Hipertiroidismo e hipertrofia cardiaca

Las hormonas tiroideas (HT) tienen un impacto significativo en el organismo. Sin embargo, está bien documentado que el corazón es el principal y más importante blanco de las acciones de las HT. Las variaciones en los niveles circulantes de HT están asociados con el desarrollo y progreso de enfermedades cardiovasculares. La hipertrofia cardiaca, definida como un agrandamiento del corazón, ocurre como una consecuencia de los altos niveles de HT y puede predisponer a los individuos a la insuficiencia cardiaca. La hipertrofia cardiaca es disparada por la acción directa de las HT sobre las células cardiacas y por mecanismos indirectos a través de la interacción con otros sistemas del organismo, como el sistema nervioso simpático  (SNS) y el sistema renina-angiotensina (RAS), entre otros.

   La triyodotironina (T3) y la tiroxina (T4) son las principales HT producidas por las células foliculares de la glándula tiroides y están unidas a la proteína tiroglobulina hasta su liberación en la circulación sanguínea. La síntesis de HT depende de la oxidación del yoduro de la dieta, seguida por la yodación y acoplamiento de moléculas de  tirosina para formar T3 y T4. La principal hormona secretada es la T4, la cual es convertida por enzimas desyodasas en T3 y otros metabolitos para actuar en prácticamente todas las células del cuerpo, regulando el metabolismo basal y otras importantes funciones. La función de la glándula tiroides es regulada por un mecanismo de retroalimentación negativa clásico a través del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides, donde el hipotálamo produce hormona liberadora de tirotropina (TRH), la cual actúa sobre la hipófisis para promover la liberación de hormona estimulante de la tiroides (TSH). La TSH, a su vez se une a receptores en las células foliculares tiroideas para promover la producción y posterior liberación de T4/T3 en la circulación sanguínea. Estas hormonas, en su forma libre, actúan sobre receptores en el hipotálamo y la hipófisis balanceando la producción de TRH y TSH y reduciendo la liberación de más HT. 

   Aunque la glándula tiroides está bajo un estricto control regulador en la producción y secreción de sus hormonas, hay condiciones que pueden inducir un desbalance de los niveles circulantes de HT. La enfermedad de Graves, los adenomas secretores de TSH y el bocio toxico multinodular son algunos ejemplos de  desórdenes que pueden provocar hipertiroidismo. En este contexto, el hipertiroidismo se caracteriza por altos niveles de T3 y T4 y disminución de los niveles de TSH. Sin embargo, el tipo más usual de hipertiroidismo que se observa en la práctica clínica es la condición subclínica, caracterizada por una disminución de TSH acsociada con niveles de T3  y T4 dentro de los valores de referencia.  Por otra parte, el hipotiroidismo se caracteriza por elevados niveles de TSH y bajo niveles circulantes de HT, el hipotiroidismo subclínico  es diagnosticado  cuando los niveles de TSH son elevados, pero los niveles de HT son normales. La etiología de ambas formas de hipotiroidismo a menudo es causada por tiroiditis autoinmune crónica, terapias que destruyen el tejido tiroideo y drogas que dañan la función tiroidea.

   Las HT circulantes alcanzan sus tejidos blancos y a traviesan la membrana plasmática de las células mediante múltiples transportadores específicos, como los transportadores monocarboxilato 8 (MCT8) y 10 (MCT10)  y proteínas de la familia  de polipéptidos que transportan aniones orgánicos (OATP). La T4 es convertida en T3, diyodotironina (T2) o T3 reversa (rT3) por las desyodasas tisulares (D1, D2 o D3). D1 y D2 son responsables de la producción de más de 70% de la T3 circulante a partir de T4. La D1 se encuentra en la membrana plasmática de varias células y cataliza de rT3 y T2 La D2 está localizada en el  retículo endoplásmico y es muy activa en la placenta, el músculo cardiaco y la hipófisis. La D3 es una enzima expresada normalmente en el sistema nervioso central (SNC) y la placenta, y se encuentra en la membrana plasmática. Sin embargo, en situaciones isquémicas, la D3 migra a la membrana nuclear donde inactiva a T4 y T3, reduciendo el metabolismo celular. Los polimorfismos en estas enzimas, u otras enfermedades, pueden incrementar o reducir su actividad, alterando los niveles de TH y provocar desórdenes sistémicos.

