Retinoides y esquizofrenia

La esquizofrenia es un desorden psiquiátrico influenciado por factores genéticos y ambientales. El desarrollo de nuevos tratamientos debe enfrentar la compleja etiología de la esquizofrenia, múltiples sistemas biológicos están involucrados y su contribución a la fisiopatología puede ser específica para cada individuo, su composición genética y/o exposiciones especificas a estrés biológico o psicosocial. Esto es consistente con la hipótesis del neurodesarrollo de la esquizofrenia, donde la interacción de factores genéticos y ambientales altera el neurodesarrollo temprano. Esto corresponde a una reducción del volumen y la densidad dendríticos, lo cual se manifiesta macroscópicamente como adelgazamiento cortical y reducida conectividad neural. La investigación inicial de esta hipótesis  estaba centrada en el sistema dopamina, debido a su claro rol en la psicosis, pero actualmente hay muchas rutas biológicas involucradas en la esquizofrenia y los desórdenes psicóticos relacionados. Hay un sistema, en particular, involucrado en la biosíntesis y señalización de retinoides, que debe ser considerado en el contexto de la esquizofrenia por su bien conocido rol en el desarrollo neural a través del control de la diferenciación neural. Los retinoides son metabolitos de la vitamina A (retinol todo trans, comúnmente referido como retinol), una vitamina soluble en grasa derivada de los alimentos en su forma activa o en  forma de  precursores como un β-caroteno. El ácido retinoico todo trans (atRA) es el retinoide más activo biológicamente y ejerce efectos genómicos y no genómicos. Los retinoides juegan un rol en un conjunto de  rutas del desarrollo pero también en procesos postnatales incluyendo plasticidad sináptica, homeostasis de linfocitos, inflamación y el ciclo visual. Ellos pueden ser modulados por agonistas y antagonistas naturales y sintéticos.

   La vitamina A es almacenada primariamente en el hígado donde la principal forma de almacenamiento es como retinol esterificado (retinil ester) en las gotas de lípidos de las células estrelladas hepáticas. La proteína ligadora de retinol 4 (RBP4) es el principal transportador del retinol circulante con ~95% del todo el retinol. Los hepatocitos secretan retinol unido a RBP4 y en la circulación sanguínea forma un complejo con la proteína tetramérica transtiretina (TTR). La TTR, una vez unida con RBP4 y retinol, juega un importante rol en la determinación de la concentración plasmática de retinol a través de la regulación a la baja de la filtración renal de la proteína RBP4. La proteína de membrana STRA6, estimulada por ácido retinoico 6, ha sido implicada en el transporte de retinol a través de la membrana celular interactuando con el complejo TTR:RPB4:retinol, con disminución de la concentración de retinol en varios tejidos incluyendo cerebro y retina en los ratones Stra6^-/- knock-out homozigotos.

   Los retinil esteres, a diferencia del retinol activo, pueden ser transportados en el plasma por las lipoptoteínas o unidos con ácido glucurónico (C₆H₁₀O₇) vía enlace glicosídico, formando retinil-β-glucurónidos. El atRA también es detectado, en bajas concentraciones plasmáticas, unido a albúmina (ALB, proteína de origen hepático) o como complejo retinoil-β-glucurónido. En el cerebro, el rol de estas rutas secundarias aún no está bien caracterizado, la proteína STRA6 es altamente expresada por la barrera hemato-encefálica (BBB), lo cual sugiere que el mecanismo RBP4-TTR facilita la entrada de retinol en tejidos neurales. El manejo de retinol en el cerebro es esencial para la biosíntesis de atRA, factores específicos pueden regular el transporte y el paso a través de la BBB, los cuales podrían ser de particular relevancia fenotípica en la esquizofrenia.

