo estas condiciones, los depósitos de grasa marrón en los tejidos examinados (interescapular e inguinal) fueron similares histológicamente y en composición génica a los tejidos humanos en el caso del tejido interescapular pero no en el tejido inguinal. Estos hallazgos enfatizan la plasticidad del tejido adiposo, el cual tiene la capacidad de adaptarse a cambios en el ambiente termal y nutricional en mayor extensión que cualquier otro tejido u órgano. Esta capacidad es depósito-dependiente y refleja el rol dual del tejido adiposo para balancear, por una parte, el almacenamiento de energía en la grasa blanca, mientras por otra parte disemina energía a través de la producción de calor en la grasa marrón y beige. La nutrición es un factor importante que contribuye al desarrollo temprano del tejido adiposo y los estudios  recientes en animales y humanos sugieren que la modulación de la dieta podría impactar sobre el crecimiento del tejido adiposo marrón.

   La alimentación del recién nacido es un factor importante en el inicio de la termogénesis sin escalofríos en mamíferos pequeños y  grandes. La extensión en la cual la composición de la leche puede impactar sobre el desarrollo de la grasa marrón en la vida temprana ha sido ilustrada por estudios que demuestran que la dieta materna durante la lactancia puede modular la composición de la grasa marrón en la cría. Un estudio reciente sugiere que un ingrediente único  de la leche materna, alquilgliceroles, puede promover el proceso de marronización del tejido adiposo. Estudios complementarios en ratones, han ilustrado el potencial de los alquilgliceroles para inducir la marronización de la grasa inguinal en ratones obesos, pero no en ratones delgados. El potencial mecanismo es que los alquilgliceroles son convertidos en factor activador de plaquetas en los macrófagos que infiltran la grasa neonatal. Los macrófagos tipo M1, a diferencia de los tipo M2,  tienen la enzima requerida para facilitar este proceso. El factor activador de plaquetas tiene una función autocrina que estimula la producción de IL-6 para promover el proceso de marronización a través de la activación de la ruta STAT3. Esta respuesta solamente ocurre en el depósito de  grasa inguinal. No está establecido si la misma respuesta se encuentra en animales que se mantienen en termoneutralidad (~30^oC) o en temperatura estándar (21^oC) o solamente en la temperatura fría usada en el estudio.

   La grasa marrón tiene la capacidad para secretar hormonas llamadas “batoquinas” que pueden tener un efecto sobre el metabolismo en el cuerpo.  Los estudios en recién nacidos demuestran que la alimentación per se estimula la liberación de FGF21 por el hígado y la grasa marrón. Hasta el presente se han cuantificado 101 proteínas en la grasa marrón, incluyendo a la proteína relacionada con la ependimina-1 (EPDR1), la cual impacta al balance energético posiblemente relacionada con reducción de la actividad de la grasa marrón. Sin embargo, cuando los ratones mantenidos en termoneutralidad son inyectados EPDR1 humana recombinante, la principal respuesta es un incremento en la actividad física más que un cambio en la función de la grasa marrón. Este estudio indica que la EPDR1 secretada por la grasa marrón podría tener un rol en la determinación de la termogénesis durante la adipogénesis  más que un rol en la modulación de la termogénesis per se. En el mismo estudio, pero en humanos, la EPDR1 solo fue detectada en un pequeño número de sujetos adultos (7 de 30 de los cuales 6 son varones) y solamente en bajas cantidades en tres de ellos.

   En varios estudios recientes,  microARN específicos han sido identificados como marcadores de adipocitos en cultivos de células de diferentes depósitos anatómicos en ratones. En este sentido, el miR-143 es expresado de manera esparcida en el tejido adiposo marrón maduro, pero es altamente expresado en adipocitos blancos. Por el contrario, el miR-206, el cual es altamente expresado en músculo esquelético por lo que también es llamado “miomiR”, es expresado en adipocitos marones maduros, pero está ausente en adipocitos blancos. Otros dos miARN, miR-1 y miR-133a, han sido identificados como marcadores de adipocitos marrones. Se ha propuesto que las secuencias microARN y sus blancos pueden variar según la especie, depósito de tejido adiposo y estadio del desarrollo. Por ejemplo, en la oveja cuya grasa se transforma rápidamente de tejido adiposo marón a tejido adiposo blanco en el primer mes de vida, el miR-206 está ausente en el tejido adiposo. Por el contrario, el miR-143 es más abundante en la grasa subclavicular y peri-renal que en el músculo esquelético, pero no cambia con la edad. Se ha sugerido que la medición de la concentración de miARN puede indicar diferencias funcionales en la grasa marrón, pero hasta el presente, solo ha mostrado diferencias muy modestas en adultos.

   Los estudios in vitro demuestran que los adipocitos marrones o beige retienen su sensibilidad a la temperatura y a los roles endocrinos de citoquinas como la leptina. Es conocido que la leptina puede tener un efecto termogénico en ovejas jóvenes que es indicativo de la promoción de la función de la grasa marrón, aunque los estudios en animales adultos han cuestionado este rol. In vitro, la leptina es translocada en  el núcleo y esta adaptación parece ser aumentada por la exposición al frío. Los estudios en animales también indican que los adipocitos marrones y beige podrían ser activados por nutrientes individuales como análogos de la capsaicina. Los capsinoides ejercen efectos similares a los de la exposición al frío en el incremento del gasto de energía dependiente de tejido adiposo blanco. La cafeína (1,3,7-trimetilxantina), una planta alcaloide ampliamente consumida en el café y el té, ayuda en la pérdida de peso e incrementa el gasto de energía en humanos y animales, y por tanto reduce el riesgo de diabetes tipo 2. La cantidad de cafeína presente normalmente en una bebida estándar (65 mg disueltos en  200 ml de agua) promueve la función UCP1.

   En conclusión, en adultos un factor determinante de la abundancia y función de la UCP1 en los adipocitos marrones es la temperatura ambiente. La exposición al frío causa la activación y la rápida generación de calor a través del flujo libre de protones en las mitocondrias sin el requerimiento de convertir ADP en ATP. En roedores, la temperatura ambiente por debajo de la termoneutralidad promueve la aparición de adipocitos beige como regiones discretas de células que contienen UCP1 en los depósitos de tejido adiposo blanco. En humanos adultos, hay actualmente buena evidencia que la estimulación de la grasa marrón por intervenciones nutricionales o farmacológicas puede mejorar la homeostasis de la glucosa.

Fuente: Symonds ME et al (2021). Adipose tissue growth and development: the modulating role of ambient temperature. Journal of Endocrinology 248: R19-R28.