IGF1 y envejecimiento cerebral

La ruta de señalización hormona de crecimiento/factor de crecimiento similar a insulina 1(GH/IGF1), también referida como eje somatotrópico, ha sido extensamente implicada en el proceso de envejecimiento. La atenuación de esta ruta de señalización reduce la incidencia de enfermedades relacionadas con la edad y extiende la supervivencia en modelos de roedores. Esta ruta también parece ser relevante para el envejecimiento humano. Las mutaciones funcionales en el receptor de IGF1 (IGF1R) que resultan en atenuación de la ruta IGF1 son comunes en hombres centenarios, mientras las mujeres nonagenarias con bajos niveles de IGF1 tienen mayor supervivencia. Los bajos niveles plasmáticos de IGF1 han sido asociados con protección contra el daño cognitivo en la décima década entre mujeres. El rol del IGF1 en el sistema nervioso central  (SNC) es un área de investigación controversial, con evidencias que relacionan al IGF1 con efectos favorables, perjudiciales e indiferentes  sobre la función del SNC y el riesgo de enfermedades.

   El cerebro es expuesto a dos fuentes de IGF1, endocrina y autocrina. La regulación de la producción endocrina  de IGF1, primariamente bajo el control  de pulsos de GH secretados por la hipófisis en respuesta a la hormona liberadora de GH (GHRH) y la ghrelina, consiste en una clásica asa de retroalimentación negativa. La GH se une al receptor de GH para estimular la producción de IGF1 principalmente en el hígado y el incremento en los niveles circulantes de IGF1 resulta en un aumento en la unión con los IGF1R en la hipófisis y el hipotálamo para inhibir la secreción de GH y GHRH, respectivamente. El IGF1 derivado del hígado comprende aproximadamente 70%  del IGF1 circulante total y atraviesa la barrera hemato-encefálica (BHE) en el plexo coroideo vía IGF1R y proteína transportadora de proteína relacionada con el receptor de lipoproteína de baja densidad (también conocida como megalina).  En la vida temprana, el IGF1 es abundantemente expresado en el SNC y es esencial para el desarrollo cerebral normal. El rol crítico del IGF1 autocrino en el desarrollo neuronal es evidenciado por los hallazgos que demuestran que los niños con mutaciones que resultan en pérdida global o insensibilidad al IGF1 manifiestan microcefalia y deficiencia cognitiva. Por el contrario, los niños con  mutaciones que resultan en deficiencia de -o resistencia a-  la GH frecuentemente presentan capacidad cognitiva normal, lo cual sugiere que la producción autocrina de IGF1 en el cerebro puede ser preservada en estos individuos.  En la circulación, la mayor parte del IGF1 es inactivo porque se une a proteínas ligadoras de IGF (IGFBP), con la IGFBP3 como la más abundante. El IGF1 ejerce su acción en los tejidos a través de la unión con el IGF1R en la superficie celular, aunque también se une al receptor de insulina pero con muy baja afinidad. La unión del IGF1 al IGF1R inicia una compleja cascada de señalización intracelular que incluye la fosforilación de moléculas sustratos de receptor de insulina (IRS) y la posterior activación de las rutas   fosfoinositido 3-quinasa-proteína quinasa B (PI3K-Akt) y  proteína quinasa activada por mitogenos (MAPK) que regulan entre otros efectores la actividad del blanco de rapamicina (mTOR) y la translocación del Forkhead box O (FOXO). La señal a través de estas rutas influye en la autofagia, el crecimiento, la resistencia al estrés y el estrés oxidativo.

   En el cerebro, la producción autocrina de IGF1 alcanza un pico durante el desarrollo. Por otra parte,  la producción endocrina de IGF1 y la llegada de IGF1 al cerebro se mantienen altas durante los primeros años y alcanzan un pico durante la pubertad, un período que coincide con rápida proliferación  celular y  crecimiento lineal. En la tercera década, la producción de IGF1 cae abruptamente y continúa disminuyendo con la edad. La caída de la producción endocrina de IGF1 ha sido atribuida a la disminución en la amplitud y frecuencia de los pulsos de GH que se observa en el envejecimiento, debido al menos en parte a la disminución de la unión de  ghrelina al receptor secretagogo de GH (GHSR), lo cual resulta en bajos niveles de secreción  de GH en individuos viejos. La limitada evidencia sugiere que concomitantemente con la disminución en los niveles sistémicos  de IGF1, la producción local también disminuye con la edad, a pesar del hecho que la producción cerebral de IGF1 es independiente de la regulación de GH. En efecto, las observaciones en modelos de roedores demuestran que la transcripción de IGF1R incrementa con la edad en hipocampo y regiones corticales del cerebro, posiblemente como una compensación para preservar la señal del IGF1 cerebral en condiciones de menor disponibilidad de IGF1. Sin embargo, esta respuesta  es inadecuada para restaurar los niveles de IGF1 de animales viejos en comparación con animales jóvenes. Además de la disminución en los niveles locales y sistémicos de IGF1 con la edad, hay alguna evidencia que el cerebro envejecido  puede ser resistente a la señal IGF1. La disminución de la producción autocrina y endocrina de IGF1 con la edad está asociado  con un incremento en el riesgo  de declive cognitivo  y enfermedades que afectan al cerebro.

