Secretina, tejido adiposo marrón e ingesta de alimento

La recomendación estándar para los pacientes con obesidad es ingerir menos calorías, comer más alimentos saludables y hacer más ejercicio. En otras palabras, disminuir la ingesta de energía e incrementar el gasto de energía. En este contexto, el tejido adiposo marrón (TAM) es de mucha importancia. En contraste con el tejido adiposo blanco (TAB) que almacena grasa para tiempos de limitado aporte de alimentos, el TAM genera energía en respuesta a la exposición al frío y disipa energía química de nutrientes a través del desacoplamiento del consumo de oxígeno y la producción de ATP. Este mecanismo depende de la proteína desacopladora 1 (UCP1), la cual se encuentra en la membrana mitocondrial interna de los adipocitos marrones.  La activación de la grasa marrón inducida por el frío es provocada por la unión de la noradrenalina a receptores β-adrenérgicos (β-AR), lo cual dispara la ruta cAMP-proteína quinasa A (PKA)-lipólisis. Desafortunadamente, ni los simpaticomiméticos no específicos ni los agonistas selectivos para los receptores β₃-adrenérgicos pueden estimular  la grasa marrón humana sin marcados efectos sobre el sistema cardiovascular. Por tanto, los receptores no adrenérgicos que activan al TAM son necesario para atenuar la acumulación de grasa en el cuerpo e incrementar el gasto de energía en humanos.

   La tasa metabólica en reposo, además de la exposición al frío, también  aumenta en asociación con una comida,  mecanismo conocido como acción dinámica específica o efecto termal del alimento. Aunque este efecto se debe parcialmente  a los costos obligatorios de digestión y absorción de nutrientes, hay un componente facultativo mediado por la grasa marrón. Un estudio reciente demuestra que una comida mixta activa la grasa marrón humana en el mismo grado que la exposición al frío. Mientras los costos obligatorios de la digestión y absorción de nutrientes son inevitables, la existencia de un componente facultativo es aún debatida, incluyendo la fuente de la termogénesis, el significado funcional y los potenciales mediadores. En este contexto, la hipótesis de alimentación termorreguladora propone que durante una comida, la termogénesis de grasa marrón puede servir como una señal  de retroalimentación al cerebro para controlar el inicio y la finalización de una comida. Entonces, además de la capacidad para quemar el exceso de calorías, la grasa marrón podría jugar un rol en el control de la ingesta de energía.  En ratas, la temperatura de la grasa marrón aumenta aproximadamente 15 minutos antes del inicio de la comida y cae al finalizar la comida. Un incremento en el tono periprandial del sistema nervioso simpático (SNS) ha sido sugerido para activar la termogénesis a través de la liberación de noradrenalina por los nervios simpáticos en la grasa marrón, lo cual puede provocar la finalización de la comida. 

   Todos los macronutrientes provocan termogénesis asociada con la comida, pero solamente los carbohidratos activan el sistema nervioso simpático. Por otra parte, el bloqueo de β-AR con propranolol no atenúa el aumento asociado con la comida  de la producción de calor en el cuerpo causado por una comida de carbohidratos. Por tanto, algún factor distinto al SNS dispara también la termogénesis.  La liberación de péptidos gastrointestinales es una de las primeras respuestas fisiológicas a la comida, las hormonas intestinales secretadas periprandialmente son potenciales disparadores de la termogénesis asociada con la comida en la grasa marrón. En el tracto gastrointestinal, células endocrinas  especializadas producen hormonas peptídicas haciendo del intestino uno de los órganos endocrinos más grande en el cuerpo. Durante una comida, la secreción de hormonas intestinales inicia una compleja respuesta neuroendocrina que codifica información sobre el estado nutricional. Las hormonas intestinales no solo actúan localmente para orquestar la motilidad y la secreción gastrointestinal y la digestión y absorción de nutrientes,  también promueven la percepción central de saciedad vía circuitos neuronales  en el cerebro que controlan la ingesta de alimento y limitan el tamaño de la comida. Los péptidos más prominentes, colecistoquinina (CCK), oxintomodulina, péptido similar a glucagón (GLP-1), péptido YY (PYY)  y secretina inhiben la ingesta de alimento mientras la hormona ghrelina producida en el estómago promueve el hambre. Algunas de estas hormonas intestinales activan al TAM a través de sus efectos sobre el tono SNS como la CCK y el GLP-1, otras modulan el metabolismo de lípidos en el TAB, lo cual es de particular interés pues la movilización de ácidos grasos libres es un prerrequisito esencial para la activación de la UCP-1. Por ejemplo, el PPY inhibe la lipólisis vía receptor-Y2, el cual inicia una cascada de señalización que inhibe a la adenil ciclasa y por tanto disminuye los niveles intracelulares de cAMP. Por el contrario, la secretina estimula la lipólisis en los adipocitos blancos a través del receptor de secretina SCTR al activar la adenil ciclasa y aumentar los niveles intracelulares de cAMP.