   La ruta que produce atRA a partir de su precursor retinol comprende una serie de reacciones redox catalizadas por distintas enzimas. Una vez en la célula, el retinol se une a proteínas ligadoras de retinoide celular (CRBP) para el transporte intracelular y como protección contra oxidaciones no específicas y, por tanto, servir como sustrato para la síntesis de atRA. Inicialmente, el retinol es oxidado a una forma intermedia, todo trans-retinal (atRAL), comúnmente referido como un retinaldehído, a través de enzimas citoplasmáticas retinol deshidrogenasas como la RDH12. La síntesis de retinaldehído es reversible y es una etapa limitante en la producción de atRA. Varias retinaldehído reductasas (RALR) son capaces de catalizar la reducción de retinaldehído a retinol. Finalmente, el retinaldehído  es oxidado a atRA por la acción  de retinaldehído deshidrogenasas (RALDH), específicamente RALDH1A1, RALDH1A2 y RALDH1A3. El atRA sintetizado se une a su propio transportador celular (CRABP) y ejerce su función biológica de una manera autocrina o paracrina. La CRABP protege al atRA de degradación no específica y lo transporta al núcleo. Las enzimas citrocromo p450 familia 26 (CYP26) pueden convertir al atRA en compuestos menos bioactivos incluyendo 4-oxo ácido retinoico y 18-hidroxi ácido retinoico. El catabolismo del atRA en isoformas menos activas es esencial para la homeostasis celular. El atRA influye en la expresión de varias enzimas involucradas en estos procesos catabólicos, formando un asa de retroalimentación que puede modular su abundancia celular. El control regulador sobre la transcripción inducido por atRA subyace a estos mecanismos de retroalimentación e involucra discretas  rutas de señalización del receptor, una vez que el atRA está unido a un receptor.

   Hay tres clases de receptores nucleares en los cuales el ácido retinoico actúa como un ligando: receptor de ácido retinoico (RAR), receptor retinoide X (RXR) y receptor activado por proliferador de peroxisoma beta/delta (PPARβ/δ). Los receptores RAR y RXR tienen tres subtipos (α, β y γ) y, por tanto, en total son siete los receptores retinoides caracterizados hasta ahora. Estos receptores reconocen al ADN y se unen a dominios de secuencias llamados elementos de respuesta a ácido retinoico (RARE). Las secuencias RARE comprenden dos segmentos de un dominio hexamérico separados por un número variable de nucleótidos. Uno de los RARE mejor caracterizado es el par de dominios separados por cinco nucleótidos (DR5-RARE). La unión del ligando provoca un cambio conformacional que inicia la señal atRA, específicamente, co-activadores incluyendo histona acetil transferasas que promueven la transcripción de genes proximales al complejo DR5-RARE/receptor. Los subtipos RAR se unen a los RARE como homodímeros o heterodímeros con RXR. Sin embargo, el RXR tiene una variedad de patrones de unión incluyendo al receptor de vitamina D (VDR), receptor de hormonas tiroideas (TR) y varias isoformas de PPAR. Esto apoya el concepto  que los componentes de la señal retinoide pueden influenciar los blancos de muchas otras proteínas ligadoras de ADN, y, por tanto, una amplia variedad de genes.  El número preciso de genes influenciados por el atRA en tejidos y tipos de células aún no está precisado cuantitativamente, pero algunas publicaciones sugieren que podría ser mayor de 15000.

   La señal ácido retinoico tiene importantes implicaciones   en la función neuronal normal. La concentración de atRA es finamente regulada por retroalimentación homeostática a partir del ambiente celular, con ligeras desviaciones con potenciales consecuencias patológicas. Esto es particularmente crítico con las cascadas apoptóticas o pro-supervivencia que pueden ser inducidas por el atRA dependiendo del tipo de receptor activado. En el útero, el atRA actúa como un potente morfógeno, concentraciones de 0,5 µm son suficientes para inducir diferenciación neuronal a partir de “stem cells” embrionarias. Los gradientes de concentración durante la embriogénesis influyen en las características neuronales de las stem cells progenitoras así como en la especificación de su posición. A medida que las estructuras neuronales maduran, se produce un incremento en la complejidad neurovascular para sostener las demandas metabólicas con el aporte de nutrientes. El atRA también actúa como un importante regulador del desarrollo cerebrovascular. Sin embargo, mientras las acciones embrionarias del atRA han sido caracterizadas hace bastante tiempo, su significado en el cerebro adulto ha establecido recientemente.