   El declive cognitivo, el cual en su forma más progresiva, puede ser caracterizado por una alteración cognitiva leve o demencia, secundario a causas como isquemia cerebral y enfermedad de Alzheimer (EA), posee un peso significativo para una creciente población de individuos. Los estudios en humanos y roedores han revelado una correlación positiva entre niveles de IGF1 y cognición. Sin embargo, esta observación no siempre es consistente entre sexos, con hallazgos significativos limitados a hombres o mujeres  en los diferentes estudios. Por otra parte, algunos estudios reportan una relación inversa entre IGF1 y capacidad cognitiva entre hombres de 60 o más años. En roedores, los estudios en ratas machos viejos demuestran una disminución de células en el hipocampo, una región importante para la adquisición de memoria. La administración intracerebroventricular (icv) de IGF1 en esas ratas restaura significativamente la neurogénesis en el hipocampo y la memoria espacial.

   La EA se caracteriza por un declive progresivo en la memoria y una pérdida de funcionamiento independiente, tiene un peso significativo para adultos mayores, sus familiares y el sistema de salud. Aunque el IGF1 ha sido  investigado extensamente en los pacientes con EA, la mayoría de estudios tienen resultados controversiales. Un estudio prospectivo demuestra una asociación inversa entre los niveles basales de IGF1 y el riesgo de EA, mientras el análisis en pacientes con EA reporta  bajos niveles de IGF1 asociados con progreso más rápido en el declive cognitivo. Por otra parte, algunos  estudios señalan que los niveles de IGF1 no siempre son indicativos de acción, especialmente en cerebros envejecidos y enfermos, donde ocurre resistencia al IGF1. Los estudios en animales tampoco están libres de controversia.  Algunos estudios sugieren que la deficiencia relativa de IGF1 confiere protección contra el progreso de la EA. Por el contrario, otros estudios relacionan la disminución en IGF1 relacionada con la edad con deficiencia metabólica cerebral en modelos de ratones con EA y el tratamiento con IGF1 confiere protección contra los efectos tóxicos de los péptidos amiloides en las neuronas del hipocampo. Si la resistencia cerebral al IGF1 es una característica patológica o una adaptación protectora es aún incierto. Muchos procesos y rutas de señalización  son impactados por el IGF1, lo cual podría tener efectos beneficiosos o perjudiciales sobre  el SNC e influir en el envejecimiento cerebral, el declive cognitivo y la EA. Ciertamente, el IGF1 está relacionado con la neurogénesis, el crecimiento axonal y dendrítico,  la sinaptogénesis, la mielinización y la supervivencia neuronal. Por otra parte, el incremento de la señal IGF1 podría afectar la macroautofagia, un proceso celular que confiere protección a las neuronas contra la EA. Este proceso es disfuncional no solo en el envejecimiento sino también en las enfermedades degenerativas relacionadas con la edad como la enfermedad de Parkinson (EP) y la EA esporádica y familiar.

   La EP es un desorden degenerativo progresivo que se caracteriza clínicamente por temblor, rigidez y bradiquinesia, y patológicamente por la destrucción de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra. A menudo, la EP se acompaña con disfunción cognitiva y neuropsiquiátrica, así como también acumulación de cuerpos de Lewis  en el cerebro, incluyendo a la α-sinucleina entre otras proteínas. Lo cual sugiere que el proceso degenerativo también compromete a otras áreas del cerebro. El IGF1 circulante ha sido propuesto como biomarcador de la EP. Los niveles significativamente elevados de IGF1, sin elevación concomitante de los niveles de GH, han sido detectados en pacientes con EP estables con tratamiento en comparación con controles sanos. Los mayores niveles de IGF1 se han encontrado en individuos con EP de corta duración. Los pacientes con EP no solo manifiestan elevaciones plasmáticas de IGF1 sino que también tienen niveles elevados de IGF1 en el líquido cerebroespinal, lo que sugiere que el IGF1 circulante cruza la BHE en los pacientes con EP. Sin embargo aún se mantiene sin resolver si la EP está asociada con elevaciones de niveles sistémicos o autocrinos de IGF1, o ambos. Los niveles plasmáticos de IGF1 también han sido estudiados en  asociación  con otros síntomas de la EP. Los pacientes con EP tienen  aproximadamente seis veces mayor riesgo de desarrollar demencia en comparación con la población general. Algunos estudios reportan que los mayores niveles de IGF1 protegen contra el declive cognitivo asociado con EP. Por otra parte, la administración central y periférica de IGF1 resulta en neuroprotección en modelos de animales con EP.