   La hormona intestinal secretina, conocida como estimulante de la secreción de agua y bicarbonato por el páncreas exocrino y por alterar la expresión de genes de péptidos melanocortina en neuronas anorexigénicas del hipotálamo, representa un  potencial candidato para mediador endocrino de la termogénesis asociada a la ingesta de alimento en el TAM. En el TAM de roedores, el SCTR es abundantemente expresado mientras los receptores para otros péptidos intestinales están ausentes. En los adipocitos marrones, la secretina aumenta la respiración dependiente de UCP-1. Los estudios in vitro establecen que la secretina inicia la ruta SCTR-cAMP-PKA-lipólisis-UCP-1 en adipocitos marrones. En estudios in vivo con ratones, el efecto termogénico de la secretina es (i) dependiente de UCP-1, (ii) comparable al efecto de la noradrenalina, (iii) significativamente presente a temperatura ambiente y en termoneutralidad, (iv)  acompañada por un aumento en la temperatura de la grasa marrón interescapular, el más grande depósito de TAM en los ratones. Adicionalmente, los niveles plasmáticos de secretina disminuyen con el ayuno y aumentan una hora después de la alimentación, lo cual es congruente con cambios en la temperatura de la grasa marrón interescapular. Por otra parte, la inyección de secretina previa a la realimentación de ratones en ayuno reduce la ingesta de alimento de una manera dependiente de UCP-1. Este efecto de la secretina sobre la ingesta de alimento es inducido por una activación directa de la grasa marrón, independiente del SNS. El pretratamiento con propranalol no altera el efecto de la secretina sobre la actividad de la grasa marrón y la ingesta de alimento. La conexión entre la termogénesis en la grasa marrón inducida por secretina y la saciedad es expresada por una correlación negativa de la ingesta de alimento y el aumento de temperatura de la grasa interescapular asociado con la comida. La interrelación entre secretina y grasa marrón regula la ingesta de alimento en ratones. Aunque la ingesta total de alimento no es alterada en ausencia de secretina o grasa marrón, el número de comidas por noche disminuye mientras aumenta el tamaño de la comida y la duración de la comida.

   En humanos, la secretina postprandial se correlaciona con el consumo de oxígeno y la captación de ácidos grasos en el TAM. La evidencia directa para la acción metabólica de la secretina en el TAM se obtuvo por tomografía de emisión de positrones-tomografía computarizada  demostrando que la infusión de secretina incrementa significativamente la captación de glucosa en la grasa marrón humana. Adicionalmente, hay evidencia de la presencia del SCTR  en la grasa marrón humana. En ratones, la activación de la termogénesis asociada con comida inducida por la secretina en el TAM resulta en aumento de la temperatura cerebral e incremento de la señal melanocortina.  Estos hallazgos en animales y humanos demuestran que la secretina es un mediador del eje intestino-TAM-cerebro en el control de la saciedad. Adicionalmente, estos hallazgos tienen varias implicaciones: (i) pueden explicar la presencia de un TAM funcional en humanos. En humanos, el calor disipado por la grasa marrón puede tener un rol regulador más que un rol homeostático en la termorregulación. (ii) Estos hallazgos califican al TAM como un órgano involucrado en la comunicación intestino-cerebro y como un blanco terapéutico atractivo que no solo incrementa el gasto de energía sino también reduce la ingesta de alimento al mismo tiempo.

   En el curso de la evolución, los humanos han desarrollado mecanismos fisiológicos sofisticados para expandir sus depósitos de grasa y sobrevivir en períodos de hambruna. Sin embargo, en los tiempos modernos muchas personas exceden la expansión saludable de grasa corporal y esos mecanismos fisiológicos se vuelven un riesgo para la salud. La disminución de la ingesta de energía por cambios en el estilo de vida o intervenciones farmacológicas, es contrarrestada inevitablemente por una reducción en la tasa metabólica para defender la masa corporal a través de sistemas de homeostáticos  de energía. Por tanto, una droga que incremente el gasto de energía y al mismo tiempo contrarreste la hiperfagia podría ser la terapia de primera línea para el tratamiento de enfermedades metabólicas. La leptina, una hormona derivada de los adipocitos, es un factor clave en la regulación del balance energético pues promueve la saciedad y previene la disminución del gasto de energía en respuesta a la restricción calórica. A pesar de estas prometedoras acciones endocrinas, el tratamiento con leptina de personas con obesidad no es muy exitoso, debido principalmente a la resistencia a la leptina. En  este contexto, la secretina, quizá combinada con otras hormonas gastrointestinales y la leptina, surge como un candidato prometedor.

