Mecanismos de resistencia a la insulina en los adipocitos

La insulina es una hormona vital, su ausencia y exceso son letales en humanos. Su introducción en la clínica en los años de la década de 1920  fue diseñada para reemplazar la carencia de insulina en la  diabetes tipo 1, pero su uso pronto reveló algunas paradojas. Por ejemplo, un alto consumo de glucosa por los pacientes con diabetes a menudo disminuye inesperadamente la dosis requerida de insulina. Por otra parte, los sujetos normales alimentados con dietas ricas en grasas se vuelven extraordinariamente intolerantes a  la glucosa. En los años de la década de 1940, varios grupos de investigadores  encontraron que la insulina era sorpresivamente inefectiva en la disposición de una carga de glucosa en sujetos obesos con diabetes y clasificaron la diabetes en dos tipos: “sensible a insulina” e “insensible a insulina”. Esto explicó una paradoja relacionada, descubierta en los años de 1960, la insulina circulante, algunas veces era bastante elevada en sujetos obesos con diabetes leve. La hiperinsulinemia con disminución de la respuesta a la insulina puede ser uno de los disparadores de este estado de insensibilidad a la insulina. Estos y otros hallazgos solidifican el paradigma que la resistencia de los tejidos periféricos a las acciones de la insulina es causada por sobrenutrición y obesidad.

   La alteración en la respuesta sistémica a la insulina en humanos y roedores obesos, definida por sus efectos reductores de glucosa sanguínea, refleja la disminución de la sensibilidad a la insulina en uno o varios de los principales órganos metabólicos: hígado,  músculo esquelético y tejido adiposo. En el hígado, la insulina pierde completamente su capacidad para inhibir la producción de glucosa a través de la glucogenolisis y la gluconeogénesis, mientras en el músculo esquelético y el tejido adiposo se alteran la captación y la utilización de glucosa. Sin embargo, los efectos de la insulina en estos tejidos no siempre son célula-autónomos, como, por ejemplo, la modulación por la insulina del metabolismo hepático secundariamente a través de la regulación de la liberación de ácidos grasos por los adipocitos. Más aún, hay una multitud de rutas celulares que han sido  sugeridas como mediadoras de la resistencia a la insulina en la obesidad, cada una con un extenso soporte de publicaciones.

   En las últimas dos décadas emergió el concepto que los tejidos adiposos son reguladores del metabolismo y las señales celulares en el hígado y el músculo esquelético. En este contexto, las disfunciones del tejido adiposo en condiciones de dieta rica en grasas u obesidad median la disrupción de señales a otros tejidos metabólicos a través de la circulación sanguínea, el sistema nervioso central o la liberación de exosomas. Esto no es sorprendente pues los tejidos adiposos son dramáticamente afectados por la obesidad. Tres mecanismos generales han sido propuestos para el control del tejido adiposo sobre otros tejidos y la homeostasis sistémica de la glucosa. (1) Secuestro de lípidos en los depósitos de adipocitos blancos a través del aumento de la síntesis o limitando la lipólisis que previene la acumulación toxica de lípidos en el hígado y el músculo esquelético. (2) Altas tasas de oxidación de glucosa y ácidos grasos en los adipocitos beige y marrones que incrementa el gasto de energía y reduce la carga de lípidos. (3) Secreción de factores bioactivos que pueden actuar en cerebro, hígado, músculo esquelético, islotes pancreáticos u otros tejidos. Cada una de estas rutas biológicas del tejido adiposo modula la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina.

   Los constituyentes celulares de los depósitos de tejido adiposo en el cuerpo están asociados con las distintas características y diferencias funcionales de cada depósito. En este contexto, la diferencia más notable es la capacidad de almacenar energía de los depósitos de tejido adiposo blanco (TAB)  en contraste con la capacidad de gasto de energía del tejido adiposo marrón (TAM). Las significativas diferencias entre los depósitos de TAB subcutáneo y los depósitos de TAB visceral también han sido documentadas, incluyendo los distintos perfiles de expresión de los adipocitos residentes, los patrones de infiltración de células inmunes y el flujo metabólico. Tres clases de adipocitos en los diversos depósitos de tejido adiposo han sido extensamente estudiados. Estos incluyen, adipocitos blancos especializados para el almacenamiento de triglicéridos en el TAB, y adipocitos beige en el TAB y adipocitos marrones en el TAM que exhiben alta tasa de respiración asociada con la proteína desacopladora UCP1 en las mitocondrias. Los adipocitos beige aparecen en ciertos depósitos de TAB durante la exposición al frío o el ayuno intermitente en ratones y, en humanos, ciertos depósitos TAB especialmente en regiones que son altamente vascularizadas en áreas del cuello y el tórax. Los adipocitos beige son diferentes de los adipocitos marrones no solo en su localización sino también en su programa de desarrollo y su respuesta a las señales adrenérgicas con respecto a la regulación mitocondrial y la expresión de UCP1. Las células beige muestran una respuesta más rápida a la exposición al frío, mientras los adipocitos marrones expresan constitutivamente altos niveles de UCP1 y pierden esta expresión en un período de tiempo más largo durante la  exposición a la termoneutralidad que los adipocitos beige. Los adipocitos beige y marrones aumentan la tolerancia a la glucosa en roedores y humanos a través de su capacidad para aumentar el gasto de energía o la secreción de factores beneficiosos para el hígado, músculo esquelético y otros tejidos.