   Está bien establecido que el IGF1 es requerido para el desarrollo cerebral normal, pero su rol en el envejecimiento cerebral es menos claro. Aunque la evidencia de modelos de roedores sugiere que las intervenciones para elevar el nivel de IGF1 en el cerebro son beneficiosas para que el cerebro envejezca sanamente, los estudios en humanos o modelos de enfermedades no son consistentes. Después del desarrollo de la vida temprana, el SNC cambia las prioridades de crecimiento y expansión por la de preservación. Entonces, mantener la misma señal robusta de IGF1 a través de la vida puede ser contraproductivo e incluso perjudicial porque el IGF1 atenúa rutas que promueven la preservación celular a través de la resistencia al estrés, la reducción del estrés oxidativo y la proteoestasis. Como el envejecimiento es el mayor factor de riesgo para los desordenes neurodegenerativas que son acompañados por depósitos anormales de proteínas como la EA y la EP, el declive fisiológico en IGF1 que acompaña al envejecimiento puede tener un  rol protector contra estos desordenes promoviendo un ambiente que favorece el aclaramiento de proteínas disfuncionales y el mantenimiento celular. Por otra parte, los adultos mayores pueden beneficiarse  de elevaciones temporales de IGF1 en condiciones de daño neuronal agudo, donde la neurogeneración tiene prioridad sobre el mantenimiento. Esta hipótesis es apoyada por el hallazgo que modelos animales de  EA se benefician con los reducidos niveles de IGF1.  La resistencia al IGF1 a  nivel de IGF1R en el cerebro que acompaña a ciertas enfermedades podría explicar las elevaciones compensatorias en los niveles circulantes de IGF1. 

   En conclusión, el IGF1 juega los roles de buen actor y mal actor en el cerebro dependiendo de las circunstancias. La función del IGF1 en el SNC difiere a través de la vida y las condiciones patológicas. El IGF1 ejerce sus efectos beneficiosos en el cerebro estimulando la neurogénesis, la sinaptogénesis, el crecimiento de las neuritas y la mielinización, y promoviendo la supervivencia celular. Esto procesos son importantes durante la vida temprana para un adecuado desarrollo y crecimiento del cerebro, mientras durante el envejecimiento, contribuye a reparar el tejido neural dañado. Por otra parte, los efectos adversos del IGF1 sobre el cerebro incluyen la generación de especies reactivas de oxígeno y la inhibición de la autofagia y la respuesta al estrés. La inhibición de estas funciones resulta en acumulación de restos celulares, lo cual es característico de condiciones  neurodegenerativas asociadas con la edad como EA y EP.

Fuente: Gubbi S et al (2018). IGF1: the Jekyll and Hyde of the aging brain. Journal of Molecular Endocrinology 61: T171-T185.

Glucocorticoides, tejido adiposo y estrés

Los glucocorticoides constituyen uno de los componentes claves de la respuesta al estrés. Los glucocorticoides actúan por mecanismos genómicos (y posiblemente no genómicos) para promover la gluconeogénesis en el hígado, la proteólisis y la movilización de aminoácidos en el músculo esquelético y la lipólisis en el tejido adiposo.  Todos estos procesos aumentan la disponibilidad de glucosa y, por consiguiente, incrementan la energía circulante. Los glucocorticoides son secretados por células de la zona fasciculada de la glándula adrenal, generalmente (pero no exclusivamente) como resultado de la activación central del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA). Las neuronas del núcleo paraventricular (NPV) del hipotálamo en respuesta a estímulos psicológicos o fisiológicos, liberan hormona liberadora de corticotropina (CRH) y otros péptidos como arginina vasopresina (AVP) en la circulación porta hipofisaria. Estos péptidos viajan por los vasos porta hacia la hipófisis anterior, donde promueven la secreción de hormona adrenocorticotrópica (ACTH), la cual viaja por la circulación sistémica hasta la corteza adrenal, donde promueve la síntesis y liberación de glucocorticoides (cortisol en humanos, corticosterona en ratas y ratones) en la circulación sistémica y así poder tener acceso a blancos periféricos en los cuales regulan la liberación de energía.

   La señal glucocorticoide se lleva a cabo a través de los receptores mineralocorticoide (MR) y glucocorticoide (GR), los cuales interactúan con el esteroide y lo trasladan al núcleo donde se unen a los elementos de respuesta para  promover o inhibir la expresión de genes. Estas acciones son genómicas y los cambios en la expresión de genes o de proteínas pueden tomar horas para manifestarse. En consecuencia, los efectos movilizadores de energía de los glucocorticoides son considerados como una “segunda respuesta” para continuar la producción de energía (si es necesario) o reponer la energía consumida por la respuesta inicial al estrés. Las propiedades biofísicas de MR y GR favorecen al GR en la acción de los glucocorticoides relacionada con el estrés. El MR tiene alta afinidad por los glucocorticoides y se une extensamente a ellos  con niveles muy bajos de hormona circulante, incluyendo los observados en el nadir del ritmo circadiano. Por el contrario, el GR se une extensamente a los glucocorticoides solo con niveles muy altos de hormona, como ocurre bajo condiciones de estrés. MR y GR proporcionan un amplio rango dinámico de niveles de glucocorticoides y por lo tanto, pueden transmitir señales mediadas por bajos y altos niveles de glucocorticoides. Mientras los sitio de reconocimiento de ADN de MR y GR son idénticos, los ligandos y las regiones de transactivación son diferente, lo cual proporciona un amplio rango de genes afectados. Por otra parte, hay evidencia que sugiere que al menos algunas de las acciones del MR son funcionalmente opuestas a las del GR en varios tejidos, incluyendo aquellos  responsables de la regulación metabólica (cerebro y tejido adiposo). Es importante considerar la evidencia emergente de acciones no genómicas de los glucocorticoides. En cerebro (hipocampo), el MR unido a membrana puede promover la excitabilidad celular, un efecto que es opuesto a las acciones genómicas mediadas por el GR. También hay evidencia de la rápida inhibición de la liberación de ACTH por la hipófisis y de la excitabilidad del NPV mediada por receptor unido a membrana. Los efectos de retroalimentación rápidos pueden ser demostrados en el NPV donde los glucocorticoides se unen a receptores de membrana y rápidamente inhiben la excitación presináptica de las neuronas CRH (vía producción y liberación de endocanabinoides). Esto es una primera línea de defensa que permite a la respuesta al estrés limitar la liberación de ACTH. Sin embargo, los efectos de retroalimentación también pueden ser mediados por GR en sitios extra-hipotalámicos, incluyendo hipocampo, corteza prefrontal y cerebro anterior (núcleo del tracto solitario). Hay también evidencia de la acción directa de los glucocorticoides en la hipófisis con altas dosis circulantes, lo cual sugiere retroalimentación endocrina directa. Los datos recientes indican que la señal GR en el tejido adiposo también juega un importante rol en el control del eje HHA.