   Hay múltiples mecanismos por los cuales las HT juegan su rol en las células, algunos mecanismos causan efectos en segundos o minutos, mientras otros mecanismos que dependen de la transcripción de genes llevan más tiempo (minutos a horas). La unión directa de HT a receptores localizados en mitocondrias o membrana plasmática (por ejemplo, integrinas αVβ3) dispara la activación de cascadas de señalización intracelulares y modulan rápidamente la actividad de canales iónicos, aunque también efectos sobre la expresión de genes pueden resultar de la activación de estas cascadas. Algunos de los efectos de las HT dependen de la unión a receptores específicos para HT (RT), los cuales pueden estar localizados en el citoplasma y en el núcleo. Cuando se activa el  receptor citoplasmático, el complejo HT-TR interactúa con quinasas y fosfatasas, y modula sus rutas, como la ruta PI3K, sin necesidad de unirse al ADN.

   Muchas de las acciones de las HT ocurren en el núcleo de la célula y resultan de la unión de las HT a RT, y la interacción de este complejo con el ADN para promover la expresión de genes.  El mecanismo canónico es la unión de T3 al RT, la T3 es considerada la forma predominantemente activa de HT debido a su mayor afinidad por RT (diez veces mayor que T4). Hay dos isoformas conocidas de RT (RTα y RTβ), las cuales usualmente se dimerizan con receptores de hormonas esteroides (como el receptor de ácido  retinoico X (RXR), formando el complejo RT-RXR) o, en menor extensión, como un  homodímero. Estos complejos tienen alta especificidad por secuencias específicas de ADN, llamadas elementos de respuesta tiroidea (ERT), se mantienen adheridos a ellos y generalmente suprimen la expresión de sus genes blanco, mientras la unión de T3 a  este complejo estimula la transcripción. Sin embargo, el complejo HT-RT puede no requerir la conexión directa con ADN para ejercer sus efectos, este complejo puede interactuar con factores de transcripción  u otras proteínas asociadas con la cromatina y promover la expresión de genes de una manera independiente de la unión directa del complejo HT-RT al ADN. La combinación de todos los efectos disparados por las HT  puede activar varias rutas celulares y determinar diferentes manifestaciones asociadas con la disfunción cardiaca, por ejemplo, en el desarrollo de la hipertrofia cardiaca, la cual precede a la insuficiencia cardiaca.

   El principal blanco de la T3 es el corazón, en el cual  promueve un incremento en la contractilidad y la frecuencia cardiaca, provocando aumento del gasto cardiaco. Aunque el hipertiroidismo induce una disminución en la resistencia periférica, su efecto sobre el gasto cardiaco provoca clínicamente la hipertensión arterial que frecuentemente se observa en los pacientes hipertiroideos. Estas alteraciones contribuyen a un proceso de crecimiento (hipertrofia cardiaca), inicialmente considerado fisiológico o adaptativo, el cual está críticamente involucrado en el mantenimiento de la homeostasis cardiaca y ocurre como resultado del aumento de la demanda cardiaca.  En este caso, la hipertrofia cardiaca observada en el hipertiroidismo se caracteriza por: (1) engrosamiento de la pared ventricular (hipertrofia concéntrica) debido a la adición de sarcómeros en paralelo en los cardiomiocitos; (2) incremento de la fuerza de contracción, como resultado de la modulación de rutas que tienden a incrementar la captación de calcio; (3) incremento de la velocidad de relajación, debido al incremento en la captación de calcio por el retículo sarcoplásmico durante la diástole. Sin embargo, los efectos de larga duración de la T3 pueden resultar en hipertrofia cardiaca como consecuencia de disfunción, también clasificada como hipertrofia patológica, la cual provoca remodelación cardiaca e insuficiencia cardiaca.   

   Aunque un incremento en la masa ventricular izquierda se observa en los pacientes con hipertiroidismo, aun con tratamiento antitiroideo, un estudio reciente demuestra que la disfunción cardiovascular asociada con hipertiroidismo puede ser atenuada por el tratamiento con drogas antitiroideas y puede ser revertida después de la tiroidectomía total. Adicionalmente, la combinación de terapia antitiroidea y beta bloqueadores, para controlar la frecuencia cardiaca, previene la sobre carga hemodinámica y la remodelación cardiaca, provocando la completa recuperación de la insuficiencia cardiaca. Los datos experimentales también demuestran que el tratamiento antitiroideo previene significativamente la disfunción cardiaca inducida por T4 en ratones. Por otra parte, en ratones, la reversibilidad de la patología cardiaca se observa dos semanas después de la discontinuación del tratamiento con T4, incluyendo la hipertrofia cardiaca.