   Un trabajo reciente reporta  los grados de  heterogeneidad de los adipocitos en TAB y TAM. Estos hallazgos incluyen una sustancial heterogeneidad de   células precursoras de adipocitos y una heterogeneidad de los adipocitos completamente diferenciados en los distintos depósitos o en un mismo depósito de tejido adiposo. Las células progenitoras de adipocitos pueden proliferar en respuesta a una dieta rica en grasas que provoca resistencia a la insulina y la proliferación depende del depósito de tejido adiposo, los lípidos de la dieta, el microambiente y las hormonas. Por otra parte, se ha identificado una población de células del estroma que inhibe la proliferación de células progenitoras. Diferencias significativas en las tasas de lipólisis y captación de lípidos por adipocitos derivados de  depósitos viscerales y subcutáneos han sido bien documentadas. Más aún, la heterogeneidad de los adipocitos blancos en un mismo depósito de tejido adiposo ha sido observada en la expresión de genes y la sensibilidad a la insulina bajo condiciones normales y en la expresión del receptor β-adrenérgico en la superficie celular.

   Las disfunciones del tejido adiposo en la obesidad genética y en condiciones de dieta rica en grasas incluyen la disminución de la capacidad de agrandamiento de los adipocitos blancos para sintetizar, esterificar y almacenar triglicéridos en una gota central de lípidos. Estas deficiencias son causadas, en parte, por la baja expresión de enzimas de la síntesis de lípidos, la esterificación y secuestro de ácidos grasos, incluyendo las proteínas de la gota de lípidos que normalmente protegen a los triglicéridos almacenados de la lipólisis. La obesidad disminuye en los adipocitos blancos la tasa de formación de glicerol 3-fosfato a partir de la glucólisis debido a disminución de la captación de glucosa y la ruta de “gliceroneogénesis” (conversión de piruvato en glicerol 3-fosfato) en respuesta a la regulación a la baja de la fosfoenol fosfato carboxiquinasa en el adipocito. La obesidad también modula la enzima diacilglicerol acil transferasa (DGAT, cataliza la esterificación de diacilglicerol con acil CoA en la etapa final de la síntesis de triglicéridos), especialmente en tejido adiposo subcutáneo.

   La señal insulina en los tejidos sensibles es disparada principalmente por la activación del receptor tirosina quinasa, lo cual provoca la estimulación de la proteína quinasa Akt. La regulación a la baja de la capacidad de síntesis de lípidos por el adipocito en la obesidad no necesariamente afecta la actividad de la señal insulina, pero está asociada con resistencia a la insulina en otros tejidos y disminución de la tolerancia a la glucosa en el cuerpo. Los estudios recientes indican que el enlace entre la entrada de grasa en exceso en el hígado y la resistencia a la insulina es el aumento de la acetil CoA mitocondrial que puede activar a la enzima piruvato carboxilasa en la ruta de la gluconeogénesis. Esto aparentemente incrementa la producción hepática de glucosa en una extensión que no puede ser inhibida por la acción directa de la insulina en los hepatocitos.

