Hiperandrogenismo femenino

La proporción de mujeres en los deportes ha aumentado dramáticamente en los últimos 50 años, lo cual se refleja en la alta participación femenina en los Juegos Olímpicos. Por ejemplo, en los Juegos Olímpicos de Munich, en 1972, 15% de los participantes fueron mujeres en comparación con 44%  en 2012 en Londres, los primeras Olimpíadas en las cuales las mujeres participaron en todas las disciplinas. En efecto, la proporción de participantes femeninas en los Juegos Olímpicos es actualmente de 50% aproximadamente. Sin embargo, las mujeres deportistas de élite tienen mayor riesgo de lesiones que los atletas masculinos, incluyendo fracturas por estrés y daño en las rodillas, lo cual puede acortar la carrera deportiva de las mujeres.  Por otra parte, los desórdenes endocrinos son comunes en atletas femeninas, como lo demuestra la alta prevalencia de desórdenes menstruales como la  amenorrea. Estas alteraciones podrían ser una consecuencia del ejercicio físico intenso o resultado de la sobre representación de mujeres con estos tipos de características endocrinas en los deportes de élite. El hiperandrogenismo esencial es un ejemplo de ello por lo que ha recibido mucha atención en los últimos años.

   La amenorrea es común entre las atletas, particularmente aquellas que participan en deportes donde un cuerpo delgado es considerado ventajoso para el rendimiento físico,  como los deportes estéticos y de resistencia. Esta condición médica, descrita por primera vez a finales de los años 70, es conocida como “amenorrea atlética”, es decir, pérdida de la menstruación como resultado de  un entrenamiento físico intenso. La amenorrea atlética es considerada un disturbio funcional atribuido a la inhibición del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal (HHG) y es llamada amenorrea hipotalámica funcional (AHF) por la disrupción de la liberación pulsátil de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) por el hipotálamo. Esto, a su vez, reduce la secreción de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante de folículo (FSH) por la hipófisis, lo cual resulta en disminución de la producción de esteroides sexuales en el ovario, incluyendo estradiol, progesterona y testosterona, así como el desarrollo de anovulación y amenorrea. Varios mecanismos subyacen a la inhibición del eje HHG, incluyendo la activación del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA) inducida por ejercicio y un consecuente incremento en la secreción hipotalámica de hormona liberadora de corticotropina (CRH) y de cortisol por las glándulas suprarrenales. Estas hormonas del estrés, conjuntamente con las endorfinas, también liberadas en respuestas a la actividad física, inhiben la secreción de GnRH por el hipotálamo.

   La amenorrea atlética está asociada con un estado hipometabólico que se refleja en bajos niveles de insulina y factor de crecimiento similar a insulina I (IGF-I) y altos niveles de hormona de crecimiento y proteína ligadora de IGF-I. Dado que el IGF-I estimula la liberación de GnRH y LH, una disminución en la actividad IGF-I puede, al menos en parte, explicar la reducción en la secreción de LH. Adicionalmente, los niveles plasmáticos de leptina, un marcador del estatus nutricional e involucrada también en la secreción pulsátil de GnRH, están significativamente reducidos en las atletas amenorreicas; así como también los niveles plasmáticos de tiroxina (T4) y triyodotironina (T3). Estos hallazgos indican que la amenorrea atlética es debida a la inhibición central del eje reproductivo por hormonas del estrés y endorfinas en combinación  con la atenuación de la estimulación de GnRH, como consecuencia de los bajos niveles de IGF-I y leptina.

   Actualmente, la causa más importante de amenorrea atlética es una ingesta de energía sustancialmente menor que el gasto de energía, algunas veces debida al deseo de tener un cuerpo delgado. Una cantidad de grasa corporal relativamente baja con relación a la masa muscular es importante para el rendimiento en muchas disciplinas deportivas, incluyendo deportes estéticos y de resistencia. Al mismo tiempo, el control estricto de la ingesta de alimentos puede desarrollar desórdenes de la alimentación, los cuales son más prevalentes en atletas que en la población general. La baja disponibilidad de energía, la amenorrea y la deficiencia de estrógenos están asociadas con pérdida rápida de masa ósea y elevado riesgo de lesiones musculoesqueléticas. Dado que la actividad física usualmente promueve la formación de hueso, inicialmente se consideró paradójico que las atletas de élite exhibieran reducción de la masa ósea.  Ahora, se sabe que este fenómeno proviene de la deficiencia nutricional y sus consecuencias endocrinológicas, incluyendo bajos niveles de estradiol, testosterona e IGF-I y niveles aumentados de cortisol. La AHF es una condición adquirida que puede ser revertida restaurando el balance entre la ingesta y el gasto de energía y esto debería ser la intervención inicial para atletas con esta condición. Si la terapia nutricional y la reducción de entrenamiento por un año  no provocan la reaparición de la menstruación,  puede considerarse el tratamiento con estrógenos.

   Aunque la disponibilidad insuficiente de energía y la resultante AHF son probablemente la causa más común de amenorrea entre las mujeres que hacen ejercicio, no todas las mujeres deportistas con desórdenes menstruales son hipometabólicas.  En efecto, el síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS) ha sido identificado como una explicación alternativa.  El PCOS es probablemente el desorden endocrino más común entre mujeres de edad fértil, afectando aproximadamente al 10% de la población femenina. Este síndrome  se caracteriza por la elevada producción ovárica de andrógenos, disturbios en la ovulación y hallazgos de ovarios poliquísticos en la exploración con ultrasonido. Aunque la etiología del PCOS es bastante desconocida, hay fuertes indicaciones de una predisposición genética.   

   El hiperandrogenismo y la resistencia a la insulina, las características endocrinas de la patogénesis del PCOS,  explican varios de los síntomas asociados. La anormalidad primaria parece ser el incremento en la producción de  andrógenos por los ovarios, favorecida por la disrupción del control por retroalimentación de la secreción pulsátil de GnRH que resulta en elevada secreción de LH y deficiencia relativa de FSH. Las consecuencias clínicas son la característica morfología de ovarios poliquísticos y la anovulación que provoca desórdenes menstruales y reducción de la fertilidad, así como hirsutismo y acné. Adicionalmente, las mujeres con PCOS son más resistentes a la insulina, independiente de obesidad, provocando hipersecreción secundaria de insulina, la cual estimula directamente la producción de andrógenos por las células tecales del ovario. Por otra parte, la insulina inhibe la síntesis hepática de la globulina ligadora de hormonas sexuales (SHBG); elevando, por tanto, los niveles de testosterona libre y biodisponible. Más aún, la resistencia a la insulina puede provocar cambios metabólicos incluyendo obesidad abdominal.

   El PCOS generalmente es manejado a través del tratamiento de los síntomas, incluyendo desórdenes menstruales, infertilidad, hirsutismo y sobrepeso/obesidad, aunque el tratamiento específico no siempre es necesario. Sin embargo, un estilo de vida sano, es claramente beneficioso y debe ser recomendado desde el inicio del tratamiento. La anovulación de larga duración incrementa el riesgo de cáncer endometrial, pero los anticonceptivos orales o los progestágenos cíclicos pueden ser usados para regularizar la menstruación y abolir este riesgo. Los anticonceptivos orales combinados atenúan los efectos androgénicos y contrarrestan el hirsutismo y el acné.   La actividad física usualmente mejora el acné de mujeres con PCOS, pero la estimulación de la ovulación o la fertilización in vitro también puede ser ofrecida a las pacientes.

   El PCOS parece ser un desorden común entre atletas femeninas de élite  y la causa más frecuente de desórdenes menstruales en las mujeres deportistas olímpicas.  Las atletas con PCOS muestran elevada secreción diurna de LH y testosterona en comparación con las atletas sin PCOS. Por el contrario, en atletas con AHF debida a deficiencia de energía, la pulsatilidad de LH es abolida y los niveles de testosterona son bajos. Entonces, el perfil hormonal asociado con PCOS difiere completamente del de la AHF. Al mismo tiempo, el nivel de testosterona en las mujeres con PCOS se mantiene en la parte superior del rango normal. El cuerpo de tales atletas es más anabólico, con una mayor cantidad de masa muscular y mayor densidad mineral ósea que otras atletas. Por otra parte, el hiperandrogenismo parece proteger efectivamente contra la pérdida ósea, a pesar de la oligomenorrea/amenorrea y la deficiencia  relativa  de estrógenos. En algunas atletas con amenorrea, la causa puede ser mixta con  disturbios hipotalámicos funcionales por deficiencia de energía y PCOS.

   Algunas mujeres nacen con condiciones raras referidas como diferencias/desórdenes del desarrollo sexual (DSD) en las cuales el desarrollo del sexo cromosómico, gonadal y anatómico es atípico. Estas condiciones usualmente son diagnosticadas en el nacimiento o durante la infancia temprana a través de la presencia de genitales ambiguos o en el inicio de la pubertad debido a la presencia de amenorrea primaria. Sin embargo, en regiones con recursos y/o competencias médicos limitados, estas pacientes pueden llegar a la adultez sin ser diagnosticados. Las DSD involucran un cariotipo masculino y testículos no descendidos pero funcionales  con una producción de testosterona que puede alcanzar niveles similares a los de los hombres. Si los receptores de andrógenos son funcionales, su masa muscular se desarrollará como en los hombres conjuntamente con otros signos de virilización, incluyendo hirsutismo, voz grave, atrofia de las mamas e hipertrofia del clítoris. Las mujeres con DSD tienen un riesgo variable de desarrollar cáncer de células germinales (CCG).