   En la periferia, los glucocorticoides juegan un rol integral en la distribución de los depósitos de energía. GR y MR son densamente expresados en órganos periféricos y, durante la respuesta fisiológica normal al estrés, las acciones agudas de los glucocorticoides movilizan la energía que se encuentra almacenada en  hígado, músculo esquelético y tejido adiposo.  El resultado es un incremento en la disponibilidad de sustratos para la oxidación mitocondrial (glucosa, aminoácidos y ácidos grasos libres) y un adecuado aporte de combustibles para el cerebro. Sin embargo, las elevaciones crónicas de glucocorticoides no solo provocan la movilización de la energía almacenada sino también aumentan el almacenamiento de lípidos en  los adipocitos, particularmente en el tejido adiposo visceral. La mejor evidencia clínica de esto es el síndrome de Cushing, el cual se caracteriza por altos niveles de glucocorticoides endógenos que provocan obesidad central, debilidad muscular, hiperlipidemia, intolerancia a la glucosa y otras anormalidades.  En este sentido, está claro que los niveles de glucocorticoides elevados crónicamente representan un reto energético, particularmente cuando se mantienen elevados por un tiempo prolongado. Otro ejemplo de perturbación de la señal glucocorticoide y la ritmicidad circadiana es la depresión. Hay, actualmente, evidencia de las consecuencias metabólicas de la depresión sostenida. Por lo tanto, no es sorprendente que la regulación por retroalimentación negativa de los glucocorticoides pueda involucrar a órganos periféricos relacionados con la homeostasis energética y que son impactados por la hormona.

   Las señales fisiológicas y fisiopatológicas de los glucocorticoides en el tejido adiposo son bastante complejas. Por una parte, los glucocorticoides actúan localmente para estimular la formación de células grasas y facilitar el almacenamiento de energía, mientras por otra parte, movilizan la energía almacenada. Más aún, la señal glucocorticoide impacta grandemente la función endocrina del tejido adiposo, así como también su medio inflamatorio. La cantidad de glucocorticoides en la circulación y el tiempo de exposición (en términos de estado de desarrollo y duración) determinan el impacto del esteroide sobre el tejido y contribuyen a la diversidad de las acciones  de la hormona.  GR y MR son expresados en el tejido adiposo y las diferentes acciones de estos receptores subyacen a la complejidad de las acciones de los glucocorticoides en el tejido adiposo.

   En el tejido adiposo, los lípidos son almacenados en forma de triglicéridos, los cuales están compuestos por tres ácidos grasos adheridos al glicerol. Los glucocorticoides, agudamente, actúan en el tejido adiposo para estimular la hidrolisis de triglicéridos en ácidos grasos libres (AGL) y glicerol, un proceso conocido como lipólisis. La administración de glucocorticoides exógenos o la inducción de su producción endógena estimulan la liberación de ácidos grasos (y glicerol) por los adipocitos, lo cual incrementa sus niveles circulantes. Esto es particularmente ventajoso durante los retos energéticos directos como el ayuno y el ejercicio que requieren la movilización de la energía almacenada. En estos casos, los elevados niveles de glucocorticoides endógenos ejercen acciones lipolíticas en el tejido adiposo para satisfacer la necesidad de un aporte de energía adicional en cerebro y músculo. El proceso por el cual ocurre la lipólisis es gobernado grandemente por enzimas lipasas, como la lipasa sensible a hormona (LIPE) y la triglicérido lipasa de tejido adiposo (ATGL), cuya transcripción y expresión son reguladas por los glucocorticoides. La alteración del GR del adipocito provoca reducción de la expresión de LIPE. También es clave para las acciones de movilización de energía de los glucocorticoides en el tejido adiposo, su participación en la homeostasis de la glucosa a nivel del tejido. Si bien la captación de glucosa circulante por el tejido adiposo es relativamente menor en comparación con el hígado y el músculo esquelético, los adipocitos juegan un rol significativo en este proceso por medio del transportador de glucosa-4 (GLUT4), el cual es regulado por los glucocorticoides. Las acciones colectivas de los glucocorticoides para aumentar la lipólisis y atenuar la captación de glucosa en el tejido adiposo provocan un incremento en la disponibilidad de energía.