   En el tejido cardiaco, las HT ejercen sus efectos en cardiomiocitos y otras células cardiacas como fibroblastos, células endoteliales, células de músculo liso vascular y células de origen hematopoyético. Los cardiomiocitos corresponden a 2/3 del volumen del corazón y expresan 10 veces más RT que los fibroblastos, lo cual hace que respondan más a la acción de las HT y sean protagonistas de la hipertrofia cardiaca. Las HT incrementan la expresión de TGF-β1, un marcador pro-fibrosis, en los fibroblastos cardiacos y promueven la reducción de la expresión del gen de colágeno tipo 1, el principal colágeno fibrilar en el corazón. En efecto, diferentes estudios demuestran que las HT inducen hipertrofia cardiaca sin incrementar los depósitos de colágeno. Este rol anti-fibrosis de las HT es bien conocido y el potencial de estas hormonas como un tratamiento alternativo para la fibrosis en el corazón ha sido estudiado recientemente.  En los vasos sanguíneos, las HT actúan sobre células endoteliales y células de músculo liso, promoviendo un incremento en la producción de óxido nítrico (NO), disminuyendo la proliferación de células de músculo liso y mejorando la angiogénesis. De esta manera, las HT modulan la remodelación vascular y contribuyen al mantenimiento de la función endotelial. En el corazón de humanos y roedores, aproximadamente 5% de las células son de origen hematopoyético. Las células inmunes residentes y reclutadas responden tempranamente al daño cardiaco y coordinan las respuestas de los cardiomiocitos y las células no cardiomiocitos durante la hipertrofia y remodelación cardíacas. Sin embargo, aunque algunos estudios han investigado los efectos de las HT sobre varios tipos de células inmunes, el impacto de las células  inmunes sobe las acciones cardiacas de las HT aún no está claro. 

   Con relación al rol de las HT a nivel celular en el contexto de la hipertrofia de cardiomiocitos, se han descrito diferentes mecanismos. En general, estos procesos son disparados por la acción de HT, lo cual provoca un incremento en la expresión de la Ca²-ATPasa del retículo sarcoplásmico (SERCA2) y receptores de rianodina asociados con una disminución de fosfolambano, lo cual resulta en sístole y diástole más rápidas (inotropismo y lusotropismo positivos, respectivamente). La cadena pesada de miosina-α (α-MHC) es regulada al alza por HT mientras la cadena pesada de miosina β (β-MHC) es regulada a la baja, lo cual aumenta significativamente la función contráctil del músculo papilar cardiaco. Adicionalmente, los niveles de actina y troponina 1 también son aumentados por las HT en el corazón. Algunos de los genes que responden a HT son modulados por microARN (miARN). Parte de la disminución en los niveles de β-MHC que se observa en el hipertiroidismo se debe a la sobre expresión de miARN-27a y miARN-28a, mientras que el incremento en los niveles de SERCA2 son regulados por el miARN-133. Adicionalmente, las HT incrementan la expresión y actividad de los canales  Na⁺/K⁺ATPasa y receptores β-adrenérgicos en los cardiomiocitos, lo cual provoca mayor sensibilidad del corazón a la estimulación simpática contribuyendo al efecto inotrópico positivo. Estas alteraciones pueden contribuir a la taquicardia y la fibrilación auricular que a menudo están asociada con el hipertiroidismo.

   Diversas rutas de señalización intracelular responsables de mediar el crecimiento de los cardiomiocitos son activadas rápidamente por la T3 como ocurre en la ruta fosfoinositido 3 quinasa/proteína quinasa B/blanco de rapamicina de mamíferos (PI3K/Akt/mTOR). Estas acciones también pueden ser disparadas por la integrina αVβ3 de la membrana plasmática, la cual tiene dos sitios para unión de HT: S1, que reconoce a la T3 y activa la ruta PI3K y S2, que se une a ambas HT (aunque con mayor afinidad por T4) y activa la ruta de la proteína quinasa activada por mitogeno (MAPK). Otra importante ruta de señalización involucrada en la hipertrofia de cardiomiocitos inducida por HT es la señal proteína quinasa activada por adenosina monofosfato (AMPK). La AMPK es un sensor de los niveles intracelulares de nucleótidos de adenosina y es activada cuando disminuye la síntesis de ATP y aumentan los niveles de AMP y ADP. En respuesta, la AMPK activa rutas catabólicas para generar más ATP e inhibe rutas anabólicas, como aquellas involucradas en la síntesis de proteínas. En los cardiomiocitos tratados con T3, la inhibición de la AMPK induce un incremento en la hipertrofia de cardiomiocitos, mientras la estimulación de la AMPK atenúa este proceso, indicando un importante rol cardioprotector en los corazones hipertiroideos.