   La deficiencia de la enzima 5α-reductasa tipo 2, una condición autosómica recesiva rara causada por una mutación en el gen SRD5A2, resulta en insuficiencia para convertir testosterona en 5-dihidrotestosterona (DHT). Dado que el desarrollo de los genitales masculinos durante la vida fetal depende de la DHT, esta condición provocará grados variables de subvirilización a pesar de la presencia de testículos y una producción normal de testosterona, lo cual resulta en la identificación como hembra en el nacimiento. Sin embargo, durante la pubertad, cuando los niveles circulantes de testosterona alcanzan los niveles normales de un hombre adulto, las hembras exhiben virilización y más de la mitad de ellas cambian su identidad de género y se vuelven hombres. El riesgo de CCG con esta condición es relativamente bajo.

   El síndrome de insensibilidad a los andrógenos (SIA), causado por una mutación en el gen del receptor de andrógenos en el cromosoma X, provoca grados variables de subvirilización en individuos portadores de un cromosoma X y un cromosoma Y. En el caso de insensibilidad a los andrógenos completa (SIAC), aun con testículos no descendidos y niveles circulantes de testosterona en el rango normal para hombres, estos individuos responden muy poco o nada a los andrógenos y, por tanto, parecen mujeres completas.  Sin embargo, con insensibilidad a los andrógenos parcial (SIAP), el fenotipo puede variar desde una mujer virilizada hasta un hombre subvirilizado. Si las gónadas son intra-abdominales, el SIAP está asociado con un riesgo claramente elevado de CCG (30-40%), y, por tanto, la gonadectomía es recomendada en este caso.

   Una mutación en el gen 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3 (17β-HSD) resulta en la conversión deficiente de androstenediona en testosterona. Clínicamente, estos individuos XY desarrollan genitales externos subvirilizados y fenotipos variables, con algunos casos identificados como hembra en el nacimiento. Sin embargo, como en el caso de la deficiencia de 5α-reductasa, cuando los testículos comienzan a producir grandes cantidades de testosterona durante la pubertad, estos individuos muestran marcada virilización y aproximadamente la mitad cambia su identidad de género a hombre. Esta condición está asociada con un riesgo medio alto de CCG.

   Los individuos con DSD ovotesticular (hermafroditismo verdadero), otra condición muy rara con cariotipos variables (aunque 46XX es el más común) desarrollan tejido ovárico y testicular. Ellos pueden tener ovario en un lado y testículo en el otro lado o tejido combinado,  llamado ovotestis. Dependiendo de su tejido gonadal, el fenotipo clínico varía ampliamente, desde un hombre normal hasta una mujer normal, aunque la naturaleza de los genitales externos a menudo es ambigua. Ellos pueden ser considerados hombre o mujer y poco se conoce  acerca de su identidad de género. El riesgo de CCG es bajo en la DSD ovotesticular.

   La incidencia de 46XY DSD en la población general es estimada en 1 por cada 20000 nacimientos. En comparación, la prevalencia de esta condición entre las atletas femeninas que participan en los campeonatos mundiales que es de 7 en 1000, es decir, 140 veces mayor. Dado que las formas leve y severa de hiperandrogenismo parecen ser particularmente comunes entre las atletas femeninas, se ha sugerido que tales condiciones podrían aumentar el rendimiento atlético y jugar un rol en la decisión de las mujeres de participar en deportes competitivos.

   El sexo biológico es uno de los determinantes más decisivos del rendimiento atlético. En los deportes de fuerza, los hombres tienen, en general 10-20% de ventaja sobre las mujeres, con la diferencia más pronunciada en los deportes que involucran primariamente la fuerza muscular. Esta diferencia sexual obvia aún se mantiene, aunque el rendimiento de las mujeres ha mejorado considerablemente con el tiempo, dando lugar a la conclusión que la competición entre mujeres y hombres podría no ser significativa y, por tanto, muchos deportes involucran competiciones femeninas y masculinas. Las diferencias promedio en las características físicas que podrían conferir una ventaja masculina incluyen: mayor talla (lo cual es beneficioso en algunos deportes), una composición corporal más anabólica (relativamente más masa muscular que grasa corporal) y mayor fuerza muscular. Adicionalmente, las diferencias sexuales en los niveles de hemoglobina y los patrones conductuales, incluyendo competitividad, pueden dar a los hombres una ventaja sobre las mujeres.

   Entre todas las variables que pueden jugar un rol en el rendimiento atlético, la explicación de la diferencia sexual que es más aceptada involucra los niveles circulantes de testosterona, los cuales son, en promedio, 10-20 veces mayores en hombres que en mujeres. Las mediciones disponibles indican que el rango femenino normal es 0,1-1,8 nmol/l y el rango masculino normal es 7,7-29,4 nmol/l. Aun cuando las mujeres con hiperandrogenismo leve, como PCOS, sean incluidas, el límite superior femenino es 3,1 nmol/l  o 4,8 nmol/l.

   En mujeres de edad fértil, aproximadamente 50% de la testosterona circulante es secretada directamente, y en partes iguales, por los ovarios y las glándulas adrenales. El 50% restante es producido por la conversión periférica de precursores de andrógenos derivados de los ovarios y las adrenales. La androstenediona producida por el ovario, un precursor de estrógenos y andrógeno, puede ser convertida en testosterona, la cual es convertida posteriormente en DHT, un andrógeno mucho más potente, por la enzima 5α-reductasa localizada en el ovario y otros tejidos periféricos (hígado, riñón, músculo, tejido adiposo y piel). La glándula adrenal produce dehidroepiandrosterona (DHEA), dehidroepiandrosterona sulfato (DHEAS), androstenediona, testosterona y pequeñas cantidades de DHT. En los tejidos periféricos que expresan enzimas esteroidogénicas, los precursores DHEA y DHEAS pueden ser convertidos en estradiol, testosterona y DHT. En las mujeres, la DHEA es considerada una fuente mayor tejido-específica de testosterona y DHT.

   En la circulación sanguínea, aproximadamente 65-70% de la testosterona  está unida a SHBG, una proteína secretada por el hígado, 30-35% de la testosterona está unida a albúmina y solamente 0,5-3%  es testosterona libre. Las fracciones libre y unida a albúmina son consideradas testosterona biodisponible. Sin embargo, el índice andrógeno libre, es decir, la relación de testosterona total a SHBG multiplicada por 100, es usado como una medida de testosterona libre circulante.  La DHT en la circulación está unida a más fuertemente a la SHBG que la testosterona. La cromatografía de líquido (o gas)-espectrometría de masa es considerada la técnica más adecuado para el análisis de testosterona en suero, pues los métodos inmunológicos son limitados por la reactividad cruzada con otros esteroides y la sensibilidad insuficiente.  

   La testosterona y la DHT son los dos andrógenos que claramente se unen al receptor de andrógenos y por tanto ejercen actividad anabólica. Aunque la evidencia reciente indica que la 11-cetotestosterona y la 11-cetodihidrotestosterona, derivados de andrógenos producidos por la glándula adrenal son también potentes agonistas del receptor de andrógenos humano, su potencial rol biológico aún no está dilucidado.

   Los andrógenos pueden aumentar el rendimiento atlético a través de sus efectos sobre el tejido muscular, la masa ósea, la eritropoyetina, el sistema inmune y patrones conductuales, aunque la mayor parte de los estudios en este contexto se han realizado en hombres. En el tejido muscular, los andrógenos incrementan el número de fibras musculares, células satélites y mionúcleos, así como también el tamaño de las neuronas motoras. Más aún, los hallazgos experimentales indican que en el músculo esquelético,  la testosterona eleva la expresión de miostatina, la biogénesis mitocondrial, la expresión de mioglobina y el contenido de IGF, lo cual resulta en aumenta de la actividad del músculo esquelético. Obviamente, el crecimiento muscular y el incremento en fuerza y potencia pueden aumentar el rendimiento. Adicionalmente, los andrógenos estimulan la formación de hueso, directamente y a través de su aromatización local en estrógenos. Más aún, el incremento en fuerza y masa muscular estimulado por los andrógenos promueve la formación de hueso. La testosterona también estimula la formación de nuevos eritrocitos y eleva los niveles circulantes de hemoglobina, aparentemente como resultado de la secreción de más eritropoyetina y menos hepcidina. Los experimentos revelan una relación lineal entre los niveles de hemoglobina y el consumo máximo de oxígeno durante el ejercicio.   Los andrógenos también pueden ejercer efectos conductuales y psicológicos que influyen en el rendimiento atlético. La administración de testosterona exógena en hombres aumenta la conducta competitiva y dominante, reduce el temor y promueve la conducta de alto riesgo.

   La influencia de los niveles endógenos de andrógenos en el rango normal sobre el rendimiento atlético ha sido muy poco estudiada en mujeres, mientras en hombres hay evidencia de una asociación entre niveles normales de testosterona  endógena y rendimiento físico en atletas y no atletas. Una razón para la carencia de tal investigación en mujeres podría ser las complicaciones introducidas por las variaciones hormonales  durante el ciclo menstrual y el uso de anticonceptivos. Un estudio que incluye atletas femeninas (n=22) demostró que los niveles plasmáticos de testosterona en reposo se correlacionan positivamente con el rendimiento explosivo. En otro estudio, se examinaron más de 100 atletas olímpicas suecas y controles sedentarios de la misma edad e IMC con respecto a masa muscular y ósea, fuerza muscular y perfil de andrógenos en suero y orina. Aunque las atletas exhibieron niveles de andrógenos en suero en el rango normal, sus niveles de precursores de andrógenos, incluyendo DHEA, fueron mayores y los niveles de estrona menores que los correspondientes a los controles. Adicionalmente, los niveles de DHT y DHEA en suero se correlacionaron positivamente con el rendimiento físico de las atletas. Esta observación es importante porque la evidencia acumulada indica que, en las mujeres, la DHEA es el mayor precursor de andrógenos bioactivos al ser convertida intracelularmente en testosterona y DHT, las cuales se unen al receptor de andrógenos. Estos hallazgos indican que, en atletas femeninas, aun los niveles normales de andrógenos endógenos se correlacionan positivamente con la masa magra y el rendimiento físico.