   Las acciones de los glucocorticoides para almacenar más que para movilizar energía a nivel del tejido adiposo involucra la formación de nuevas células grasas (adipogénesis) y el crecimiento de las células grasas existentes (hipertrofia). Con relación a la adipogénesis, los glucocorticoides son requeridos para la diferenciación de preadipocitos en adipocitos maduros.  Más aún, actualmente hay evidencia que la influencia  de los glucocorticoides sobre la adipogénesis también involucra al MR. Consistente con su rol de facilitar el almacenamiento de energía en el tejido adiposo, los ratones con sobre expresión de la enzima 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa-1  (11β-HSD1) que convierte cortisona en cortisol, expresan niveles aumentados de glucocorticoides y depósitos de energía y los ratones que carecen de esta enzima exhiben el fenotipo opuesto. Los glucocorticoides tienen la capacidad única para incrementar el flujo de lípidos en el tejido adiposo. Por tanto, es razonable considerar que el efecto neto de los glucocorticoides en el almacenamiento y la movilización de energía en el tejido adiposo depende de la demanda por los sustratos energéticos que son liberados.

   La función del tejido adiposo es mucho más compleja que  simplemente servir con sitio de almacenamiento de lípidos. El tejido adiposo es también un órgano endocrino que secreta hormonas y citoquinas, colectivamente referidas como “adipoquinas”. Estas adipoquinas son producidas por varios tipos de células del tejido adiposo, incluyendo los adipocitos, y los glucocorticoides impactan en  su secreción. Una de las adipoquinas más estudiada es la leptina, la cual es secretada por el tejido adiposo en proporción directa al nivel de adiposidad. Los elevados niveles de glucocorticoides incrementan los niveles circulantes de leptina. La leptina, a su vez impacta la secreción de glucocorticoides por la glándula adrenal. Otra hormona liberada por el tejido adiposo es la adiponectina cuyos niveles se correlacionan inversamente con el nivel de adiposidad y hay evidencia que los glucocorticoides modulan la secreción de adiponectina. A su vez, la adiponectina modula al eje HHA (despolariza  neuronas del NPV). Por otra parte, en el tejido adiposo, los glucocorticoides reducen la expresión de citoquinas inflamatorias y esto ocurre en las células no adipocitos del tejido adiposo.

   Los factores metabólicos pueden influir en el control de la reactividad del eje HHA. Por ejemplo, una señal metabólica periférica (sucrosa) puede revertir casi completamente  la hipersecreción de ACTH y la adrenalectomía aumenta la expresión de CRH en el NPV, lo cual sugiere que, además de los glucocorticoides,  otros factores pueden controlar al eje HHA. En este sentido, se ha postulado que los efectos inhibidores sobre el eje HHA son mediados por señales periféricas que llegan al cerebro a través de aferentes vagales o mensajeros metabólicos circulantes.  Estudios recientes sugieren que el adipocito puede ser altamente sensible a los glucocorticoides. El tejido adiposo expresa abundantes GR y MR y el aumento local de glucocorticoides puede incrementar el tamaño del adipocito y causar dishomeostasis de glucosa. El aumento de la producción de glucocorticoides también genera marcados cambios en la lipólisis del adipocito que resultan en incrementos de AGL circulantes. Los glucocorticoides exógenos también son efectivos para incrementar los depósitos de grasa, particularmente en la grasa mesentérica. La evidencia acumulada indica que el GR de los adipocitos es crítico para el control de la respuesta a estresores psicogénicos.

   El GR de los adipocitos dispara una cascada de señalización que culmina con la inhibición del eje HHA a nivel del cerebro. Un posible mecanismo involucra la liberación de las adipoquinas leptina y adiponectina. La leptina inhibe  las respuestas del eje HHA a través de acciones en el NPV. Por el contrario, la adiponectina parece activar las neuronas del NPV. La regulación neural puede ser mediada por ramas del nervio vago o el sistema nervioso simpático. Ambas divisiones neurales inervan al tejido adiposo, en particular las aferentes vagales juegan un rol en la integración metabólica. Hay evidencia que sugiere que el nervio vago está involucrado en la regulación  del eje HHA. La estimulación vagal de alta frecuencia puede incrementar la secreción de corticosterona en la rata. Por el contrario, la vagotomía disminuye la secreción de corticosterona. Sin embargo, quizá el mejor candidato para la acción adiposa sobre el eje HHA es la lipólisis regulada por glucocorticoides. La evidencia acumulada sugiere que los productos de la lipólisis, los AGL, en el cerebro pueden modular el peso corporal. Los AGL pueden inhibir la respuesta del eje HHA al ejercicio en humanos. Los estudios en animales sugieren que el estrés puede aumentar la liberación de AGL en animales obesos, un efecto atribuido a la sensibilización de receptores β3-adrenérgicos por los glucocorticoides. Por otra parte, un estudio reciente sugiere que el PPARγ, un potencial receptor para AGL, es expresado en el hipotálamo y modula las respuestas al estrés del eje HHA. La pérdida de la lipólisis en el tejido adiposo reduce la producción de AGL que sigue al estrés, lo cual resulta en disminución de la activación de las señales  inhibidoras  del eje HHA, mediadas posiblemente por el PPARγ. Las respuestas de los glucocorticoides  a los AGL son diversas en magnitud y direccionalidad. Entonces, mientras los AGL pueden jugar un rol en la regulación del eje HHA, esto puede ser sometido a modulación por el contexto metabólico del organismo.