   Un segundo modo general de disrupción del adipocito causada por la obesidad que puede mediar la resistencia a la insulina sistémica está relacionado con la secreción de factores bioactivos, aun cuando los adipocitos en sí no son resistentes a la insulina. Los adipocitos blancos y marrones/beige secretan “adipoquinas” y algunas, llamadas “batoquinas”, son más selectivamente secretadas por el TAM. La adipoquina canónica de los adipocitos blancos es la leptina que regula muchos parámetros fisiológicos, incluyendo apetito y gasto de energía. Los adipocitos secretan muchos factores que no modulan directamente la sensibilidad a la insulina en los adipocitos sino que actúan como hormonas en tejidos cercanos o distantes, y en algunos casos su producción es suprimida en la obesidad. Un ejemplo es la adiponectina, la cual es secretada en la circulación sanguínea en altas concentraciones y aumenta la tolerancia sistémica a la glucosa y la sensibilidad a la insulina en ratones obesos. Otro ejemplo es la neuregulina 4 (Nrg4), la cual es altamente expresada en el TAM y, en menor cantidad en el TAB, pero no es expresada en ningún otro tipo de célula de tejido periférico en ratones.  La Nrg4 disminuye la síntesis hepática de ácidos grasos y mantiene la sensibilidad sistémica a la insulina. La producción de adiponectina y Nrg4 en adipocitos es regulada a la baja en la obesidad en ratones y humanos. Entonces, la disfunción del tejido adiposo en la obesidad maneja la resistencia a la insulina sistémica a través de la regulación a la baja de adipoquinas y batoquinas, las cuales actúan sobre tejidos periféricos pero no directamente sobre los adipocitos.

   Los estudios recientes han identificado varias especies de lípidos (“lipoquinas”) liberadas por los adipocitos que también pueden regular la tolerancia sistémica a la glucosa. Un ejemplo es el ácido 12-hidroxieicosapentaenoico (12-HEPE) producido por el TAM en respuesta a las catecolaminas durante la exposición al frío. El 12-HEPE incrementa la captación de glucosa en TAM y músculo esquelético. La obesidad en humanos disminuye marcadamente los niveles circulantes de 12-HEPE, y la sensibilidad a la insulina varía inversamente con los niveles de esta lipoquina. Por otra parte, la lipoquina ácido 12,13-dihidroxi-9Z-octadecenoico (12,13diHOME) aumenta en la circulación sanguínea de ratones y humanos durante el ejercicio. La principal fuente de esta lipoquina es también el TAM en ratones y su acción sobre el músculo esquelético incrementa la captación y oxidación de ácidos grasos. Estos datos sugieren que la obesidad puede regular a la baja proteínas y factores lípidos secretados específicamente por adipocitos, los cuales  actúan para mantener la sensibilidad a la insulina normal en hígado y músculo esquelético, y por tanto, la obesidad contribuye a la intolerancia sistémica a la glucosa y la resistencia a la insulina.

   Los adipocitos blancos, beige y marrones responden a la insulina y las rutas anabólicas estimuladas  por la insulina mejor estudiadas en los adipocitos son la captación y esterificación de la glucosa, la transcripción de mARN , la síntesis de proteínas y la lipogénesis de novo. Por el contrario, la actividad lipolítica en los adipocitos es fuertemente inhibida por la insulina, y los efectos combinados de estos procesos de respuesta a la insulina resultan en acumulación de lípidos en grandes gotas uniloculares (adipocitos blancos) o multiloculares (adipocitos beige y marrones). La lipólisis basal y la capacidad de la insulina para disminuir los ácidos grasos libres y el glicerol plasmáticos a través de la inhibición de la lipólisis en los adipocitos blancos pueden ser atenuadas en alguna extensión en la obesidad. Esto ocurre en parte a través de la fosforilación  del receptor β-adrenérgico por aumento de la actividad de ERK y MAPK en la obesidad. El efecto de la insulina sobre la lipólisis de los adipocitos  es significativo en la sensibilidad a la insulina sistémica y la intolerancia a la glucosa porque los ácidos grasos que son tomados por el hígado estimulan la gluconeogénesis hepática. El glicerol liberado por la lipólisis en los adipocitos es sustrato de la gluconeogénesis y, por tanto, también aumenta la producción hepática de glucosa.  Al menos 5 rutas que responden a la insulina que afectan el metabolismo del adipocito son disfuncionales en la obesidad. Estas incluyen: 1) elementos de la señal insulina a partir del receptor de insulina para la activación de la proteína quinasa Akt; 2) la expresión del transportador de glucosa GLUT4: 3) el tráfico intracelular del GLUT4 que aumenta su abundancia en la membrana plasmática en respuesta a la insulina; 4) la entrada y el metabolismo de glucosa que es convertida en ácidos grasos a través de la lipogénesis de novo y la esterificación de glicerol 3-fosfato con ácidos grasos; 5) la regulación de la expresión de muchas de las proteínas y reguladores de estas rutas a través de las acciones de factores de transcripción, algunos de los cuales responden a la acción de la insulina (por ejemplo, CHREBP y FOXO1). Estas disfunciones contribuyen a la resistencia a la insulina en el adipocito en algunos estadios de la obesidad aguda y crónica. 