   En conclusión, la evidencia emergente indica que la testosterona incrementa la masa y fuerza musculares, estimula la eritropoyesis, promueve la conducta competitiva y aumenta el rendimiento físico de las mujeres. Adicionalmente, los niveles de testosterona en el rango normal se correlacionan con la masa muscular y el rendimiento físico en atletas femeninas. Más aún, entre estas atletas, la prevalencia de condiciones hiperandrogénicas, incluyendo PCOS y DSD, las cuales incrementan grandemente la producción de testosterona, es elevada. Estos hallazgos han dado lugar a la propuesta que el hiperandrogenismo esencial es beneficioso para el rendimiento atlético y juega un rol en la decisión de las mujeres para competir en actividades atléticas.  La testosterona circulante es considerada el factor más fuerte para explicar la ventaja masculina en el rendimiento deportivo.

Hirschberg AL (2020). Female hyperandrogenism and elite sport. Endocrine Connections 9: R81-R92.

Serotonina en tejidos periféricos

La serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) es una monoamina que actúa mediando funciones centrales y periféricas. Es sintetizada a partir del aminoácido esencial triptófano por la acción secuencial de las enzimas triptófano hidroxilasa (TPH) y descarboxilasa de aminoácidos aromáticos (AADC). La mayor parte de la 5-HT es degradada por la enzima monoamina oxidasa (MAO) a 5-hidroxindol aldehído, el cual a su vez es metabolizado a ácido 5-hidroxindolacético (5-HIAA) por la enzima aldehído deshidrogenasa. En los vertebrados, dos isoformas de la TPH exhiben patrones de expresión exclusivos en los tejidos,  TPH1 en tejidos no neuronal periféricos y TPH2 en neuronas de los tejidos nervioso central (SNC) y entérico. Debido a que la 5-HT no puede cruzar la barrera hematoencefálica, los sistemas 5-HT central y periférico son funcionalmente separados. En el SNC, la 5-HT actúa como un neurotransmisor y regula varias funciones fisiológicas incluyendo el apetito, la conducta sueño-vigilia y el gasto de energía.

   En la periferia, la mayor parte de 5-HT es sintetizada por las células enterocromafines en el intestino. La 5-HT derivada del intestino actúa localmente en el tracto gastrointestinal o entra en la circulación.  Una vez liberada por el intestino, la 5-HT es tomada, en gran parte,  por las plaquetas y almacenada en gránulos densos a través de los transportadores vesiculares de monoaminas (VMAT),  y la restante 5-HT es transportada por la circulación porta al hígado donde es metabolizada. Los niveles de 5-HT libre en sangre periférica son muy bajos pues >95% de 5-HT es almacenada en las plaquetas. Las plaquetas circulantes secretan 5-HT en respuesta a estímulos y provoca coagulación sanguínea, regeneración e inflamación hepáticas. Además del intestino, la 5-HT es sintetizada en otros tejidos periféricos, incluyendo células β pancreáticas,  adipocitos y osteoclastos. Por tanto, la disponibilidad de 5-HT en los tejidos periféricos depende de la combinación de producción local de 5-HT, niveles de 5-HT libre en la circulación sanguínea y la cantidad de 5-HT liberada por las plaquetas.

   Los efectos biológicos de la 5-HT son debidos primariamente a la unión con sus receptores (HTR) en los tejidos blancos. Hasta el presente, se han identificado al menos 14 HTR clasificados en siete familias. Los HTR, excepto el HTR3, pertenecen a la super familia de receptores acoplados a proteína G (GPCR), con cada una de las familias de HTR mostrando diferentes rutas de señalización intracelular. La  5-HT también puede actuar de una manera independiente de receptor vía “serotonilación”, en la cual la 5-HT se une covalentemente a proteínas en varios tipos de células. 

   El mantenimiento de la homeostasis de la glucosa requiere una adecuada masa de células β pancreáticas y la apropiada secreción de insulina en respuesta a la insulina. La 5-HT es secretada por las células β bajo estimulación con glucosa y/u otros estímulos. El análisis transcriptómico de islotes pancreáticos humanos y células β humanas purificadas revela que los genes que codifican a las enzimas de la síntesis de  5-HT (TPH1 y AADC) son expresados en los islotes humanos, con HTR2B con la más alta expresión entre los genes que codifican a los  HTR que son expresados por los islotes pancreáticos humanos. La TPH1 es expresada en las células β humanas en mayor cantidad durante el desarrollo fetal que durante la adultez. Más aún, la 5-HT y la proteína HTR2B están presentes en las células β. La 5-HT puede contribuir a la regulación fisiológica de la masa de células β.

   La resistencia a la insulina que se desarrolla en el embarazo aumenta el flujo de nutrientes de la madre al feto, y las células β pancreáticas compensan esta resistencia a la insulina fisiológica incrementando su masa y la secreción de insulina. El lactógeno placentario (PL) se une al receptor de prolactina (PRLR) e induce la fosforilación de STAT5 para estimular la expresión de TPH1 y, por consiguiente, inducir la producción masiva de 5-HT en las células β durante el embarazo. La inhibición de la síntesis de 5-HT usando una dieta libre de triptófano o un inhibidor TPH reduce la proliferación de células β, resultando en insuficiencia de la expansión compensadora de la masa de células β y alteración de la tolerancia a la glucosa durante el embarazo.

   Dado que la producción de 5-HT por las células β persiste  hasta el final de la lactancia, los cambios dinámicos en la masa de células β durante la gestación y la lactancia podrían ser debidos no solamente a incrementos en la producción de 5-HT. El perfil de expresión de genes de HTR durante el embarazo revela que la expresión de Htr2b es regulada al alza durante la gestación media, un período durante el cual las células β proliferan activamente, mientras que la expresión de Htr1d es regulada al alza al final del embarazo, un período durante el cual la masa de células  β expandida regresa a su nivel pre-embarazo. El HTR2B es un receptor  acoplado a proteína Gq cuya activación induce proliferación de células β posiblemente a través de la activación de AKT y/o ERK1/2. La inhibición de la señal del HTR2B por un antagonista HTR2B selectivo disminuye la proliferación de células β durante el embarazo. La 5-HT también limita la expansión de células β induciendo apoptosis a través del receptor HTR1 acoplado a proteína Gi. Similarmente, la regulación al alza de Htr1d al final de la gestación y durante el período postparto se correlaciona con el cese de la proliferación y regresión de la masa de células β. Entonces, la 5-HT incrementa la masa de células β durante la gestación media a través de HTR2B y disminuye la masa de células β al final de la gestación a través de HTR1D de una manera autocrina/paracrina.  Durante la lactancia, la prolactina (PRL) induce la producción de 5-HT en las células β, incrementando la masa de células β a través del HTR2B y por consiguiente mejora el control glucémico de larga duración en la mujer.

   Durante el período perinatal, la disrupción del gen Tph1 en las células β resulta en la pérdida de la producción de 5-HT, reduciendo la proliferación perinatal de células β y la masa de células β por más de 50%. Esta reducción en la masa de células β altera la tolerancia a la glucosa en la adultez e incrementa la susceptibilidad a la diabetes en respuesta al estrés metabólico. Por otra parte, el HTR2B actúa regulando a la baja la acción de la 5-HT en la regulación  de la proliferación perinatal de células β.  Entonces, la 5-HT determina la masa de células β del adulto regulando la proliferación perinatal de células β a través del HTR2B. Así como durante el embarazo, el sistema PL/PRLR estimula la expresión del gen Tph1en las células β, durante el período perinatal, la hormona de crecimiento estimula la expresión de Tph1 a través de la ruta receptor de hormona de crecimiento (GHR)/STAT5. El HTR3, un canal catiónico disparado por ligando, potencia la secreción de insulina durante el embarazo en respuesta a la resistencia a insulina inducida por dieta. El escape de Na⁺ vía HTR3 despolariza el potencial de membrana, incrementando la excitabilidad de la membrana para producir un potencial de acción. Esto resulta en alteración de la secreción de insulina en ratones Thr3 knock-out.

   La 5-HT intracelular también puede estar involucrada en  la función de las células β. La 5-HT intracelular se une covalentemente a las GTPasas  RAB3A y RAB27A vía serotonilación y la inhibición de esta unión resulta en alteración de la secreción de insulina. La 5-HT intracelular también protege a la célula β del estrés mitocondrial reduciendo la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS). El triptófano y sus metabolitos (por ejemplo, 5-HTP, 5-HT y melatonina) pueden atrapar directamente ROS. En suma: la 5-HT juega varios roles beneficiosos en las células β y la pérdida selectiva de la función de la 5-HT resulta en tolerancia a la glucosa disminuida. Sin embargo, la inhibición sistémica de la síntesis periférica de 5-HT resulta en diferentes fenotipos metabólicos, como alteración de la secreción de insulina con disminución de la tolerancia a la glucosa o mejoría de la sensibilidad a la insulina con mayor tolerancia a la glucosa.