   En conclusión, el estrés y el metabolismo están estrechamente relacionados y la señal glucocorticoide es un componente importante  de esta relación. La secreción  de glucocorticoides y la activación del eje HHA son procesos dependientes del estrés. El impacto del estrés es sobre una necesidad inmediata: conseguir glucosa. Esto representa un escenario donde la respuesta apropiada a la situación  es necesaria y el control a nivel del eje HHA es clave. El control por retroalimentación es un mecanismo que involucra al cerebro, la hipófisis y la periferia. La participación del tejido adiposo en este proceso es un excelente ejemplo de las propiedades reguladoras y contra reguladoras de los glucocorticoides como mensajeros metabólicos y del estrés.   El efecto agudo de los glucocorticoides es sinérgico con otros sistemas del estrés (sistema nervioso simpático) para aumentar la lipólisis. Los AGL liberados por los adipocitos no solo constituyen una potencial fuente de nutrientes, sino también  una señal al cerebro para reducir la secreción de glucocorticoides. La señal grasa-cerebro puede ser mediada por mecanismos neurales, liberación de adipoquinas o incremento de la lipólisis. En el tejido adiposo, los glucocorticoides pueden promover la lipólisis, facilitar la diferenciación/crecimiento  de adipocitos, movilizar energía  y restaurar energía durante el balance energético negativo.

Fuente: Kloet AD, Herman JP (2018). Fat-brain connections: adipocyte glucocorticoid control of stress and metabolism. Frontiers in Neuroendocrinology 48: 50-57.

Chemerina y balance energético

La chemerina, codificada por el gen Rarres2 (retinoic acid receptor responder 2), también conocido como TIG2 (tazarotene-induced gene 2), es una adipoquina con roles autocrinos, paracrinos y endocrinos. La chemerina es una citoquina inflamatoria descubierta originalmente como un gen que responde al ácido retinoico en lesiones de la piel con psoriasis, lo cual implica un rol inmunomodulador. Inicialmente, la chemerina fue llamada TIG2 porque incrementa su expresión después del tratamiento de cultivos de piel con tazarotone, un retinoide sintético. Posteriormente, fue caracterizado como gen que responde a retinoides y por lo tanto fue llamado receptor que responde a retinoides 2 (Rarres 2). La respuesta de la chemerina al ácido retinoico fue confirmada más tarde en varias células y  tejidos. Varios estudios revelaron  que la chemerina es altamente expresada en tejido adiposo blanco (TAB), hígado y pulmones mientras su receptor CMKLR1 es expresado predominantemente en adipocitos y células inmunes.

   En células de mamíferos, la chemerina es inicialmente sintetizada como un pro-precursor (preprochimerina) de 163 aminoácidos. La “truncación” N-terminal del péptido señal de 20 aa resulta en la liberación de un precursor inactivo (prochemerina-S163) en los nichos extracelulares o la circulación sistémica. En el medio extracelular, el precursor requiere un clivaje C-terminal en varios sitios para generar chemerina activa y desactivada. Por ejemplo, el clivaje proteolítico en el extremo C-terminal por plasmina, elastasa y catepsina G activa la chemerina y genera varias isoformas (chemerina-K158, -S157 y -F156) con diferentes afinidades por el CMKLR1. El posterior clivaje de la chemerina bioactiva por una quimasa produce chemerina-F154 y termina su actividad. Entonces, el procesamiento enzimático del extremo C-terminal sirve como mecanismo regulador clave para determinar la concentración local y sistémica de la chemerina activa. Hasta el presente se han identificado ocho serina proteasas para el procesamiento del extremo C-terminal de la chemerina y su precursor. Estas serina proteasas generalmente son secretadas en la matriz extracelular o el plasma para ejercer su efecto biológico. 

   Después de ser secretado, el precursor de  chemerina es procesado por varias proteasas extracelulares pertenecientes a las cascadas de coagulación, fibrinolítica e inflamación, las cuales son expresadas diferencialmente en diferentes tejidos y por lo tanto producen diversas isoformas de la chemerina. Aunque el precursor inerte de chemerina es la isoforma dominante en el plasma de humanos sanos, en condiciones de inflamación han sido detectadas diferentes isoformas en sangre (chemerina-A155, -S157 y-K158), liquido cerebroespinal (chemerina-K158), ascitis (chemerina-S157), hemofiltrado (chemerina-F154) y liquido sinovial (chemerina-K158). Los resultados de los análisis con espectrometría de masa indican que la generación de chemerina bioactiva tiene lugar en las etapas iniciales de la inflamación. Por otra parte, los análisis con ELISA usando anticuerpos contra  péptidos C-terminal han demostrado que la chemerina-K158 es la isoforma dominante en  líquido sinovial de pacientes con artritis. Varios estudios reportan que la fracción de chemerina bioactiva es mucho mayor en líquido cerebroespinal y líquido sinovial de pacientes con artritis que en el plasma de voluntarios sanos. En el tejido adiposo de pacientes con obesidad, las isoformas de la chemerina exhiben un perfil diferente al del plasma con niveles mínimos de precursor de chemerina y niveles significativos de chemerina-S157 bioactiva.

