Serotonina en tejidos periféricos

La serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) es una monoamina que actúa mediando funciones centrales y periféricas. Es sintetizada a partir del aminoácido esencial triptófano por la acción secuencial de las enzimas triptófano hidroxilasa (TPH) y descarboxilasa de aminoácidos aromáticos (AADC). La mayor parte de la 5-HT es degradada por la enzima monoamina oxidasa (MAO) a 5-hidroxindol aldehído, el cual a su vez es metabolizado a ácido 5-hidroxindolacético (5-HIAA) por la enzima aldehído deshidrogenasa. En los vertebrados, dos isoformas de la TPH exhiben patrones de expresión exclusivos en los tejidos,  TPH1 en tejidos no neuronal periféricos y TPH2 en neuronas de los tejidos nervioso central (SNC) y entérico. Debido a que la 5-HT no puede cruzar la barrera hematoencefálica, los sistemas 5-HT central y periférico son funcionalmente separados. En el SNC, la 5-HT actúa como un neurotransmisor y regula varias funciones fisiológicas incluyendo el apetito, la conducta sueño-vigilia y el gasto de energía.

   En la periferia, la mayor parte de 5-HT es sintetizada por las células enterocromafines en el intestino. La 5-HT derivada del intestino actúa localmente en el tracto gastrointestinal o entra en la circulación.  Una vez liberada por el intestino, la 5-HT es tomada, en gran parte,  por las plaquetas y almacenada en gránulos densos a través de los transportadores vesiculares de monoaminas (VMAT),  y la restante 5-HT es transportada por la circulación porta al hígado donde es metabolizada. Los niveles de 5-HT libre en sangre periférica son muy bajos pues >95% de 5-HT es almacenada en las plaquetas. Las plaquetas circulantes secretan 5-HT en respuesta a estímulos y provoca coagulación sanguínea, regeneración e inflamación hepáticas. Además del intestino, la 5-HT es sintetizada en otros tejidos periféricos, incluyendo células β pancreáticas,  adipocitos y osteoclastos. Por tanto, la disponibilidad de 5-HT en los tejidos periféricos depende de la combinación de producción local de 5-HT, niveles de 5-HT libre en la circulación sanguínea y la cantidad de 5-HT liberada por las plaquetas.

   Los efectos biológicos de la 5-HT son debidos primariamente a la unión con sus receptores (HTR) en los tejidos blancos. Hasta el presente, se han identificado al menos 14 HTR clasificados en siete familias. Los HTR, excepto el HTR3, pertenecen a la super familia de receptores acoplados a proteína G (GPCR), con cada una de las familias de HTR mostrando diferentes rutas de señalización intracelular. La  5-HT también puede actuar de una manera independiente de receptor vía “serotonilación”, en la cual la 5-HT se une covalentemente a proteínas en varios tipos de células. 

   El mantenimiento de la homeostasis de la glucosa requiere una adecuada masa de células β pancreáticas y la apropiada secreción de insulina en respuesta a la insulina. La 5-HT es secretada por las células β bajo estimulación con glucosa y/u otros estímulos. El análisis transcriptómico de islotes pancreáticos humanos y células β humanas purificadas revela que los genes que codifican a las enzimas de la síntesis de  5-HT (TPH1 y AADC) son expresados en los islotes humanos, con HTR2B con la más alta expresión entre los genes que codifican a los  HTR que son expresados por los islotes pancreáticos humanos. La TPH1 es expresada en las células β humanas en mayor cantidad durante el desarrollo fetal que durante la adultez. Más aún, la 5-HT y la proteína HTR2B están presentes en las células β. La 5-HT puede contribuir a la regulación fisiológica de la masa de células β.

   La resistencia a la insulina que se desarrolla en el embarazo aumenta el flujo de nutrientes de la madre al feto, y las células β pancreáticas compensan esta resistencia a la insulina fisiológica incrementando su masa y la secreción de insulina. El lactógeno placentario (PL) se une al receptor de prolactina (PRLR) e induce la fosforilación de STAT5 para estimular la expresión de TPH1 y, por consiguiente, inducir la producción masiva de 5-HT en las células β durante el embarazo. La inhibición de la síntesis de 5-HT usando una dieta libre de triptófano o un inhibidor TPH reduce la proliferación de células β, resultando en insuficiencia de la expansión compensadora de la masa de células β y alteración de la tolerancia a la glucosa durante el embarazo.

