Resistina en metabolismo, inflamación y enfermedad

La resistina, una hormona secretada por el tejido adiposo, resiste la acción de la insulina y altera la homeostasis de la glucosa en roedores. Esto, a su vez, provoca el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2 (DMT2). La resistina es un enlace entre  la obesidad visceral y la diabetes. La resistina es una molécula pequeña, rica en cisteína y abundante en el sistema circulatorio. Predominantemente, en el sistema circulatorio, la resistina se encuentra en forma de trímeros y hexámeros, pero los trímeros tienen mayor relevancia funcional. En el ratón, la familia resistina tiene cuatro miembros: RELMα, RELMβ, RELMγ y resistina (RETN). La resistina de ratón tiene un intrón en el extremo 3´ con varios dominios de reconocimiento de factores de transcripción como PPARγ, AP1 y NF-κB. La resistina también ha sido identificada en la inflamación pulmonar en modelos de ratones con asma. La interacción de la resistina con otras proteínas como la heparinasa puede modificar su actividad. La resistina trabaja de manera autocrina, paracrina y endocrina con efectos en una variedad de tipos de células y tejidos.

   La resistina humana posee una secuencia similar a la resistina de ratón y también puede existir en forma oligomérica. En comparación con la contraparte de ratón, el genoma humano solo tiene dos homólogos de la familia resistina, RELMβ y RETN. Aunque hay una secuencia similar, la diferencia en el intrón del extremo 3´entre la resistina humana y la resitina de ratón puede causar variabilidad  funcional y regulación diferencial. Debido a la ausencia de ese  intrón en  humanos, la ruta PPARγ es incapaz de mostrar su efecto. Más aún, la variación conformacional dependiente de concentración que se observa en la resistina humana dirige su acción fisiológica. La resistina humana está involucrada en la secreción de efectores inmunes y maneja varias de sus funciones fisiológicas. Por ejemplo, la secreción de resistina induce al factor de necrosis tumoral α (TNF-α) y las interleuquinas IL-1β, IL-6, IL-8 e IL-12 que estimulan la respuesta pro-inflamatoria. La resistina también induce la secreción de la proteína quimiotáctica de monocitos-1 (MCP-1) y la activación del NF-κB.

   El tejido adiposo secreta ácidos grasos libres para satisfacer la demanda de energía. Además de esto, también secreta varios polipéptidos pequeños como leptina, adiponectina y resistina, cuyos niveles están reducidos en la condición obesidad/prediabetes. El síndrome metabólico está relacionado con un incremento en el riesgo de DMT2 y otras enfermedades. DMT2, obesidad, insensibilidad a la insulina y resistina secretada por el tejido adiposo están interconectadas. Los ratones con obesidad genética o inducida por dieta rica en grasas muestran un nivel alto de resistina en plasma. El tratamiento con el antidiabético rosiglitazone disminuye el nivel de resistina en plasma. Por otra parte, la inmunoneutralización de resistina o su regulación a la baja restaura la sensibilidad a la insulina o mejora la homeostasis de la glucosa. Estas piezas de evidencia demuestran la asociación directa de la resistina con la DMT2 inducida por obesidad en ratones.

   Varios estudios en modelos de roedores indican una asociación de la resistina con el síndrome metabólico. Los ratones transgénicos que expresan resistina humana exclusivamente muestran una inflamación acelerada del tejido adiposo, aumento de la lipólisis y acumulación de ácidos grasos contribuyendo a incrementar la resistencia a la insulina. Esta observación enfatiza que la resistina humana causa inflamación y contribuye a la resistencia a la insulina, posiblemente usando un mecanismo diferente. La resistina humana está entre los reguladores de la acción inflamatoria en macrófagos, PBMC y células estrelladas hepáticas. Cuando estas células son estimuladas con resistina humana producen TNF-α, IL-6, IL-12 y MCP-1 a través de una ruta mediada por NF-κB. La expresión de resistina humana es alta durante las condiciones patológicas de inflamación. El nivel circulante de resistina se correlaciona positivamente con biomarcadores inflamatorios y fibrinolíticos como CRP, TNF-α e IL-6 en DMT2, artritis reumatoidea, enfermedad renal crónica, sepsis y ateroesclerosis coronaria, mientras el nivel resistina en plasma está asociado con la severidad de la enfermedad en casos de sepsis y pancreatitis. Los estudios en roedores también demuestran el rol de la resistina humana en la inflamación. Por otra parte, la resistina humana también atenúa las rutas inflamatorias e inmunológicas de algunos tipos de células inmunes. Por ejemplo, en las células dendríticas, la ruta pro-inflamatoria es suprimida por la resistina, la cual también disminuye la respuesta inmune mediada por células T. 