   La disrupción del desarrollo neuronal está claramente relacionada con enfermedades psiquiátricas y el atRA es clínicamente relevante cuando se considera su función a través de la vida. Esto incluye su rol en la plasticidad sináptica. La plasticidad sináptica homeostática (HSP) es empleada por los circuitos neurales para estabilizar la actividad en respuesta a incrementos en la modulación. En periodos de inhibición prolongada, la disminución de la concentración de calcio bloquea la acción de la fosfatasa calcineurina que regula al alza la síntesis de atRA. Los estudios en ratones han demostrado que la carencia de calcineurina está relacionada con esquizofrenia asociada con fenotipos que incluyen conducta anormal y alteraciones de la memoria de trabajo. Por tanto, un déficit en la síntesis de atRA o en la disponibilidad neuronal de precursores retinoides puede desregular la HSP. El atRA regula directamente la expresión de enzimas de las rutas de síntesis y metabolismo de dopamina, incluyendo tirosina hidroxilasa y dopamina-β-hidroxilasa. El receptor dopaminérgico DRD2, el principal blanco antipsicótico para esquizofrenia, es también proximal a un dominio RARE y es regulado por atRA. Varios dominios cognitivos han sido relacionados con la función retinoide. La evidencia reciente sugiere que los retinoides juegan un rol  en el mantenimiento  del rendimiento cognitivo. La deficiencia postnatal de vitamina A esta asociada con alteración de la memoria relacional y espacial, un déficit que en roedores puede ser revertido con suplementación de retinoide. Esto puede ser significativo en la esquizofrenia, un déficit cognitivo que responde pobremente a la farmacoterapia antipsicótica convencional, y el sistema retinoide puede actuar como un aumentador del rendimiento cognitivo.

   Los procesos inflamatorios son reconocidos actualmente como un factor de riesgo de esquizofrenia. Como la señal retinoide juega un rol significativo en la función de las células inmunes es posible que los factores que afectan a este sistema tengan implicaciones importantes para el estrés inflamatorio asociado con esquizofrenia. Por ejemplo, la señal atRA es integral para la diferenciación de una población reguladora especializada de linfocitos T (T_reg). Esta subpoblación T_reg ejerce un efecto inmunosupresor a través de la regulación a la baja de linfocitos T efectores y, por tanto, previene la inflamación aberrante y la autoinmunidad. Los retinoides actúan como reguladores de la barrera sangre-intestino, una estructura vital para prevenir la inflamación en respuesta al microbioma intestinal. La permeabilidad aberrante en esta barrera ha sido relacionada con varias condiciones inflamatorias y puede tener implicaciones para respuestas inmunes adversas asociadas con la esquizofrenia. Una relación más directa entre retinoides y neuroinflamación es mediada por la acción del atRA sobre poblaciones de astrocitos y microglias, en las cuales el atRA regula a la baja su actividad. Como resultado, las perturbaciones retinoides han sido relacionadas con varios desórdenes autoinmunes como la esclerosis múltiple.

   La evidencia acumulada sugiere que los retinoides son disfuncionales en la esquizofrenia, distintos factores biológicos y clínicos han sido caracterizados para apoyar esta hipótesis. En este contexto se han propuesto tres líneas de evidencias que indican que el atRA está involucrado en la patogénesis de la esquizofrenia. (1) Las anormalidades neurológicas congénitas reportadas en algunos casos de esquizofrenia son comparables con  las observadas en deficiencia de vitamina A o alteraciones del  atRA. (2) los estudios genéticos han implicado al loci asociado con retinoides en el genoma. (3) Los genes de riesgo de esquizofrenia contienen un potencial dominio RARE funcional. Por otra parte, los datos epidemiológicos recientes proporcionan alguna evidencia preliminar que el déficit de retinol materno incrementa el riesgo de desarrollo de esquizofrenia en las crías. Por ejemplo, un estudio  examinó la asociación entre niveles maternos de retinol en el segundo y el tercer trimestres de gestación y las crías que desarrollaron esquizofrenia. Las muestras de las madres cuyas crías desarrollaron desórdenes del espectro de esquizofrenia fueron analizadas con controles de madres con crías sanas, ajustadas por edad materna y educación. Este efecto fue estadísticamente significativo solamente para las concentraciones maternas de retinol durante el segundo trimestre de gestación,  en estos casos las crías mostraron una particular sensibilidad a las perturbaciones retinoides.