   Varios mediadores moleculares para el reclutamiento de grasa marrón y/o la marronización del TAB han sido identificados en los últimos años. Sin embargo, la  capacidad termogénica de la grasa marrón es solo una etapa para los propósitos terapéuticos en la prevención y tratamiento de la obesidad porque la UCP1 es constitutivamente inactiva en los adipocitos marrones. Clásicamente, el incremento en el tono simpático en respuesta a la exposición al frío dispara los eventos de señalización intracelular que movilizan ácidos grasos y activan la respiración desacoplada. Sin embargo, los humanos pasan la mayor parte de su tiempo en ambientes termoneutros equipados con sistemas de calefacción y usan ropas cálidas que normalmente  reducen significativamente la termogénesis inducida por la exposición al frío en la grasa marrón. Aunque la aclimatación al frío puede activar la capacidad termogénica inducible por frío en la grasa marrón humana, está capacidad no será utilizada mientras el ambiente sea termoneutro. Por tanto, es de mucho interés la secretina derivada del intestino como activador directo de la grasa marrón. Con tres a cuatro comidas ingeridas en un día regular, la secreción periprandial de secretina dispara la activación de la termogénesis en la grasa marrón de acuerdo con los patrones diarios de comida. Esto implica mayor  frecuencia  de activación de la grasa marrón en un ambiente termoneutro. Más aún, un estudio reciente en adultos jóvenes sanos demuestra que el volumen y la actividad del TAM no están asociados con la ingesta de energía y las sensaciones relacionados con el apetito inducidas por comida. Entonces, la termogénesis asociada con la comida en la grasa marrón, más que la activación inducida por el frío,  determina la ingesta de energía y el apetito. Desde la perspectiva evolucionista, esto podría prevenir una limitación de la ingesta de energía durante la exposición al frío cuando el TAM es activado para la supervivencia en el frío. La intensidad de la actividad  de la grasa marrón asociada con la comida puede depender de la ingesta calórica y el tipo de comida.

   Cuando la actividad del TAM es parte  del tratamiento de la obesidad, hay  que tomar en cuenta que la incidencia de TAM activo es alterada por la edad, el sexo, el índice de masa corporal, la glucosa plasmática, la estación del año, la temperatura ambiente y la medicación. Aunque hay alguna evidencia que la prevalencia de grasa marrón no es afectada por el índice de masa corporal, no hay duda que la grasa marrón activa disminuye con la edad. Por tanto, no solo el proceso termogénico  debe ser activado sino también deben aumentarse la masa total y la capacidad oxidativa de la grasa marrón en el cuerpo humano. Hasta ahora no está claro si se puede reclutar suficiente capacidad de la grasa marrón para gasto de energía en las personas con obesidad para reducir efectivamente su masa grasa corporal.  Varios estudios han estimado el impacto de la grasa marrón sobre el gasto de energía en base a cálculos e investigaciones. Sin embargo, el cálculo  basado en la capacidad de calentamiento estimada por masa  de tejido es insuficiente para predecir el impacto de la grasa parda sobre el balance energético. Por tanto, la grasa marrón como único blanco del tratamiento de desbalance metabólico puede no ser satisfactorio. No obstante, puede al menos facilitar la pérdida de peso y  prevenir la trayectoria positiva de peso que se observa con el envejecimiento, la cual es aproximadamente de 0,5-1kg por año.

   En conclusión, la ingesta de una comida mixta activa la termogénesis en el TAM en el mismo grado que la exposición al frío. Por otra parte, en ratones, la activación de la termogénesis en el ATM con agonistas del receptor β₃-adrenérgico inhibe la ingesta de alimento. Sin embargo, el bloqueo farmacológico de los β-AR no inhibe la termogénesis asociada con comida ni la ingesta de alimento. Recientemente, la secretina ha sido identificada como activador no adrenérgico de la grasa marrón. En vivo, el tratamiento con  secretina incrementa agudamente el gasto de energía e inhibe la ingesta de alimento. El bloqueo de la secretina endógena en ratones atenúa la termogénesis en el TAM, incrementa la ingesta de alimento y altera la conducta alimenticia. Estos hallazgos demuestran que la secretina dispara un eje intestino-TAM-cerebro en el control de la saciedad.

Fuente: Schanabl K et al (2020). The gut hormone secretin triggers a gut-brown fat-brain axis in the control of food intake. Experimental Physiology 105: 1206-1213.