   El tejido adiposo es un órgano metabólico dinámico que almacena y consume energía. El tejido adiposo puede ser clasificado en dos tipos funcionalmente distintos: tejido adiposo blanco (TAB) y tejido adiposo marrón (TAM). Recientemente se ha identificado un tercer tipo funcionalmente distinto de  adipocitos; estas células, llamadas  adipocitos beige, están localizadas en depósitos de TAB pero funcionan como TAM. Los adipocitos beige contienen varias gotas de lípidos y expresan proteína desacopladora 1 (UCP1). El TAB actúa principalmente como reservorio de energía en el cuerpo. En el estado alimentado los adipocitos blancos absorben el exceso de energía y lo almacenan como triglicéridos, mientras, en el estado de ayuno, los adipocitos blancos proporcionan energía a otros órganos transformando los triglicéridos en ácidos grasos libres y glicerol. Los adipocitos marrones y beige consumen energía para generar calor y mantener la temperatura óptima del cuerpo. El aclaramiento defectuoso de nutrientes, el incremento en la lipólisis y la disminución de la termogénesis por los adipocitos contribuyen al desarrollo de enfermedades metabólicas,  como obesidad, diabetes tipo 2 y la enfermedad  hepática grasa no alcohólica (NAFLD).

   Aunque la 5-HT está presente en el tejido adiposo, no está claro si los adipocitos sintetizan 5-HT autónomamente. La evidencia reciente demuestra que los adipocitos tienen un sistema funcional para síntesis de 5-HT y que la expresión de Tph1 y la cantidad de 5-HT aumentan durante la diferenciación de los adipocitos. La expresión de Tph1 es esencial para la diferenciación de los adipocitos y la señal 5-HT regula múltiples rutas metabólicas en los adipocitos maduros. En los pacientes diabéticos, el tratamiento con antagonistas de HTR2A incrementa las concentraciones circulantes de adiponectina. En el estado de ayuno, la 5-HT, a través del HTR2B,  induce la lipólisis en los adipocitos mediante la fosforilación de la lipasa sensible a hormona (LSH) en los residuos serina 563 y 660.

   La 5-HT inhibe la diferenciación de adipocitos marrones y la termogénesis inducida por el receptor β3-adrenérgico. Por otra parte, la señal HTR3 puede suprimir la termogénesis en el TAM. Durante la activación del receptor β3-adrenérgico, el antagonista HTR3 ondansetron, incrementa la producción de AMP cíclico y la fosforilación de la LSH y la proteína quinasa A (PKA) en adipocitos marrones. En el tejido adiposo subcutáneo, la 5-HT producida por los mastocitos más que por los adipocitos, inhibe la termogénesis adaptativa. Estos datos indican que la síntesis regional de 5-HT es crítica en la regulación de la termogénesis en el tejido adiposo.

   El hígado es un órgano metabólico que regula la glucosa y los lípidos circulantes en el cuerpo.  Cuando los nutrientes están en exceso, los hepatocitos secuestran glucosa y ácidos grasos como glucógeno y triglicéridos. Sin embargo, durante el ayuno, los hepatocitos mantienen los niveles de glucosa promoviendo su liberación a través  de la degradación de glucógeno (glucogenolísis) y la síntesis de novo de glucosa  a partir de glicerol y aminoácidos.

   Los hepatocitos no sintetizan 5-HT pero tienen  un sistema serotonérgico funcional. La 5-HT que actúa en el hígado deriva del intestino (5-HT libre) o las plaquetas, dependiendo de las condiciones fisiológicas. La 5-HT regula el metabolismo de la glucosa en los hepatocitos. Durante el ayuno, la 5-HT derivada del intestino, a través del HTR2B,  promueve la gluconeogénesis en los hepatocitos incrementando la actividad de las enzimas fructosa 1,6-bifosfatasa y glucosa 6-fosfatasa. Adicionalmente, la señal HTR2B impide la captación de glucosa en los hepatocitos promoviendo la degradación del transportador de glucosa 2 (GLUT2). La señal 5-HT también regula el metabolismo de lípidos en los hepatocitos. La 5-HT tiene un efecto aditivo sobre la acumulación de lípidos en los adipocitos tratados con ácidos grasos. La inhibición genética o farmacológica de la señal HTR3 en modelos roedores de obesidad inducida por dieta reduce la acumulación hepática de lípidos. En condiciones de dieta rica en grasas, la inhibición de la síntesis de 5-HT en el intestino mejora la esteatosis hepática mediante la reducción de la señal HTR2A hepática.

   La esteatosis hepática es un evento patológico temprano en la NAFLD, la cual puede progresar a esteatohepatitis no alcohólica, cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular. La fibrosis hepática avanzada es un factor pronóstico clave en la NAFLD, con las células estrelladas hepáticas (CEH) como la fuente principal de miofibroblastos en la fibrosis hepática. La señal 5-HT tiene un rol directo en la regulación, activación y resolución de CEH. La 5-HT actúa de manera sinérgica con el factor de crecimiento derivado de plaquetas para estimular la proliferación de CEH. Por otra parte, antagonizar la señal HTR2B en las CEH suprime su proliferación e incrementa su tasa de apoptosis. La señal HTR2B activa CEH induciendo  la expresión del factor de crecimiento transformante β1 (TGFβ1) a través de una ruta de señalización que involucra a la proteína quinasa activada por mitogeno 1 (MAPK1) y el factor de transcripción JunD.

   La inflamación crónica, especialmente en tejido adiposo e hígado, promueve resistencia a la insulina. Adicionalmente, la inflamación en islotes pancreáticos resulta en el desarrollo de disfunción de células β. La 5-HT periférica está involucrada en condiciones inflamatorias actuando sobre varias células inmunes, incluyendo la adhesión y reclutamiento de neutrófilos durante la inflamación aguda. La 5-HT periférica también previene el desarrollo de colitis experimental regulando a la baja la infiltración de macrófagos y por consiguiente la producción de citoquinas pro-inflamatorias. La 5-HT media actividades pro-inflamatorias pero también inhibe la liberación de citoquinas anti-inflamatorias y promueve la polarización M2 en macrófagos humanos.

   El músculo esquelético es un órgano metabólico que regula la homeostasis de la glucosa en el cuerpo a través de la captación de glucosa, principalmente por GLUT4. El HTR2A está localizado exclusivamente en la membrana plasmática de fibras de músculos blancos y rojos y la 5-HT estimula directamente la captación de glucosa a través del HTR2A. Más aún, la 5-HT estimula la disposición de glucosa regulando al alza la actividad de la 6-fosfofruto-1-quinasa (PFK) a través del HTR2A. 

   Las drogas que modulan la ruta de señalización de 5-HT son usadas para tratar varias enfermedades humanas. Por ejemplo, los inhibidores selectivos de la recaptación de 5-HT son ampliamente usados para tratar desórdenes mentales; el inhibidor TPH periférico, telotristat etil, es usado para tratar el síndrome carcinoide; el antagonista HTR2A, sarpogrelate hidrocloruro, es usado para tratar la enfermedad arterial periférica; el agonista HTR2C, lorcaserin, es usado para tratar la obesidad; el antagonista HTR3, ondansetron, es usado para tratar náuseas y vómitos;  y el agonista HTR4, prucalopride, es usado para tratar la constipación crónica.

   En humanos, las concentraciones plasmáticas de 5-HT son mayores en sujetos obesos que en no obesos y se correlacionan positivamente con el índice de masa corporal y la hemoglobina glucosilada (HbA1c). Por otra parte, las concentraciones plasmáticas de 5-HIAA son mayores en sujetos con síndrome metabólico y se correlacionan positivamente con la concentración plasmática de glucosa  en ayunas. Dado que las rutas de señalización de la 5-HT periférica regulan el metabolismo energético en varios órganos metabólicos, pueden ser una nueva estrategia para el tratamiento de enfermedades metabólicas. En este contexto, el inhibidor TPH periférico, LP-533401 mejora la intolerancia a la glucosa en modelo de ratones con obesidad inducida por dieta rica en grasas sin alterar la ganancia de peso corporal. El LP-533401 también previene la obesidad inducida por dieta activando la termogénesis en TAM y tejido adiposo beige. La administración del antagonista HTR2A, sarpogrelate hidrocloruro, previene el desarrollo de esteatosis hepática inducida por dieta rica en grasas. Estos hallazgos indican que los inhibidores TPH periféricos pueden ser usados como drogas para el tratamiento de  la obesidad y/o síndrome metabólico, mientras que los antagonistas HTR2A/2B pueden servir como drogas para el tratamiento de la NAFLD. Sin embargo, deben ser cuidadosamente considerados los posibles efectos perjudiciales de la inhibición de la TPH1 en las células β pancreáticas sobre la homeostasis de la glucosa en  condiciones específicas como el período perinatal, el embarazo y la lactancia.

   En conclusión, la 5-HT es una amina biogénica sintetizada a partir del triptófano. La mayor parte de 5-HT es sintetizada por células enterocromafines en el intestino. En la circulación sanguínea, la mayor parte de 5-HT es tomada por las plaquetas, con bajos niveles de 5-HT libre. Además del intestino, la 5-HT periférica es sintetizada en las células β pancreáticas y los adipocitos. La 5-HT promueve directamente la proliferación de células β pancreáticas y la secreción de insulina, induce la lipólisis y suprime la termogénesis adaptativa dependiente de UCP-1 en los adipocitos. En el hígado, la 5-HT induce la lipólisis y la gluconeogénesis, mientras suprime la captación de glucosa en los hepatocitos. La 5-HT también promueve la activación de CEH  y está involucrada en la fibrosis hepática. La 5-HT puede regular el metabolismo energético actuando directamente sobre células inmunes y músculo esquelético. Los inhibidores de la síntesis de la 5-HT periférica y/o la señal HTR pueden tener potencial como drogas para el tratamiento de la obesidad, el síndrome metabólico y la NAFLD.