   La resistina humana compite por la unión al  TLR4 con los lipopolisacáridos (LPS), por lo que inicialmente se consideró que el TLR4 era el receptor para la resistina formando homodímeros o heterodímeros con otro TLR. Otro estudio sugiere que una isoforma de la decorina podría ser receptor para resistina en células progenitoras adiposas. Sin embargo, un estudio reciente identifica a la proteína asociada a adenilato ciclasa-1 (CAP-1) como receptor de la resistina humana. La parte central de la CAP-1 tiene un dominio de homología Scr rico en prolina que interactúa con la resistina. Entonces, el receptor CAP-1 participa en la transducción de la señal para la respuesta inflamatoria mediada por resistina extracelular o circulante. La unión de la resistina a CAP-1 regula al alza la expresión de NF-κB, cAMP y proteína quinasa A, induciendo la respuesta pro-inflamatoria. La resistina afecta la regulación al alza y la estabilización del mARN de citoquinas y quimioquinas para aumentar su secreción.

   El estrés celular restringe la ruta secretora de resistina e incrementa la carga de proteínas no plegadas en el retículo endoplásmico (RE). Esto es crítico para la supervivencia celular. La carga de proteínas no plegadas  activa la respuesta de estas proteínas y detiene la secreción de resistina. En estas condiciones, se detiene la síntesis de proteínas en general pero incrementa la concentración de proteínas chaperonas en el RE. El incremento de la carga de resistina en el RE desarrolla una función como chaperona, rescata a las células del estrés y eventualmente contribuye a la decisión celular de supervivencia o muerte celular programada. La resistina tiene varias características  inusuales que la convierten en una molécula similar a chaperona en la biología del estrés celular.

   Los estudios sobre la resistina humana demuestran su potencial para formar oligómeros y su tendencia a formar  agregados a  través de enlaces disulfuro intermoleculares. De acuerdo con los parámetros biofísicos, la resistina humana es resistente al calor y a los desnaturalizantes químicos como urea y SDS. La resistina humana protege a otras proteínas del shock térmico, restaura su actividad funcional y rescata bacterias del shock  térmico, la cual es una característica de cualquier proteína con actividad similar a chaperona. Por otra parte, la sobre expresión de resistina humana previene el estrés RE y la apoptosis. La resistina humana participa en el mecanismo de estrés celular y trabaja como una molécula similar a chaperona para ayudar a las células a superar el estrés.

   La resistina también está asociada a enfermedades cardiovasculares (ECV), ateroesclerosis, artritis, hipertensión arterial y varios canceres. Particularmente en ECV, estudios recientes reportan asociación de la resistina con enfermedad ateroesclerótica coronaria, enfermedades arteriales periféricas, choque isquémico e insuficiencia cardíaca congestiva. La resistina está asociada positivamente con desórdenes metabólicos e incrementa la calcificación de las arterias coronarias, una medida cuantitativa de ateroesclerosis. En los pacientes con ECV, el nivel plasmático  de resistina se mantiene significativamente alto y puede servir como biomarcador. La actividad física disminuye significativamente los niveles de resistina y tiene un efecto preventivo sobre la inflamación y las enfermedades cardíacas. 

   La resistina plasmática ha sido asociada con cáncer gástrico, cáncer de mama, cáncer colorectal, cáncer de endometrio y cáncer esofágico de células escamosas. La resistina plasmática se relaciona inversamente con el riesgo de cáncer de mama en mujeres premenopáusicas, lo cual es contrario a la condición postmenopáusica. Las enfermedades inflamatorias autoinmunes, artritis reumatoidea y lupus eritematoso sistémico, han sido evaluadas por su asociación con los niveles plasmáticos de resistina. La artritis reumatoidea tiene una fuerte correlación con el nivel plasmático de resistina,  lo que no ocurre con el lupus eritematoso. La resistina también tiene un potencial para servir como biomarcador para condiciones patológicas y detectar el estatus de los resultados del tratamiento. Por ejemplo, los niveles de resistina se correlacionan positivamente con el inicio de la tuberculosis, y durante el tratamiento los niveles de resistina se correlacionan negativamente con el incremento de peso corporal.

   En conclusión, la resistina es una pequeña proteína con una estructura multimérica extremadamente estable  que tiene un rol pleiotrópico en roedores y humanos. Hay una significativa variación en la fuente de secreción y la diversidad de funciones de la resistina. La diferencia entre la resistina humana y la de roedores está a nivel de gen,  estructura, regulación, sitio de expresión de la proteína y funciones. En el ratón, la  resistina es resistente a la acción de la insulina y contribuye a la diabetes mellitus tipo 2, mientras en humanos juega un rol en la inflamación y también funciona como una pequeña chaperona accesoria. Actualmente, la investigación en el área identifica un rol significativo de la  resistina en la biología del estrés y como biomarcador en para evaluar el estatus de enfermedades y los resultados del tratamiento.

Fuente: Tripathi D et al (2020). Resistin in metabolism, inflammation, and disease. FEBS Journal 287: 3141-3149.