   Dado que la producción de 5-HT por las células β persiste  hasta el final de la lactancia, los cambios dinámicos en la masa de células β durante la gestación y la lactancia podrían ser debidos no solamente a incrementos en la producción de 5-HT. El perfil de expresión de genes de HTR durante el embarazo revela que la expresión de Htr2b es regulada al alza durante la gestación media, un período durante el cual las células β proliferan activamente, mientras que la expresión de Htr1d es regulada al alza al final del embarazo, un período durante el cual la masa de células  β expandida regresa a su nivel pre-embarazo. El HTR2B es un receptor  acoplado a proteína Gq cuya activación induce proliferación de células β posiblemente a través de la activación de AKT y/o ERK1/2. La inhibición de la señal del HTR2B por un antagonista HTR2B selectivo disminuye la proliferación de células β durante el embarazo. La 5-HT también limita la expansión de células β induciendo apoptosis a través del receptor HTR1 acoplado a proteína Gi. Similarmente, la regulación al alza de Htr1d al final de la gestación y durante el período postparto se correlaciona con el cese de la proliferación y regresión de la masa de células β. Entonces, la 5-HT incrementa la masa de células β durante la gestación media a través de HTR2B y disminuye la masa de células β al final de la gestación a través de HTR1D de una manera autocrina/paracrina.  Durante la lactancia, la prolactina (PRL) induce la producción de 5-HT en las células β, incrementando la masa de células β a través del HTR2B y por consiguiente mejora el control glucémico de larga duración en la mujer.

   Durante el período perinatal, la disrupción del gen Tph1 en las células β resulta en la pérdida de la producción de 5-HT, reduciendo la proliferación perinatal de células β y la masa de células β por más de 50%. Esta reducción en la masa de células β altera la tolerancia a la glucosa en la adultez e incrementa la susceptibilidad a la diabetes en respuesta al estrés metabólico. Por otra parte, el HTR2B actúa regulando a la baja la acción de la 5-HT en la regulación  de la proliferación perinatal de células β.  Entonces, la 5-HT determina la masa de células β del adulto regulando la proliferación perinatal de células β a través del HTR2B. Así como durante el embarazo, el sistema PL/PRLR estimula la expresión del gen Tph1en las células β, durante el período perinatal, la hormona de crecimiento estimula la expresión de Tph1 a través de la ruta receptor de hormona de crecimiento (GHR)/STAT5. El HTR3, un canal catiónico disparado por ligando, potencia la secreción de insulina durante el embarazo en respuesta a la resistencia a insulina inducida por dieta. El escape de Na⁺ vía HTR3 despolariza el potencial de membrana, incrementando la excitabilidad de la membrana para producir un potencial de acción. Esto resulta en alteración de la secreción de insulina en ratones Thr3 knock-out.

   La 5-HT intracelular también puede estar involucrada en  la función de las células β. La 5-HT intracelular se une covalentemente a las GTPasas  RAB3A y RAB27A vía serotonilación y la inhibición de esta unión resulta en alteración de la secreción de insulina. La 5-HT intracelular también protege a la célula β del estrés mitocondrial reduciendo la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS). El triptófano y sus metabolitos (por ejemplo, 5-HTP, 5-HT y melatonina) pueden atrapar directamente ROS. En suma: la 5-HT juega varios roles beneficiosos en las células β y la pérdida selectiva de la función de la 5-HT resulta en tolerancia a la glucosa disminuida. Sin embargo, la inhibición sistémica de la síntesis periférica de 5-HT resulta en diferentes fenotipos metabólicos, como alteración de la secreción de insulina con disminución de la tolerancia a la glucosa o mejoría de la sensibilidad a la insulina con mayor tolerancia a la glucosa.

   El tejido adiposo es un órgano metabólico dinámico que almacena y consume energía. El tejido adiposo puede ser clasificado en dos tipos funcionalmente distintos: tejido adiposo blanco (TAB) y tejido adiposo marrón (TAM). Recientemente se ha identificado un tercer tipo funcionalmente distinto de  adipocitos; estas células, llamadas  adipocitos beige, están localizadas en depósitos de TAB pero funcionan como TAM. Los adipocitos beige contienen varias gotas de lípidos y expresan proteína desacopladora 1 (UCP1). El TAB actúa principalmente como reservorio de energía en el cuerpo. En el estado alimentado los adipocitos blancos absorben el exceso de energía y lo almacenan como triglicéridos, mientras, en el estado de ayuno, los adipocitos blancos proporcionan energía a otros órganos transformando los triglicéridos en ácidos grasos libres y glicerol. Los adipocitos marrones y beige consumen energía para generar calor y mantener la temperatura óptima del cuerpo. El aclaramiento defectuoso de nutrientes, el incremento en la lipólisis y la disminución de la termogénesis por los adipocitos contribuyen al desarrollo de enfermedades metabólicas,  como obesidad, diabetes tipo 2 y la enfermedad  hepática grasa no alcohólica (NAFLD).