   Las rutas involucradas en la inflamación también están relacionadas con el desarrollo de hipertrofia cardiaca inducida por HT. En este contexto, un estudio reciente demuestra que el tratamiento agudo con T3 incrementa la expresión de S100A8 (también conocida como calgranulina A), una proteína ligadora de calcio que cuando es secretada al espacio extracelular se une  a receptores de membrana similares a toll 4 (TLR4), resultando en el reclutamiento de la proteína de diferenciación mieloide 88 (Myd88) y la activación del factor nuclear κB (NFκB). La inhibición de Myd88 y NFκB atenúa la hipertrofia de cardiomiocitos, indicando el involucramiento de esta ruta en la hipertrofia de cardiomiocitos inducida por HT. Por otra parte, la activación de rutas inflamatorias está asociada con el estado redox celular. En el corazón hipertiroideo, hay evidencia que demuestra un incremento en la producción de radicales libres y una disminución de la capacidad antioxidante mitocondrial, lo cual resulta en estrés oxidativo. La acumulación de especies reactivas de oxígeno (ROS) en el corazón hipertiroideo es crucial para el desarrollo de hipertrofia cardiaca inducida por HT y el tratamiento antioxidante con vitamina E atenúa el crecimiento de los cardiomiocitos.  

   La activación de varias rutas relacionadas con la síntesis de proteínas ha sido asociada con los efectos hipertróficos de las HT y las rutas relacionadas con la proteólisis también juegan un rol importante en este proceso.  En este contexto, un estudio reciente reporta un incremento en la expresión de proteasoma en corazones de ratas hipertiroideas. Las subunidades catalítica (20SPT) y  reguladora (19SPT) del proteasoma constitutivo, así como las subunidades inmunoproteasomas son reguladas al alza en ratas tratadas con T3. Más aún,  en tejido cardiaco de ratas hipertiroideas y en cardiomiocitos aislados tratados con T3 aumenta la actividad de la quimotripisina dependiente de ATP (26SPT), la cual puede estar involucrada en el mantenimiento del control de calidad de proteínas y la regulación de la hipertrofia cardiaca inducida por T3.

   Además de las acciones directas de las HT en los cardiomiocitos, la hipertrofia cardiaca inducida por T3 es también un resultado de los efectos indirectos de esta hormona. Una importante contribución del SNS ha sido demostrada en el desarrollo de taquicardia, aumento de la fuerza y velocidad de contracción cardiaca y el inicio de la hipertrofia cardiaca en  el hipertiroidismo. Está  demostrado que el tratamiento con el bloqueador β-adrenérgico, propranolol, inhibe la hipertrofia cardiaca inducida por T3 y el incremento de la frecuencia cardiaca. Los niveles de catecolaminas en plasma y orina no están alterados en el hipertiroidismo, lo cual indica que algunos efectos de T3 son mediados por un incremento en la respuesta y sensibilidad del tejido cardiaco a estímulos simpaticomiméticos. Este incremento en la sensibilidad simpática se debe a un aumento en el número de receptores adrenérgicos en el corazón hipertiroideo. Entonces, la administración de un antagonista de receptor β-adrenérgico a pacientes con hipertiroidismo a menudo es usada para atenuar la frecuencia cardiaca, la presión arterial sistólica y otras manifestaciones cardiovasculares. Sin embargo, en algunos casos el uso de antagonistas β-adrenérgicos está contraindicado, lo cual demuestra la necesidad de nuevos blancos terapéuticos.