   La chemerina tiene varios roles en la patogenia de enfermedades inflamatorias y metabólicas en múltiples órganos, incluyendo tejido adiposo, pulmón, piel, sistema cardiovascular, tracto reproductivo, tracto gastrointestinal, esqueleto y articulaciones. La función biológica de la chemerina como modulador pro- o anti-inflamatorio  se mantiene controversial. En el inicio de la reacción inflamatoria, las células polimorfonucleares son reclutadas en el sitio dañado, donde promueven la generación de chemerina bioactiva mediante la liberación en el medio de las proteasas elastasa y catepsina G. En seguida, la chemerina aumenta la quimiotaxis de células dendríticas inmaduras y macrófagos para el inicio de la respuesta inmune. Por el contrario, el tratamiento con chemerina reduce el reclutamiento de neutrófilos y macrófagos  en el sitio de la inflamación y la expresión de citoquinas pro-inflamatorias dependiendo de los sistemas biológicos. Estos estudios sugieren que la chemerina actúa como un modulador pro-inflamatorio o anti-inflamatorio dependiendo de los sistemas biológicos. Un cambio fundamental en el entendimiento de la función de la chemerina ocurrió en el año 2007 cuando se encontró que la chemerina es altamente expresada en el TAB. Los estudios posteriores revelaron que la chemerina actúa sobre su receptor CMKLR1 para afectar la adipogénesis, la angiogénesis y la inflamación en el tejido adiposo. La chemerina, además del metabolismo de lípidos, influye en la desregulación del metabolismo de la glucosa. En concordancia con los importantes roles de la chemerina en el metabolismo de glucosa y lípidos, los datos clínicos indican que los niveles de chemerina local y/o circulante aumentan en los pacientes con obesidad, diabetes y enfermedad cardiovascular.

   Como proteína quimioatrayente, la chemerina fue identificada inicialmente como ligando natural del receptor acoplado a proteína G CMKLR1, también conocido como ChemR23. Más tarde, debido a una secuencia idéntica, la chemerina también fue reconocida como ligando del receptor GPR1, otro receptor acoplado a proteína G. El tercer receptor de chemerina, CCRL2 (chemokine (C-C motif) receptor-like 2), fue identificado en experimentos con ensayos de unión. La chemerina se une con similar afinidad a CMKLR1 y GPR1, pero con baja afinidad al CCRL2. Los receptores de chemerina exhiben perfiles de expresión célula-específicos, por lo que la comparación de la activación del receptor en un mismo tejido se vuelve muy difícil.

   El CMKLR1 es un receptor acoplado a la proteína G_i/o que activa su señal intracelular a través de las rutas  proteína quinasa activada por mitogenos (MAPK), quinasa regulada por señal extracelular (ERK) y fosfatidilinositol 3 quinasa (PI3K)-AKT para regular funciones biológicas como angiogénesis e inflamación y es ampliamente expresado en diferentes órganos y tejidos. El CMKLR1 es expresado en el sistema inmune con alto nivel de transcripción  en macrófagos, células “killer” naturales, células dendríticas inmaduras y leucocitos. Adicionalmente, ha sido detectado en el sistema cardiovascular (incluyendo células de músculo liso, células endoteliales y cardiomiocitos), el sistema reproductivo y la piel. En línea con el rol de la chemerina como adipoquina, el CMKLR1 es expresado en el tejido adiposo con mayores niveles en los adipocitos blancos que en los adipocitos marrones. En el cerebro, el CMKLR1 se encuentra en microglías del hipocampo y células ependimales y tanicitos del hipotálamo. El GPR1 es expresado predominantemente en el sistema nervioso central (células de glioblastoma, microglías y células similares a fibroblastos), aunque también ha sido reportado en células de la piel, adipocitos blancos, células de Leydig y células granulosas. El GPR1 activa las rutas de señalización ERK1/2-MAPK. Por otra parte, la unión de chemerina a los receptores CMKLR1 y GPR1 promueve rutas dependientes de RhoA/ROCK. La unión de la chemerina al receptor CCRL2 no induce rutas de señalización y es designado como un receptor  atípico, silente.  El CCRL2 tiene la capacidad de amplificar la concentración local de chemerina para la interacción con el CMKLR1.