   Aunque la 5-HT está presente en el tejido adiposo, no está claro si los adipocitos sintetizan 5-HT autónomamente. La evidencia reciente demuestra que los adipocitos tienen un sistema funcional para síntesis de 5-HT y que la expresión de Tph1 y la cantidad de 5-HT aumentan durante la diferenciación de los adipocitos. La expresión de Tph1 es esencial para la diferenciación de los adipocitos y la señal 5-HT regula múltiples rutas metabólicas en los adipocitos maduros. En los pacientes diabéticos, el tratamiento con antagonistas de HTR2A incrementa las concentraciones circulantes de adiponectina. En el estado de ayuno, la 5-HT, a través del HTR2B,  induce la lipólisis en los adipocitos mediante la fosforilación de la lipasa sensible a hormona (LSH) en los residuos serina 563 y 660.

   La 5-HT inhibe la diferenciación de adipocitos marrones y la termogénesis inducida por el receptor β3-adrenérgico. Por otra parte, la señal HTR3 puede suprimir la termogénesis en el TAM. Durante la activación del receptor β3-adrenérgico, el antagonista HTR3 ondansetron, incrementa la producción de AMP cíclico y la fosforilación de la LSH y la proteína quinasa A (PKA) en adipocitos marrones. En el tejido adiposo subcutáneo, la 5-HT producida por los mastocitos más que por los adipocitos, inhibe la termogénesis adaptativa. Estos datos indican que la síntesis regional de 5-HT es crítica en la regulación de la termogénesis en el tejido adiposo.

   El hígado es un órgano metabólico que regula la glucosa y los lípidos circulantes en el cuerpo.  Cuando los nutrientes están en exceso, los hepatocitos secuestran glucosa y ácidos grasos como glucógeno y triglicéridos. Sin embargo, durante el ayuno, los hepatocitos mantienen los niveles de glucosa promoviendo su liberación a través  de la degradación de glucógeno (glucogenolísis) y la síntesis de novo de glucosa  a partir de glicerol y aminoácidos.

   Los hepatocitos no sintetizan 5-HT pero tienen  un sistema serotonérgico funcional. La 5-HT que actúa en el hígado deriva del intestino (5-HT libre) o las plaquetas, dependiendo de las condiciones fisiológicas. La 5-HT regula el metabolismo de la glucosa en los hepatocitos. Durante el ayuno, la 5-HT derivada del intestino, a través del HTR2B,  promueve la gluconeogénesis en los hepatocitos incrementando la actividad de las enzimas fructosa 1,6-bifosfatasa y glucosa 6-fosfatasa. Adicionalmente, la señal HTR2B impide la captación de glucosa en los hepatocitos promoviendo la degradación del transportador de glucosa 2 (GLUT2). La señal 5-HT también regula el metabolismo de lípidos en los hepatocitos. La 5-HT tiene un efecto aditivo sobre la acumulación de lípidos en los adipocitos tratados con ácidos grasos. La inhibición genética o farmacológica de la señal HTR3 en modelos roedores de obesidad inducida por dieta reduce la acumulación hepática de lípidos. En condiciones de dieta rica en grasas, la inhibición de la síntesis de 5-HT en el intestino mejora la esteatosis hepática mediante la reducción de la señal HTR2A hepática.

   La esteatosis hepática es un evento patológico temprano en la NAFLD, la cual puede progresar a esteatohepatitis no alcohólica, cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular. La fibrosis hepática avanzada es un factor pronóstico clave en la NAFLD, con las células estrelladas hepáticas (CEH) como la fuente principal de miofibroblastos en la fibrosis hepática. La señal 5-HT tiene un rol directo en la regulación, activación y resolución de CEH. La 5-HT actúa de manera sinérgica con el factor de crecimiento derivado de plaquetas para estimular la proliferación de CEH. Por otra parte, antagonizar la señal HTR2B en las CEH suprime su proliferación e incrementa su tasa de apoptosis. La señal HTR2B activa CEH induciendo  la expresión del factor de crecimiento transformante β1 (TGFβ1) a través de una ruta de señalización que involucra a la proteína quinasa activada por mitogeno 1 (MAPK1) y el factor de transcripción JunD.