   La arquitectura genómica de la esquizofrenia es multifactorial (poligénica), con contribuciones de muchas variantes, cuya frecuencia varía de común a ultra-rara en la población. Los estudios a gran escala han revelado casi 150 loci asociados significativamente con la esquizofrenia. Cinco de las variantes identificadas contienen un gen involucrado en la biología de retinoides, la asociación más significativa se encuentra en el gen RERE, el cual codifica a una proteína de la familia atrofina que actúa como un importante regulador in útero de atRA. Otros dos SNP (single nucleotide polymorphism) que involucran a retinoides en la esquizofrenia son los genes ZNF536 y CYP26B1; el primero es una nucleasa en dedo de zinc con particular abundancia en el cerebro en desarrollo que regula al atRA durante la diferenciación neuronal. La degradación del atRA en compuestos menos bioactivos es importante para el mantenimiento de la homeostasis celular y la CYP26B1 es una de las enzimas involucradas en este proceso de degradación.

   El análisis de la expresión de genes ha proporcionado evidencia que apoya un rol de los retinoides en la fisiopatología de la esquizofrenia.  El estudio de muestras de corteza cerebral postmorten de más de 500 casos de esquizofrenia reveló la expresión diferencial de varios genes de la ruta retinoide. La desregulación sistémica de la expresión de genes en la esquizofrenia también es considerada un aspecto importante del desorden. Los genes regulados por RARE pueden proporcionar los mecanismos por los cuales la desregulación retinoide puede estar involucrada en la patogénesis de la esquizofrenia. Por ejemplo, los genes expresados diferencialmente en esquizofrenia próximos a RARE son sobre representados en rutas relacionadas con el neurodesarrollo y la inflamación, los cuales son importantes para la esquizofrenia.

   Los datos extraídos de la literatura sugieren la potencial utilidad de las terapias basadas en retinoides en la práctica clínica. Primero, los retinoides son un blanco particularmente atractivo dado que este sistema puede ser modulado por intervenciones dietéticas. Los alimentos ricos en vitamina A preformada incluyen hígado,  pescado y algunos productos lácteos, mientras muchos productos vegetales son una buena fuente de beta-caroteno, el cual puede ser convertido en retinol. Los datos de estudios clínicos sugieren que el agonista sintético específico de XRX, Bexaroteno, puede ser un adyuvante efectivo para la esquizofrenia. Este compuesto actúa  a través del mecanismo pro-apoptosis del XRX. El estudio de otros compuestos retinoides como las drogas que incrementan la interacción proteína-proteína, como el tamibarotene, sugiere que  actúan a través del RAR.

   Los retinoides también han sido implicados en otros desórdenes psiquiátricos y neurológicos. En vista que  los retinoides juegan un rol intrínseco en el desarrollo embrionario, varios desórdenes que se caracterizan por síntomas relevantes para la esquizofrenia, incluyendo discapacidad intelectual, han sido atribuidos a variantes relacionadas con retinoides.  En los desórdenes del espectro autista, la evidencia preliminar sugiere que el retinol plasmático es  bajo en los individuos afectados; aunque no está claro si esto proviene de alteraciones en la dieta o de un déficit en el metabolismo del retinol. El rol de los retinoides en los desórdenes afectivos se mantiene controversial, particularmente con el estereoisómero sintético de atRA, ácido 13-cis retinoico (isotretinoin), indicado para condiciones dermatológicas, que ha sido asociado con intentos de suicidio. La evidencia in vivo apoya esta observación, particularmente debido a los efectos opuestos del isotretinoin, con relación al atRA, en importantes procesos neurológicos incluyendo la neurogénesis en el hipocampo. Con relación a la fisiopatología específica de la esquizofrenia, el rol de los retinoides sigue siendo difícil de definir, debido principalmente a la heterogeneidad de las  presentaciones clínicas del desorden.

   En conclusión, los retinoides, metabolitos de la vitamina A, son compuestos vitales para el desarrollo embrionario, con particular importancia para la neurogénesis en el cerebro humano. Los retinoides ejercen influencia sobre la expresión de miles de transcriptos en el genoma y actúan como reguladores  master de muchos procesos biológicos.  La evidencia reportada en la literatura apoya la hipótesis que la desregulación del sistema retinoide está involucrada en la etiología de la esquizofrenia. Esto incluye estudios genómicos, transcriptómicos y proteómicos  a gran escala, los cuales implican a la disrupción de aspectos de la biología de los retinoides como transporte, metabolismo y señalización. Como resultado, los retinoides pueden representar una valiosa pieza en la esquizofrenia a través de farmacoterapias e intervenciones dietéticas.  

Fuente: Reay WR, Cairns MJ (2020). The role of retinoids in schizophrenia: genomic and clinical perspectives. Molecular Psychiatry 25:706-718.