Fuente: Choi W et al (2020). Serotonergic regulation of energy metabolism in peripheral tissues. Journal of Endocrinology 245: R1-R10.

Retinoides y esquizofrenia

La esquizofrenia es un desorden psiquiátrico influenciado por factores genéticos y ambientales. El desarrollo de nuevos tratamientos debe enfrentar la compleja etiología de la esquizofrenia, múltiples sistemas biológicos están involucrados y su contribución a la fisiopatología puede ser específica para cada individuo, su composición genética y/o exposiciones especificas a estrés biológico o psicosocial. Esto es consistente con la hipótesis del neurodesarrollo de la esquizofrenia, donde la interacción de factores genéticos y ambientales altera el neurodesarrollo temprano. Esto corresponde a una reducción del volumen y la densidad dendríticos, lo cual se manifiesta macroscópicamente como adelgazamiento cortical y reducida conectividad neural. La investigación inicial de esta hipótesis  estaba centrada en el sistema dopamina, debido a su claro rol en la psicosis, pero actualmente hay muchas rutas biológicas involucradas en la esquizofrenia y los desórdenes psicóticos relacionados. Hay un sistema, en particular, involucrado en la biosíntesis y señalización de retinoides, que debe ser considerado en el contexto de la esquizofrenia por su bien conocido rol en el desarrollo neural a través del control de la diferenciación neural. Los retinoides son metabolitos de la vitamina A (retinol todo trans, comúnmente referido como retinol), una vitamina soluble en grasa derivada de los alimentos en su forma activa o en  forma de  precursores como un β-caroteno. El ácido retinoico todo trans (atRA) es el retinoide más activo biológicamente y ejerce efectos genómicos y no genómicos. Los retinoides juegan un rol en un conjunto de  rutas del desarrollo pero también en procesos postnatales incluyendo plasticidad sináptica, homeostasis de linfocitos, inflamación y el ciclo visual. Ellos pueden ser modulados por agonistas y antagonistas naturales y sintéticos.

   La vitamina A es almacenada primariamente en el hígado donde la principal forma de almacenamiento es como retinol esterificado (retinil ester) en las gotas de lípidos de las células estrelladas hepáticas. La proteína ligadora de retinol 4 (RBP4) es el principal transportador del retinol circulante con ~95% del todo el retinol. Los hepatocitos secretan retinol unido a RBP4 y en la circulación sanguínea forma un complejo con la proteína tetramérica transtiretina (TTR). La TTR, una vez unida con RBP4 y retinol, juega un importante rol en la determinación de la concentración plasmática de retinol a través de la regulación a la baja de la filtración renal de la proteína RBP4. La proteína de membrana STRA6, estimulada por ácido retinoico 6, ha sido implicada en el transporte de retinol a través de la membrana celular interactuando con el complejo TTR:RPB4:retinol, con disminución de la concentración de retinol en varios tejidos incluyendo cerebro y retina en los ratones Stra6^-/- knock-out homozigotos.

   Los retinil esteres, a diferencia del retinol activo, pueden ser transportados en el plasma por las lipoptoteínas o unidos con ácido glucurónico (C₆H₁₀O₇) vía enlace glicosídico, formando retinil-β-glucurónidos. El atRA también es detectado, en bajas concentraciones plasmáticas, unido a albúmina (ALB, proteína de origen hepático) o como complejo retinoil-β-glucurónido. En el cerebro, el rol de estas rutas secundarias aún no está bien caracterizado, la proteína STRA6 es altamente expresada por la barrera hemato-encefálica (BBB), lo cual sugiere que el mecanismo RBP4-TTR facilita la entrada de retinol en tejidos neurales. El manejo de retinol en el cerebro es esencial para la biosíntesis de atRA, factores específicos pueden regular el transporte y el paso a través de la BBB, los cuales podrían ser de particular relevancia fenotípica en la esquizofrenia.

   La ruta que produce atRA a partir de su precursor retinol comprende una serie de reacciones redox catalizadas por distintas enzimas. Una vez en la célula, el retinol se une a proteínas ligadoras de retinoide celular (CRBP) para el transporte intracelular y como protección contra oxidaciones no específicas y, por tanto, servir como sustrato para la síntesis de atRA. Inicialmente, el retinol es oxidado a una forma intermedia, todo trans-retinal (atRAL), comúnmente referido como un retinaldehído, a través de enzimas citoplasmáticas retinol deshidrogenasas como la RDH12. La síntesis de retinaldehído es reversible y es una etapa limitante en la producción de atRA. Varias retinaldehído reductasas (RALR) son capaces de catalizar la reducción de retinaldehído a retinol. Finalmente, el retinaldehído  es oxidado a atRA por la acción  de retinaldehído deshidrogenasas (RALDH), específicamente RALDH1A1, RALDH1A2 y RALDH1A3. El atRA sintetizado se une a su propio transportador celular (CRABP) y ejerce su función biológica de una manera autocrina o paracrina. La CRABP protege al atRA de degradación no específica y lo transporta al núcleo. Las enzimas citrocromo p450 familia 26 (CYP26) pueden convertir al atRA en compuestos menos bioactivos incluyendo 4-oxo ácido retinoico y 18-hidroxi ácido retinoico. El catabolismo del atRA en isoformas menos activas es esencial para la homeostasis celular. El atRA influye en la expresión de varias enzimas involucradas en estos procesos catabólicos, formando un asa de retroalimentación que puede modular su abundancia celular. El control regulador sobre la transcripción inducido por atRA subyace a estos mecanismos de retroalimentación e involucra discretas  rutas de señalización del receptor, una vez que el atRA está unido a un receptor.

   Hay tres clases de receptores nucleares en los cuales el ácido retinoico actúa como un ligando: receptor de ácido retinoico (RAR), receptor retinoide X (RXR) y receptor activado por proliferador de peroxisoma beta/delta (PPARβ/δ). Los receptores RAR y RXR tienen tres subtipos (α, β y γ) y, por tanto, en total son siete los receptores retinoides caracterizados hasta ahora. Estos receptores reconocen al ADN y se unen a dominios de secuencias llamados elementos de respuesta a ácido retinoico (RARE). Las secuencias RARE comprenden dos segmentos de un dominio hexamérico separados por un número variable de nucleótidos. Uno de los RARE mejor caracterizado es el par de dominios separados por cinco nucleótidos (DR5-RARE). La unión del ligando provoca un cambio conformacional que inicia la señal atRA, específicamente, co-activadores incluyendo histona acetil transferasas que promueven la transcripción de genes proximales al complejo DR5-RARE/receptor. Los subtipos RAR se unen a los RARE como homodímeros o heterodímeros con RXR. Sin embargo, el RXR tiene una variedad de patrones de unión incluyendo al receptor de vitamina D (VDR), receptor de hormonas tiroideas (TR) y varias isoformas de PPAR. Esto apoya el concepto  que los componentes de la señal retinoide pueden influenciar los blancos de muchas otras proteínas ligadoras de ADN, y, por tanto, una amplia variedad de genes.  El número preciso de genes influenciados por el atRA en tejidos y tipos de células aún no está precisado cuantitativamente, pero algunas publicaciones sugieren que podría ser mayor de 15000.

   La señal ácido retinoico tiene importantes implicaciones   en la función neuronal normal. La concentración de atRA es finamente regulada por retroalimentación homeostática a partir del ambiente celular, con ligeras desviaciones con potenciales consecuencias patológicas. Esto es particularmente crítico con las cascadas apoptóticas o pro-supervivencia que pueden ser inducidas por el atRA dependiendo del tipo de receptor activado. En el útero, el atRA actúa como un potente morfógeno, concentraciones de 0,5 µm son suficientes para inducir diferenciación neuronal a partir de “stem cells” embrionarias. Los gradientes de concentración durante la embriogénesis influyen en las características neuronales de las stem cells progenitoras así como en la especificación de su posición. A medida que las estructuras neuronales maduran, se produce un incremento en la complejidad neurovascular para sostener las demandas metabólicas con el aporte de nutrientes. El atRA también actúa como un importante regulador del desarrollo cerebrovascular. Sin embargo, mientras las acciones embrionarias del atRA han sido caracterizadas hace bastante tiempo, su significado en el cerebro adulto ha establecido recientemente.

   La disrupción del desarrollo neuronal está claramente relacionada con enfermedades psiquiátricas y el atRA es clínicamente relevante cuando se considera su función a través de la vida. Esto incluye su rol en la plasticidad sináptica. La plasticidad sináptica homeostática (HSP) es empleada por los circuitos neurales para estabilizar la actividad en respuesta a incrementos en la modulación. En periodos de inhibición prolongada, la disminución de la concentración de calcio bloquea la acción de la fosfatasa calcineurina que regula al alza la síntesis de atRA. Los estudios en ratones han demostrado que la carencia de calcineurina está relacionada con esquizofrenia asociada con fenotipos que incluyen conducta anormal y alteraciones de la memoria de trabajo. Por tanto, un déficit en la síntesis de atRA o en la disponibilidad neuronal de precursores retinoides puede desregular la HSP. El atRA regula directamente la expresión de enzimas de las rutas de síntesis y metabolismo de dopamina, incluyendo tirosina hidroxilasa y dopamina-β-hidroxilasa. El receptor dopaminérgico DRD2, el principal blanco antipsicótico para esquizofrenia, es también proximal a un dominio RARE y es regulado por atRA. Varios dominios cognitivos han sido relacionados con la función retinoide. La evidencia reciente sugiere que los retinoides juegan un rol  en el mantenimiento  del rendimiento cognitivo. La deficiencia postnatal de vitamina A esta asociada con alteración de la memoria relacional y espacial, un déficit que en roedores puede ser revertido con suplementación de retinoide. Esto puede ser significativo en la esquizofrenia, un déficit cognitivo que responde pobremente a la farmacoterapia antipsicótica convencional, y el sistema retinoide puede actuar como un aumentador del rendimiento cognitivo.