   La sensibilidad a la insulina de la producción hepática de glucosa  involucra la acción directa sobre los hepatocitos a través de la señal de la proteína quinasa Akt y la acción indirecta a través de la acción de la insulina sobre los adipocitos para suprimir la liberación de ácidos grasos y glicerol. El efecto inhibidor de la insulina sobre la lipólisis es parcialmente mediado a través del sistema nervioso central en conjunción con mecanismos autónomos de las células. La estimulación por la insulina de la captación de glucosa y la lipólisis en los adipocitos genera glicerol 3-fosfato para la esterificación de ácidos grasos, proporcionando un tercer mecanismo para la disminución de la liberación de ácidos grasos por el tejido adiposo. Más aún, los ácidos grasos circulantes también generan resistencia a la insulina en el músculo esquelético a través de efectos autónomos sobre la captación y utilización de glucosa estimuladas por insulina. Entonces, está claro que la captación de glucosa y las rutas de lipólisis sensibles a insulina en adipocitos blancos están relacionadas con efectos secundarios de la respuesta a la insulina en hígado y músculo esquelético a través de la liberación de ácidos grasos y otros factores en el contexto de sobre nutrición. Estas consideraciones sugieren que la sensibilidad a la insulina de los adipocitos blancos es importante para el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa en el cuerpo a través de regular indirectamente al hígado o al músculo esquelético.

   La activación de la Akt, el circuito de señalización requerido para la estimulación del transportador de glucosa GLUT4 y la captación de glucosa, a menudo está disminuida en los adipocitos de sujetos obesos resistentes a la insulina y modelos de roedores obesos de resistencia a la insulina. Por el contrario, el rol de la Akt sensible a la insulina en la regulación de la lipólisis tiene un soporte mixto, y la capacidad de la obesidad para afectar la ruta autónoma de la célula para la regulación de la lipólisis a través de la insulina opuesta a la re-esterificación de ácidos grasos, puede ser relativamente pequeña. La resistencia sistémica a la insulina ocurre pocos días después del inicio de una alimentación  rica en grasas en ratones para inducir obesidad, incluyendo déficit  de la estimulación por insulina de la captación de glucosa en adipocitos e intolerancia a la glucosa sistémica. Sin embargo, en estos primeros días, la resistencia a la insulina sistémica y en adipocitos ocurre en ausencia de disminución de la activación de la Akt en el tejido adiposo. Es más tarde en el desarrollo de la obesidad que se observa consistentemente la deficiencia en la activación de la Akt, lo cual puede contribuir a la resistencia a la insulina. Este período previo para la atenuación de la regulación de la Akt puede estar relacionado con el tardío desarrollo de la inflamación en el tejido adiposo. Las señales paracrinas de las células inmunes del tejido adiposo en obesidad parecen causar la disminución en los elementos de la señal insulina en los adipocitos así como también en otras rutas. En cualquier caso, los mecanismos de resistencia a la insulina en el adipocito que están en juego tempranamente en la obesidad, pueden continuar activos en las etapas más tardías.

   Además de los defectos en la ruta de la Akt que contribuyen a la resistencia a la insulina en los adipocitos, los datos indican que la maquinaria que maneja la translocación del GLUT4 a la membrana plasmática está alterada. Sin embargo, la etapa o las etapas en el tráfico de  GLUT4 defectuosa (s) ni la señal desencadenante en la obesidad han sido reveladas. Varias hipótesis han sido propuestas incluyendo la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) en estados de resistencia a la insulina, y la hipoxia del tejido adiposo. Aunque la insulina también inhibe la endocitosis de GLUT4, el efecto de la obesidad y la resistencia a la insulina sobre esa parte de la ruta no ha sido adecuadamente evaluado. Otro aspecto de alta importancia en la resistencia a la insulina en el adipocito blanco es el flujo de glucosa a partir de la captación en la membrana plasmática. Se asume mayoritariamente que el transporte de glucosa a través de la membrana plasmática del adipocito es la etapa limitante de la glucolisis, lo cual es apoyado por estudios que demuestran que la sobre expresión de GLUT4 en el adipocito aumenta el metabolismo de la glucosa y hasta la tolerancia a la glucosa sistémica. La carencia de GLUT4 en los adipocitos tiene el efecto opuesto. Por otra parte, la obesidad en humanos y roedores disminuye significativamente la expresión de enzimas de la ruta de conversión de glucosa en ácidos grasos (lipogénesis de novo), lo cual puede provocar cambios en el estado redox NADPH que afecta el metabolismo de la glucosa en la ruta de las pentosas. En conjunto, estos datos sugieren que la translocación defectuosa de GLUT4 en la obesidad atenúa el metabolismo de la glucosa así como también la biosíntesis, la esterificación y el secuestro de ácidos grasos que son aspectos claves de la resistencia a la insulina en el adipocito.