   La inflamación crónica, especialmente en tejido adiposo e hígado, promueve resistencia a la insulina. Adicionalmente, la inflamación en islotes pancreáticos resulta en el desarrollo de disfunción de células β. La 5-HT periférica está involucrada en condiciones inflamatorias actuando sobre varias células inmunes, incluyendo la adhesión y reclutamiento de neutrófilos durante la inflamación aguda. La 5-HT periférica también previene el desarrollo de colitis experimental regulando a la baja la infiltración de macrófagos y por consiguiente la producción de citoquinas pro-inflamatorias. La 5-HT media actividades pro-inflamatorias pero también inhibe la liberación de citoquinas anti-inflamatorias y promueve la polarización M2 en macrófagos humanos.

   El músculo esquelético es un órgano metabólico que regula la homeostasis de la glucosa en el cuerpo a través de la captación de glucosa, principalmente por GLUT4. El HTR2A está localizado exclusivamente en la membrana plasmática de fibras de músculos blancos y rojos y la 5-HT estimula directamente la captación de glucosa a través del HTR2A. Más aún, la 5-HT estimula la disposición de glucosa regulando al alza la actividad de la 6-fosfofruto-1-quinasa (PFK) a través del HTR2A. 

   Las drogas que modulan la ruta de señalización de 5-HT son usadas para tratar varias enfermedades humanas. Por ejemplo, los inhibidores selectivos de la recaptación de 5-HT son ampliamente usados para tratar desórdenes mentales; el inhibidor TPH periférico, telotristat etil, es usado para tratar el síndrome carcinoide; el antagonista HTR2A, sarpogrelate hidrocloruro, es usado para tratar la enfermedad arterial periférica; el agonista HTR2C, lorcaserin, es usado para tratar la obesidad; el antagonista HTR3, ondansetron, es usado para tratar náuseas y vómitos;  y el agonista HTR4, prucalopride, es usado para tratar la constipación crónica.

   En humanos, las concentraciones plasmáticas de 5-HT son mayores en sujetos obesos que en no obesos y se correlacionan positivamente con el índice de masa corporal y la hemoglobina glucosilada (HbA1c). Por otra parte, las concentraciones plasmáticas de 5-HIAA son mayores en sujetos con síndrome metabólico y se correlacionan positivamente con la concentración plasmática de glucosa  en ayunas. Dado que las rutas de señalización de la 5-HT periférica regulan el metabolismo energético en varios órganos metabólicos, pueden ser una nueva estrategia para el tratamiento de enfermedades metabólicas. En este contexto, el inhibidor TPH periférico, LP-533401 mejora la intolerancia a la glucosa en modelo de ratones con obesidad inducida por dieta rica en grasas sin alterar la ganancia de peso corporal. El LP-533401 también previene la obesidad inducida por dieta activando la termogénesis en TAM y tejido adiposo beige. La administración del antagonista HTR2A, sarpogrelate hidrocloruro, previene el desarrollo de esteatosis hepática inducida por dieta rica en grasas. Estos hallazgos indican que los inhibidores TPH periféricos pueden ser usados como drogas para el tratamiento de  la obesidad y/o síndrome metabólico, mientras que los antagonistas HTR2A/2B pueden servir como drogas para el tratamiento de la NAFLD. Sin embargo, deben ser cuidadosamente considerados los posibles efectos perjudiciales de la inhibición de la TPH1 en las células β pancreáticas sobre la homeostasis de la glucosa en  condiciones específicas como el período perinatal, el embarazo y la lactancia.

   En conclusión, la 5-HT es una amina biogénica sintetizada a partir del triptófano. La mayor parte de 5-HT es sintetizada por células enterocromafines en el intestino. En la circulación sanguínea, la mayor parte de 5-HT es tomada por las plaquetas, con bajos niveles de 5-HT libre. Además del intestino, la 5-HT periférica es sintetizada en las células β pancreáticas y los adipocitos. La 5-HT promueve directamente la proliferación de células β pancreáticas y la secreción de insulina, induce la lipólisis y suprime la termogénesis adaptativa dependiente de UCP-1 en los adipocitos. En el hígado, la 5-HT induce la lipólisis y la gluconeogénesis, mientras suprime la captación de glucosa en los hepatocitos. La 5-HT también promueve la activación de CEH  y está involucrada en la fibrosis hepática. La 5-HT puede regular el metabolismo energético actuando directamente sobre células inmunes y músculo esquelético. Los inhibidores de la síntesis de la 5-HT periférica y/o la señal HTR pueden tener potencial como drogas para el tratamiento de la obesidad, el síndrome metabólico y la NAFLD.

Fuente: Choi W et al (2020). Serotonergic regulation of energy metabolism in peripheral tissues. Journal of Endocrinology 245: R1-R10.