   Los procesos inflamatorios son reconocidos actualmente como un factor de riesgo de esquizofrenia. Como la señal retinoide juega un rol significativo en la función de las células inmunes es posible que los factores que afectan a este sistema tengan implicaciones importantes para el estrés inflamatorio asociado con esquizofrenia. Por ejemplo, la señal atRA es integral para la diferenciación de una población reguladora especializada de linfocitos T (T_reg). Esta subpoblación T_reg ejerce un efecto inmunosupresor a través de la regulación a la baja de linfocitos T efectores y, por tanto, previene la inflamación aberrante y la autoinmunidad. Los retinoides actúan como reguladores de la barrera sangre-intestino, una estructura vital para prevenir la inflamación en respuesta al microbioma intestinal. La permeabilidad aberrante en esta barrera ha sido relacionada con varias condiciones inflamatorias y puede tener implicaciones para respuestas inmunes adversas asociadas con la esquizofrenia. Una relación más directa entre retinoides y neuroinflamación es mediada por la acción del atRA sobre poblaciones de astrocitos y microglias, en las cuales el atRA regula a la baja su actividad. Como resultado, las perturbaciones retinoides han sido relacionadas con varios desórdenes autoinmunes como la esclerosis múltiple.

   La evidencia acumulada sugiere que los retinoides son disfuncionales en la esquizofrenia, distintos factores biológicos y clínicos han sido caracterizados para apoyar esta hipótesis. En este contexto se han propuesto tres líneas de evidencias que indican que el atRA está involucrado en la patogénesis de la esquizofrenia. (1) Las anormalidades neurológicas congénitas reportadas en algunos casos de esquizofrenia son comparables con  las observadas en deficiencia de vitamina A o alteraciones del  atRA. (2) los estudios genéticos han implicado al loci asociado con retinoides en el genoma. (3) Los genes de riesgo de esquizofrenia contienen un potencial dominio RARE funcional. Por otra parte, los datos epidemiológicos recientes proporcionan alguna evidencia preliminar que el déficit de retinol materno incrementa el riesgo de desarrollo de esquizofrenia en las crías. Por ejemplo, un estudio  examinó la asociación entre niveles maternos de retinol en el segundo y el tercer trimestres de gestación y las crías que desarrollaron esquizofrenia. Las muestras de las madres cuyas crías desarrollaron desórdenes del espectro de esquizofrenia fueron analizadas con controles de madres con crías sanas, ajustadas por edad materna y educación. Este efecto fue estadísticamente significativo solamente para las concentraciones maternas de retinol durante el segundo trimestre de gestación,  en estos casos las crías mostraron una particular sensibilidad a las perturbaciones retinoides.

   La arquitectura genómica de la esquizofrenia es multifactorial (poligénica), con contribuciones de muchas variantes, cuya frecuencia varía de común a ultra-rara en la población. Los estudios a gran escala han revelado casi 150 loci asociados significativamente con la esquizofrenia. Cinco de las variantes identificadas contienen un gen involucrado en la biología de retinoides, la asociación más significativa se encuentra en el gen RERE, el cual codifica a una proteína de la familia atrofina que actúa como un importante regulador in útero de atRA. Otros dos SNP (single nucleotide polymorphism) que involucran a retinoides en la esquizofrenia son los genes ZNF536 y CYP26B1; el primero es una nucleasa en dedo de zinc con particular abundancia en el cerebro en desarrollo que regula al atRA durante la diferenciación neuronal. La degradación del atRA en compuestos menos bioactivos es importante para el mantenimiento de la homeostasis celular y la CYP26B1 es una de las enzimas involucradas en este proceso de degradación.

   El análisis de la expresión de genes ha proporcionado evidencia que apoya un rol de los retinoides en la fisiopatología de la esquizofrenia.  El estudio de muestras de corteza cerebral postmorten de más de 500 casos de esquizofrenia reveló la expresión diferencial de varios genes de la ruta retinoide. La desregulación sistémica de la expresión de genes en la esquizofrenia también es considerada un aspecto importante del desorden. Los genes regulados por RARE pueden proporcionar los mecanismos por los cuales la desregulación retinoide puede estar involucrada en la patogénesis de la esquizofrenia. Por ejemplo, los genes expresados diferencialmente en esquizofrenia próximos a RARE son sobre representados en rutas relacionadas con el neurodesarrollo y la inflamación, los cuales son importantes para la esquizofrenia.

   Los datos extraídos de la literatura sugieren la potencial utilidad de las terapias basadas en retinoides en la práctica clínica. Primero, los retinoides son un blanco particularmente atractivo dado que este sistema puede ser modulado por intervenciones dietéticas. Los alimentos ricos en vitamina A preformada incluyen hígado,  pescado y algunos productos lácteos, mientras muchos productos vegetales son una buena fuente de beta-caroteno, el cual puede ser convertido en retinol. Los datos de estudios clínicos sugieren que el agonista sintético específico de XRX, Bexaroteno, puede ser un adyuvante efectivo para la esquizofrenia. Este compuesto actúa  a través del mecanismo pro-apoptosis del XRX. El estudio de otros compuestos retinoides como las drogas que incrementan la interacción proteína-proteína, como el tamibarotene, sugiere que  actúan a través del RAR.

   Los retinoides también han sido implicados en otros desórdenes psiquiátricos y neurológicos. En vista que  los retinoides juegan un rol intrínseco en el desarrollo embrionario, varios desórdenes que se caracterizan por síntomas relevantes para la esquizofrenia, incluyendo discapacidad intelectual, han sido atribuidos a variantes relacionadas con retinoides.  En los desórdenes del espectro autista, la evidencia preliminar sugiere que el retinol plasmático es  bajo en los individuos afectados; aunque no está claro si esto proviene de alteraciones en la dieta o de un déficit en el metabolismo del retinol. El rol de los retinoides en los desórdenes afectivos se mantiene controversial, particularmente con el estereoisómero sintético de atRA, ácido 13-cis retinoico (isotretinoin), indicado para condiciones dermatológicas, que ha sido asociado con intentos de suicidio. La evidencia in vivo apoya esta observación, particularmente debido a los efectos opuestos del isotretinoin, con relación al atRA, en importantes procesos neurológicos incluyendo la neurogénesis en el hipocampo. Con relación a la fisiopatología específica de la esquizofrenia, el rol de los retinoides sigue siendo difícil de definir, debido principalmente a la heterogeneidad de las  presentaciones clínicas del desorden.

   En conclusión, los retinoides, metabolitos de la vitamina A, son compuestos vitales para el desarrollo embrionario, con particular importancia para la neurogénesis en el cerebro humano. Los retinoides ejercen influencia sobre la expresión de miles de transcriptos en el genoma y actúan como reguladores  master de muchos procesos biológicos.  La evidencia reportada en la literatura apoya la hipótesis que la desregulación del sistema retinoide está involucrada en la etiología de la esquizofrenia. Esto incluye estudios genómicos, transcriptómicos y proteómicos  a gran escala, los cuales implican a la disrupción de aspectos de la biología de los retinoides como transporte, metabolismo y señalización. Como resultado, los retinoides pueden representar una valiosa pieza en la esquizofrenia a través de farmacoterapias e intervenciones dietéticas.  

Fuente: Reay WR, Cairns MJ (2020). The role of retinoids in schizophrenia: genomic and clinical perspectives. Molecular Psychiatry 25:706-718.

Hipertiroidismo e hipertrofia cardiaca

Las hormonas tiroideas (HT) tienen un impacto significativo en el organismo. Sin embargo, está bien documentado que el corazón es el principal y más importante blanco de las acciones de las HT. Las variaciones en los niveles circulantes de HT están asociados con el desarrollo y progreso de enfermedades cardiovasculares. La hipertrofia cardiaca, definida como un agrandamiento del corazón, ocurre como una consecuencia de los altos niveles de HT y puede predisponer a los individuos a la insuficiencia cardiaca. La hipertrofia cardiaca es disparada por la acción directa de las HT sobre las células cardiacas y por mecanismos indirectos a través de la interacción con otros sistemas del organismo, como el sistema nervioso simpático  (SNS) y el sistema renina-angiotensina (RAS), entre otros.

   La triyodotironina (T3) y la tiroxina (T4) son las principales HT producidas por las células foliculares de la glándula tiroides y están unidas a la proteína tiroglobulina hasta su liberación en la circulación sanguínea. La síntesis de HT depende de la oxidación del yoduro de la dieta, seguida por la yodación y acoplamiento de moléculas de  tirosina para formar T3 y T4. La principal hormona secretada es la T4, la cual es convertida por enzimas desyodasas en T3 y otros metabolitos para actuar en prácticamente todas las células del cuerpo, regulando el metabolismo basal y otras importantes funciones. La función de la glándula tiroides es regulada por un mecanismo de retroalimentación negativa clásico a través del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides, donde el hipotálamo produce hormona liberadora de tirotropina (TRH), la cual actúa sobre la hipófisis para promover la liberación de hormona estimulante de la tiroides (TSH). La TSH, a su vez se une a receptores en las células foliculares tiroideas para promover la producción y posterior liberación de T4/T3 en la circulación sanguínea. Estas hormonas, en su forma libre, actúan sobre receptores en el hipotálamo y la hipófisis balanceando la producción de TRH y TSH y reduciendo la liberación de más HT. 