   Los efectos de la obesidad para atenuar elementos de la señal insulina y el metabolismo de la glucosa en los adipocitos pueden deberse a modificaciones alostéricas o covalentes de las proteínas involucradas en estos procesos. Una parte sustancial de la resistencia a la insulina en adipocitos en la obesidad de larga duración en humanos y modelos de roedores es  inicialmente manejada por el resultado de la regulación transcripcional de muchos productos de los genes. Muchos genes que normalmente responden al PPARγ, el mayor regulador de la diferenciación y función de los adipocitos, son atenuados en la obesidad en ratones. Recientemente, importantes hallazgos han demostrado que las regiones promotoras de los genes que responden al PPARγ que normalmente son ocupadas por este factor de transcripción, presentan disminución de tal ocupación en condiciones de obesidad inducida por dieta rica en grasas. Otros ejemplos de factores de transcripción en adipocitos que son blancos de la obesidad y, por tanto, disminuyen su expresión y/o actividad son CHREBP y FOXO1, los cuales controlan muchos genes de las rutas intracelulares en el adipocito. Estos y otros factores de transcripción en los adipocitos que son blanco de disrupción en la obesidad juegan roles importantes en los cambios de expresión de proteínas claves que regulan la señal insulina, la translocación de GLUT4 y el metabolismo de glucosa.

   Los adipocitos marrones y beige son extremadamente activos en la captación de glucosa, lo cual puede contribuir significativamente a la disposición de glucosa sistémica, al menos durante la exposición al frío. La señal insulina a través de la Akt que estimula la translocación de GLUT4 a la membrana plasmática opera en el TAM, pero aparentemente contribuye  menos a la captación total de glucosa en el TAM que en el TAB. La obesidad, como ocurre el TAB, atenúa esta ruta en el TAM. La estimulación de la inervación simpática en TAB o TAM activa una ruta dependiente de mTORC2 para causar el tráfico de GLUT1 a la membrana plasmática en adipocitos beige y marrones. Esto estimula significativamente la captación de glucosa y también activa la lipólisis y la hidrólisis de triglicéridos para proporcionar ácidos grasos como sustratos para la  respiración a través de la regulación al alza de UCP1. Las catecolaminas pueden paradójicamente aumentar la “aparente” sensibilidad a la insulina en adipocitos marrones y beige a través del incremento en la captación de glucosa en temperaturas por debajo de la termoneutralidad. Más aún, se ha revelado que la señal adrenérgica puede causar “marronización” y regulación al alza de UCP1 en el TAB a través de un mecanismo dependiente de mTORC1, una ruta que también responde a la insulina. La glucosa captada en adipocitos marrones y beige es oxidada y luego convertida por enzimas de la lipogénesis de novo en ácidos grasos, los cuales son rápidamente oxidados en las mitocondrias en la respiración. Los efectos de la obesidad sobre la translocación de GLUT1 y la utilización de la glucosa en el TAM han sido poco estudiados, pero los limitados datos disponibles indican que disminuye la captación de glucosa.

   En conclusión, la reducción del efecto de la insulina que disminuye la glucosa sanguínea causa resistencia a la insulina asociada con intolerancia a la glucosa en la obesidad. El tejido adiposo es un regulador central de la homeostasis sistémica de la glucosa a través del control del metabolismo del hígado y el músculo esquelético. La heterogeneidad del adipocito es requerida para mediar las múltiples rutas que controlan la tolerancia a la glucosa sistémica. Los adipocitos blancos están especializados en secuestrar triglicéridos para limitar la toxicidad en hígado, músculo esquelético y otros tejidos. Los adipocitos marrones/beige son muy activos tomando directamente la glucosa en respuesta a la señal insulina y β-adrenérgica y aumentando el gasto de energía. Los adipocitos blancos, marrones y beige muestran la característica común de secretar factores que actúan sobre tejidos distantes para controlar la homeostasis de la glucosa. La obesidad ejerce efectos perjudiciales sobre las funciones de estos adipocitos para causar resistencia a la insulina.

Fuente: Czech MP (2020). Mechanisms of  insulin resistance related to white, beige,  and brown adipocytes. Molecular Metabolism 34: 27-42.