   Además de aumentar la sensibilidad β-adrenérgica cardiaca, el RAS es reconocido como mediador de las acciones cardiovasculares de las HT. El RAS es un importante regulador endocrino de la homeostasis cardiovascular, clásicamente actuando en el control de la presión arterial y el volumen del líquido extracelular. Las alteraciones en los niveles de los péptidos que constituyen el RAS están relacionadas con disfunción cardiovascular, y por esta razón varios miembros del RAS han sido usados como blancos para el desarrollo de drogas terapéuticas. En el RAS clásico, la renina (producida en las células yuxtaglomerulares del riñón) forma angiotensina I (Ang I) por clivaje de la porción N-terminal del angiotensinógeno (AGT) hepático. La Ang I es convertida en angiotensina II (Ang II) por la acción de la ACE (Ang I converting enzime), una peptidasa endotelial que remueve dos aminoácidos en el extremo C-terminal. La Ang II es un octapéptido que se une a dos receptores acoplados a proteína G, AT1R y AT2R, para llevar a cabo su actividad biológica. Aunque el RAS es considerado un sistema endocrino dependiente de la renina renal, la evidencia acumulada sugiere que diferentes tejidos son capaces de sintetizar localmente algunos componentes del RAS, incluyendo Ang II. En efecto, está demostrado que AGT, ACE, AT1R y AT2R son expresados en el corazón, permitiendo la síntesis local y la acción de la Ang II en este órgano. Los péptidos Ang I y Ang II cardiacos son producidos, en su mayor parte,  localmente más que derivados de la sangre, indicando que este sistema endocrino es clínicamente relevante.

   Las HT regulan la actividad del RAS en diferentes tejidos.  En este contexto, el hipertiroidismo experimental está asociado con incrementos en los niveles de renina, Ang II, AT1R y AT2R en el corazón. Adicionalmente, se ha demostrado una contribución crítica del RAS en la hipertrofia del corazón hipertiroideo y que la inhibición de la actividad de Ang II por bloqueadores de  AT1R/ATR2R o de la ACE previene totalmente el desarrollo de hipertrofia cardiaca in vivo e in vitro. Por otra parte, el bloqueo de AT1R con un antagonista farmacológico (losartán) inhibe completamente la activación inducida por HT de las rutas de señalización miARN-208a/α-MHC, Akt/GSK3β/mTOR y NFKβ conjuntamente con la regulación a la baja de miARN-133. Estos mecanismos juegan un rol clave  en el desarrollo de la hipertrofia cardiaca inducida por T3. Con relación al AT2R, el bloqueo de este receptor también previene la hipertrofia cardiaca mediada por HT in vivo e in vitro, inhibiendo la activación de la Akt. Más aún, las HT incrementan la expresión del factor de crecimiento transformante-β (TGF-β) en el tejido cardiaco, a través de la estimulación de AT2R, lo cual también puede contribuir a la hipertrofia cardiaca mediada por HT.

   El heptapéptido Angiotensina (1-7) (Ang- (1-7)), el cual activa al receptor acoplado a proteína G MAS, es formado a partir de  Ang II por la acción enzimática de la carboxipeptidasa ACE2 (AngII converting enzyme) o a partir de Ang I por una ruta dependiente de ACE. En el estado hipertiroideo, la actividad de Ang (1-7), ACE2 y el receptor MAS es regulada al alza sin cambios en los niveles plasmáticos de Ang (1-7). En este contexto, un estudio reciente demuestra que los elevados niveles circulantes de Ang (1-7) previenen la hipertrofia cardiaca inducida por T3 atenuando, vía receptor MAS, la ruta de señalización glucógeno quinasa sintetasa 3β/factor nuclear de células T activadas-3 (GSK3β/NFATc3).

   En conclusión, la hipertrofia cardiaca es un fenómeno involucrado en el mantenimiento de la homeostasis cardiaca. Este proceso permite al organismo adaptarse a cambios en la demanda sistémica y ocurre debido a una variedad de respuestas, dependiendo del tipo de señal o estímulo recibidos, y resulta en respuestas fisiológicas adaptativas o respuestas patológicas no adaptativas.   Las HT tienen un efecto directo sobre el corazón e inducen hipertrofia cardiaca, la cual puede resultar en insuficiencia cardiaca. Además de la clásica interacción de las HT con el SNS, la evidencia reciente demuestra una interacción endocrina entre HT y RAS.

Fuente: Barreto-Chaves LML et al  (2020). Impact of hyperthyroidism on cardiac hypertrophy. Endocrine Connections 9: R59-R69.