   Aunque la glándula tiroides está bajo un estricto control regulador en la producción y secreción de sus hormonas, hay condiciones que pueden inducir un desbalance de los niveles circulantes de HT. La enfermedad de Graves, los adenomas secretores de TSH y el bocio toxico multinodular son algunos ejemplos de  desórdenes que pueden provocar hipertiroidismo. En este contexto, el hipertiroidismo se caracteriza por altos niveles de T3 y T4 y disminución de los niveles de TSH. Sin embargo, el tipo más usual de hipertiroidismo que se observa en la práctica clínica es la condición subclínica, caracterizada por una disminución de TSH acsociada con niveles de T3  y T4 dentro de los valores de referencia.  Por otra parte, el hipotiroidismo se caracteriza por elevados niveles de TSH y bajo niveles circulantes de HT, el hipotiroidismo subclínico  es diagnosticado  cuando los niveles de TSH son elevados, pero los niveles de HT son normales. La etiología de ambas formas de hipotiroidismo a menudo es causada por tiroiditis autoinmune crónica, terapias que destruyen el tejido tiroideo y drogas que dañan la función tiroidea.

   Las HT circulantes alcanzan sus tejidos blancos y a traviesan la membrana plasmática de las células mediante múltiples transportadores específicos, como los transportadores monocarboxilato 8 (MCT8) y 10 (MCT10)  y proteínas de la familia  de polipéptidos que transportan aniones orgánicos (OATP). La T4 es convertida en T3, diyodotironina (T2) o T3 reversa (rT3) por las desyodasas tisulares (D1, D2 o D3). D1 y D2 son responsables de la producción de más de 70% de la T3 circulante a partir de T4. La D1 se encuentra en la membrana plasmática de varias células y cataliza de rT3 y T2 La D2 está localizada en el  retículo endoplásmico y es muy activa en la placenta, el músculo cardiaco y la hipófisis. La D3 es una enzima expresada normalmente en el sistema nervioso central (SNC) y la placenta, y se encuentra en la membrana plasmática. Sin embargo, en situaciones isquémicas, la D3 migra a la membrana nuclear donde inactiva a T4 y T3, reduciendo el metabolismo celular. Los polimorfismos en estas enzimas, u otras enfermedades, pueden incrementar o reducir su actividad, alterando los niveles de TH y provocar desórdenes sistémicos.

   Hay múltiples mecanismos por los cuales las HT juegan su rol en las células, algunos mecanismos causan efectos en segundos o minutos, mientras otros mecanismos que dependen de la transcripción de genes llevan más tiempo (minutos a horas). La unión directa de HT a receptores localizados en mitocondrias o membrana plasmática (por ejemplo, integrinas αVβ3) dispara la activación de cascadas de señalización intracelulares y modulan rápidamente la actividad de canales iónicos, aunque también efectos sobre la expresión de genes pueden resultar de la activación de estas cascadas. Algunos de los efectos de las HT dependen de la unión a receptores específicos para HT (RT), los cuales pueden estar localizados en el citoplasma y en el núcleo. Cuando se activa el  receptor citoplasmático, el complejo HT-TR interactúa con quinasas y fosfatasas, y modula sus rutas, como la ruta PI3K, sin necesidad de unirse al ADN.

   Muchas de las acciones de las HT ocurren en el núcleo de la célula y resultan de la unión de las HT a RT, y la interacción de este complejo con el ADN para promover la expresión de genes.  El mecanismo canónico es la unión de T3 al RT, la T3 es considerada la forma predominantemente activa de HT debido a su mayor afinidad por RT (diez veces mayor que T4). Hay dos isoformas conocidas de RT (RTα y RTβ), las cuales usualmente se dimerizan con receptores de hormonas esteroides (como el receptor de ácido  retinoico X (RXR), formando el complejo RT-RXR) o, en menor extensión, como un  homodímero. Estos complejos tienen alta especificidad por secuencias específicas de ADN, llamadas elementos de respuesta tiroidea (ERT), se mantienen adheridos a ellos y generalmente suprimen la expresión de sus genes blanco, mientras la unión de T3 a  este complejo estimula la transcripción. Sin embargo, el complejo HT-RT puede no requerir la conexión directa con ADN para ejercer sus efectos, este complejo puede interactuar con factores de transcripción  u otras proteínas asociadas con la cromatina y promover la expresión de genes de una manera independiente de la unión directa del complejo HT-RT al ADN. La combinación de todos los efectos disparados por las HT  puede activar varias rutas celulares y determinar diferentes manifestaciones asociadas con la disfunción cardiaca, por ejemplo, en el desarrollo de la hipertrofia cardiaca, la cual precede a la insuficiencia cardiaca.

   El principal blanco de la T3 es el corazón, en el cual  promueve un incremento en la contractilidad y la frecuencia cardiaca, provocando aumento del gasto cardiaco. Aunque el hipertiroidismo induce una disminución en la resistencia periférica, su efecto sobre el gasto cardiaco provoca clínicamente la hipertensión arterial que frecuentemente se observa en los pacientes hipertiroideos. Estas alteraciones contribuyen a un proceso de crecimiento (hipertrofia cardiaca), inicialmente considerado fisiológico o adaptativo, el cual está críticamente involucrado en el mantenimiento de la homeostasis cardiaca y ocurre como resultado del aumento de la demanda cardiaca.  En este caso, la hipertrofia cardiaca observada en el hipertiroidismo se caracteriza por: (1) engrosamiento de la pared ventricular (hipertrofia concéntrica) debido a la adición de sarcómeros en paralelo en los cardiomiocitos; (2) incremento de la fuerza de contracción, como resultado de la modulación de rutas que tienden a incrementar la captación de calcio; (3) incremento de la velocidad de relajación, debido al incremento en la captación de calcio por el retículo sarcoplásmico durante la diástole. Sin embargo, los efectos de larga duración de la T3 pueden resultar en hipertrofia cardiaca como consecuencia de disfunción, también clasificada como hipertrofia patológica, la cual provoca remodelación cardiaca e insuficiencia cardiaca.   

   Aunque un incremento en la masa ventricular izquierda se observa en los pacientes con hipertiroidismo, aun con tratamiento antitiroideo, un estudio reciente demuestra que la disfunción cardiovascular asociada con hipertiroidismo puede ser atenuada por el tratamiento con drogas antitiroideas y puede ser revertida después de la tiroidectomía total. Adicionalmente, la combinación de terapia antitiroidea y beta bloqueadores, para controlar la frecuencia cardiaca, previene la sobre carga hemodinámica y la remodelación cardiaca, provocando la completa recuperación de la insuficiencia cardiaca. Los datos experimentales también demuestran que el tratamiento antitiroideo previene significativamente la disfunción cardiaca inducida por T4 en ratones. Por otra parte, en ratones, la reversibilidad de la patología cardiaca se observa dos semanas después de la discontinuación del tratamiento con T4, incluyendo la hipertrofia cardiaca.

   En el tejido cardiaco, las HT ejercen sus efectos en cardiomiocitos y otras células cardiacas como fibroblastos, células endoteliales, células de músculo liso vascular y células de origen hematopoyético. Los cardiomiocitos corresponden a 2/3 del volumen del corazón y expresan 10 veces más RT que los fibroblastos, lo cual hace que respondan más a la acción de las HT y sean protagonistas de la hipertrofia cardiaca. Las HT incrementan la expresión de TGF-β1, un marcador pro-fibrosis, en los fibroblastos cardiacos y promueven la reducción de la expresión del gen de colágeno tipo 1, el principal colágeno fibrilar en el corazón. En efecto, diferentes estudios demuestran que las HT inducen hipertrofia cardiaca sin incrementar los depósitos de colágeno. Este rol anti-fibrosis de las HT es bien conocido y el potencial de estas hormonas como un tratamiento alternativo para la fibrosis en el corazón ha sido estudiado recientemente.  En los vasos sanguíneos, las HT actúan sobre células endoteliales y células de músculo liso, promoviendo un incremento en la producción de óxido nítrico (NO), disminuyendo la proliferación de células de músculo liso y mejorando la angiogénesis. De esta manera, las HT modulan la remodelación vascular y contribuyen al mantenimiento de la función endotelial. En el corazón de humanos y roedores, aproximadamente 5% de las células son de origen hematopoyético. Las células inmunes residentes y reclutadas responden tempranamente al daño cardiaco y coordinan las respuestas de los cardiomiocitos y las células no cardiomiocitos durante la hipertrofia y remodelación cardíacas. Sin embargo, aunque algunos estudios han investigado los efectos de las HT sobre varios tipos de células inmunes, el impacto de las células  inmunes sobe las acciones cardiacas de las HT aún no está claro. 

   Con relación al rol de las HT a nivel celular en el contexto de la hipertrofia de cardiomiocitos, se han descrito diferentes mecanismos. En general, estos procesos son disparados por la acción de HT, lo cual provoca un incremento en la expresión de la Ca²-ATPasa del retículo sarcoplásmico (SERCA2) y receptores de rianodina asociados con una disminución de fosfolambano, lo cual resulta en sístole y diástole más rápidas (inotropismo y lusotropismo positivos, respectivamente). La cadena pesada de miosina-α (α-MHC) es regulada al alza por HT mientras la cadena pesada de miosina β (β-MHC) es regulada a la baja, lo cual aumenta significativamente la función contráctil del músculo papilar cardiaco. Adicionalmente, los niveles de actina y troponina 1 también son aumentados por las HT en el corazón. Algunos de los genes que responden a HT son modulados por microARN (miARN). Parte de la disminución en los niveles de β-MHC que se observa en el hipertiroidismo se debe a la sobre expresión de miARN-27a y miARN-28a, mientras que el incremento en los niveles de SERCA2 son regulados por el miARN-133. Adicionalmente, las HT incrementan la expresión y actividad de los canales  Na⁺/K⁺ATPasa y receptores β-adrenérgicos en los cardiomiocitos, lo cual provoca mayor sensibilidad del corazón a la estimulación simpática contribuyendo al efecto inotrópico positivo. Estas alteraciones pueden contribuir a la taquicardia y la fibrilación auricular que a menudo están asociada con el hipertiroidismo.

   Diversas rutas de señalización intracelular responsables de mediar el crecimiento de los cardiomiocitos son activadas rápidamente por la T3 como ocurre en la ruta fosfoinositido 3 quinasa/proteína quinasa B/blanco de rapamicina de mamíferos (PI3K/Akt/mTOR). Estas acciones también pueden ser disparadas por la integrina αVβ3 de la membrana plasmática, la cual tiene dos sitios para unión de HT: S1, que reconoce a la T3 y activa la ruta PI3K y S2, que se une a ambas HT (aunque con mayor afinidad por T4) y activa la ruta de la proteína quinasa activada por mitogeno (MAPK). Otra importante ruta de señalización involucrada en la hipertrofia de cardiomiocitos inducida por HT es la señal proteína quinasa activada por adenosina monofosfato (AMPK). La AMPK es un sensor de los niveles intracelulares de nucleótidos de adenosina y es activada cuando disminuye la síntesis de ATP y aumentan los niveles de AMP y ADP. En respuesta, la AMPK activa rutas catabólicas para generar más ATP e inhibe rutas anabólicas, como aquellas involucradas en la síntesis de proteínas. En los cardiomiocitos tratados con T3, la inhibición de la AMPK induce un incremento en la hipertrofia de cardiomiocitos, mientras la estimulación de la AMPK atenúa este proceso, indicando un importante rol cardioprotector en los corazones hipertiroideos.

   Las rutas involucradas en la inflamación también están relacionadas con el desarrollo de hipertrofia cardiaca inducida por HT. En este contexto, un estudio reciente demuestra que el tratamiento agudo con T3 incrementa la expresión de S100A8 (también conocida como calgranulina A), una proteína ligadora de calcio que cuando es secretada al espacio extracelular se une  a receptores de membrana similares a toll 4 (TLR4), resultando en el reclutamiento de la proteína de diferenciación mieloide 88 (Myd88) y la activación del factor nuclear κB (NFκB). La inhibición de Myd88 y NFκB atenúa la hipertrofia de cardiomiocitos, indicando el involucramiento de esta ruta en la hipertrofia de cardiomiocitos inducida por HT. Por otra parte, la activación de rutas inflamatorias está asociada con el estado redox celular. En el corazón hipertiroideo, hay evidencia que demuestra un incremento en la producción de radicales libres y una disminución de la capacidad antioxidante mitocondrial, lo cual resulta en estrés oxidativo. La acumulación de especies reactivas de oxígeno (ROS) en el corazón hipertiroideo es crucial para el desarrollo de hipertrofia cardiaca inducida por HT y el tratamiento antioxidante con vitamina E atenúa el crecimiento de los cardiomiocitos.  

   La activación de varias rutas relacionadas con la síntesis de proteínas ha sido asociada con los efectos hipertróficos de las HT y las rutas relacionadas con la proteólisis también juegan un rol importante en este proceso.  En este contexto, un estudio reciente reporta un incremento en la expresión de proteasoma en corazones de ratas hipertiroideas. Las subunidades catalítica (20SPT) y  reguladora (19SPT) del proteasoma constitutivo, así como las subunidades inmunoproteasomas son reguladas al alza en ratas tratadas con T3. Más aún,  en tejido cardiaco de ratas hipertiroideas y en cardiomiocitos aislados tratados con T3 aumenta la actividad de la quimotripisina dependiente de ATP (26SPT), la cual puede estar involucrada en el mantenimiento del control de calidad de proteínas y la regulación de la hipertrofia cardiaca inducida por T3.

   Además de las acciones directas de las HT en los cardiomiocitos, la hipertrofia cardiaca inducida por T3 es también un resultado de los efectos indirectos de esta hormona. Una importante contribución del SNS ha sido demostrada en el desarrollo de taquicardia, aumento de la fuerza y velocidad de contracción cardiaca y el inicio de la hipertrofia cardiaca en  el hipertiroidismo. Está  demostrado que el tratamiento con el bloqueador β-adrenérgico, propranolol, inhibe la hipertrofia cardiaca inducida por T3 y el incremento de la frecuencia cardiaca. Los niveles de catecolaminas en plasma y orina no están alterados en el hipertiroidismo, lo cual indica que algunos efectos de T3 son mediados por un incremento en la respuesta y sensibilidad del tejido cardiaco a estímulos simpaticomiméticos. Este incremento en la sensibilidad simpática se debe a un aumento en el número de receptores adrenérgicos en el corazón hipertiroideo. Entonces, la administración de un antagonista de receptor β-adrenérgico a pacientes con hipertiroidismo a menudo es usada para atenuar la frecuencia cardiaca, la presión arterial sistólica y otras manifestaciones cardiovasculares. Sin embargo, en algunos casos el uso de antagonistas β-adrenérgicos está contraindicado, lo cual demuestra la necesidad de nuevos blancos terapéuticos.

   Además de aumentar la sensibilidad β-adrenérgica cardiaca, el RAS es reconocido como mediador de las acciones cardiovasculares de las HT. El RAS es un importante regulador endocrino de la homeostasis cardiovascular, clásicamente actuando en el control de la presión arterial y el volumen del líquido extracelular. Las alteraciones en los niveles de los péptidos que constituyen el RAS están relacionadas con disfunción cardiovascular, y por esta razón varios miembros del RAS han sido usados como blancos para el desarrollo de drogas terapéuticas. En el RAS clásico, la renina (producida en las células yuxtaglomerulares del riñón) forma angiotensina I (Ang I) por clivaje de la porción N-terminal del angiotensinógeno (AGT) hepático. La Ang I es convertida en angiotensina II (Ang II) por la acción de la ACE (Ang I converting enzime), una peptidasa endotelial que remueve dos aminoácidos en el extremo C-terminal. La Ang II es un octapéptido que se une a dos receptores acoplados a proteína G, AT1R y AT2R, para llevar a cabo su actividad biológica. Aunque el RAS es considerado un sistema endocrino dependiente de la renina renal, la evidencia acumulada sugiere que diferentes tejidos son capaces de sintetizar localmente algunos componentes del RAS, incluyendo Ang II. En efecto, está demostrado que AGT, ACE, AT1R y AT2R son expresados en el corazón, permitiendo la síntesis local y la acción de la Ang II en este órgano. Los péptidos Ang I y Ang II cardiacos son producidos, en su mayor parte,  localmente más que derivados de la sangre, indicando que este sistema endocrino es clínicamente relevante.

   Las HT regulan la actividad del RAS en diferentes tejidos.  En este contexto, el hipertiroidismo experimental está asociado con incrementos en los niveles de renina, Ang II, AT1R y AT2R en el corazón. Adicionalmente, se ha demostrado una contribución crítica del RAS en la hipertrofia del corazón hipertiroideo y que la inhibición de la actividad de Ang II por bloqueadores de  AT1R/ATR2R o de la ACE previene totalmente el desarrollo de hipertrofia cardiaca in vivo e in vitro. Por otra parte, el bloqueo de AT1R con un antagonista farmacológico (losartán) inhibe completamente la activación inducida por HT de las rutas de señalización miARN-208a/α-MHC, Akt/GSK3β/mTOR y NFKβ conjuntamente con la regulación a la baja de miARN-133. Estos mecanismos juegan un rol clave  en el desarrollo de la hipertrofia cardiaca inducida por T3. Con relación al AT2R, el bloqueo de este receptor también previene la hipertrofia cardiaca mediada por HT in vivo e in vitro, inhibiendo la activación de la Akt. Más aún, las HT incrementan la expresión del factor de crecimiento transformante-β (TGF-β) en el tejido cardiaco, a través de la estimulación de AT2R, lo cual también puede contribuir a la hipertrofia cardiaca mediada por HT.

   El heptapéptido Angiotensina (1-7) (Ang- (1-7)), el cual activa al receptor acoplado a proteína G MAS, es formado a partir de  Ang II por la acción enzimática de la carboxipeptidasa ACE2 (AngII converting enzyme) o a partir de Ang I por una ruta dependiente de ACE. En el estado hipertiroideo, la actividad de Ang (1-7), ACE2 y el receptor MAS es regulada al alza sin cambios en los niveles plasmáticos de Ang (1-7). En este contexto, un estudio reciente demuestra que los elevados niveles circulantes de Ang (1-7) previenen la hipertrofia cardiaca inducida por T3 atenuando, vía receptor MAS, la ruta de señalización glucógeno quinasa sintetasa 3β/factor nuclear de células T activadas-3 (GSK3β/NFATc3).

   En conclusión, la hipertrofia cardiaca es un fenómeno involucrado en el mantenimiento de la homeostasis cardiaca. Este proceso permite al organismo adaptarse a cambios en la demanda sistémica y ocurre debido a una variedad de respuestas, dependiendo del tipo de señal o estímulo recibidos, y resulta en respuestas fisiológicas adaptativas o respuestas patológicas no adaptativas.   Las HT tienen un efecto directo sobre el corazón e inducen hipertrofia cardiaca, la cual puede resultar en insuficiencia cardiaca. Además de la clásica interacción de las HT con el SNS, la evidencia reciente demuestra una interacción endocrina entre HT y RAS.

Fuente: Barreto-Chaves LML et al  (2020). Impact of hyperthyroidism on cardiac hypertrophy. Endocrine Connections 9: R59-R69.