   Varios estudios sugieren que la chemerina juega un rol crucial en la adipogénesis y está implicada en el control del tejido adiposo, la regulación de la homeostasis de la glucosa y el desarrollo de obesidad. En general, resultados contradictorios han sido reportados con relación al rol de la chemerina en el metabolismo corporal. Inicialmente, los estudios en humanos reportaron que la expresión del gen chemerina y los niveles circulantes se correlacionan positivamente con el incremento del índice de masa corporal y los biomarcadores relacionados con la obesidad. En apoyo de esta noción, los niveles plasmáticos de chemerina aumentan en ratones con obesidad inducida por dieta y disminuyen con el ayuno. En ratas mantenidas con dieta restringida, la disminución de chemerina en el TAB está asociada con una disminución en la concentración plasmática de chemerina. Cuando se suspende la restricción y las ratas son realimentadas, aumentan la expresión de chemerina en el TAB y la concentración plasmática de chemerina. Sorprendentemente, la inyección intraperitoneal de chemerina en ratas resulta  en disminución de peso corporal. Esto contradice la noción que los niveles plasmáticos elevados de chemerina promueven la obesidad. En este contexto, un estudio con inyecciones de chemerina directamente en el cerebro sugiere que hay una respuesta bimodal sobre el peso corporal y la ingesta de alimento. La inyección intracerebroventricular (icv) aguda de chemerina disminuye el peso corporal mientras la infusión crónica incrementa el peso corporal. Entonces, la chemerina puede ejercer acciones biológicas diferentes dependiendo del tiempo investigado. Por otra parte, las inyecciones intraperitoneales de chemerina en ratones sanos  no afectan la tolerancia a la glucosa, pero incrementan la intolerancia a la glucosa  en ratones ob/ob y db/db. Los ratones Gpr1-knockout alimentados con dieta rica en grasas incrementan la intolerancia a la glucosa, pero no se observan cambios en el peso corporal, la composición corporal y el gasto de energía.

   La chemerina y sus receptores se localizan en distintas regiones cerebrales, lo que indica un potencial rol central. En ratas y ratones, la chemerina es expresada en el hipotálamo. En ratas, el CMKLR1 es expresado en corteza prefrontal, hipocampo, cerebelo e hipotálamo. CMKLR1 y GPR1 son altamente expresados en el cerebro de ratón, pero la especificidad tisular no ha sido identificada entre las diferentes regiones cerebrales. En el hipotálamo de la rata,  la chemerina y el CMKLR1 se localizan en células ependimales y tanicitos de tercer ventrículo y núcleo arqueado, áreas relacionadas con la regulación del apetito. El receptor CCRL2 también se localiza en el hipotálamo e incrementa la señal local de la chemerina. En ratones, la chemerina es expresada predominantemente en células ependimales pero no en los tanicitos. La observación que la chemerina no es expresada uniformemente en el hipotálamo sugiere que juega  roles diferentes en regiones distintas.  La relación entre la chemerina y la regulación del apetito y el peso corporal en el hipotálamo fue identificada inicialmente en investigaciones sobre expresión de genoma.  Las investigaciones posteriores en ratas F344 sensibles al fotoperíodo  identificaron a la chemerina como blanco de la señal de ácido retinoico en el hipotálamo. Las inyecciones de ácido retiónico todo trans en el tercer ventrículo de ratas F344 incrementaron la expresión de chemerina en células ependimales  y tanicitos. En el hipotálamo de las ratas F344, la chemerina es regulada fuertemente por cambios en el fotoperíodo. Más aún, la administración icv de chemerina en ratas F344 altera la ingesta de alimento y el peso corporal con cambios asociados en los neuropéptidos hipotalámicos involucrados en la alimentación y el crecimiento. Sin embargo, esta respuesta en las ratas F344 es transitoria y no sostenida en el tiempo. En otro estudio, los investigadores usaron inyecciones periféricas de chemerina y observaron una reducción en la ingesta de alimento y el peso corporal, pero solamente un efecto menor sobre la expresión de los neuropéptidos hipotalámicos. Estos estudios indican que la chemerina puede no actuar directamente a través de las rutas neuroendocrinas conocidas que regulan el apetito para ejercer sus efectos. Esta idea es apoyada por el hallazgo que ratones que carecen de CMKLR1 exhiben reducción de la ingesta de alimento y el peso corporal pero no cambios en los neuropéptidos hipotalámicos. Una posibilidad es que la chemerina puede jugar un rol en la remodelación celular del hipotálamo. La administración central de chemerina (aguda o crónica) incrementa la expresión de vimentina, una proteína usada como marcador para visualizar células ependimales y tanicitos. Adicionalmente, la infusión central de larga duración de chemerina  resulta en cambios morfológicos en el hipotálamo. Estos resultados sugieren que la chemerina juega un rol importante en la remodelación hipotalámica disparando cambios de larga duración en la regulación del peso corporal y la ingesta de alimento. Independientemente del rol neuroendocrino de la chemerina, el CMKLR1 es regulado al alza en pacientes con enfermedad de Alzheimer y ratones y ha sido identificado como un receptor para péptidos amiloides-β, lo cual sugiere un potencial rol de la chemerina en el progreso de la enfermedad de Alzheimer. Adicionalmente, la expresión de CMKLR1 en hipocampo y corteza prefrontal  de ratas ha sido relacionada con depresión, posiblemente a través de la activación  de resolvinas, agregando otro nivel de complejidad al rol biológico de la chemerina.

   La chemerina y el CMKLR1 son expresados en altos niveles en el TAB pero en bajos niveles en el tejido adiposo marón (TAM). El TAM está asociado con la termogénesis, lo cual sugiere que la chemerina ejerce su efecto sobre el peso corporal regulando la adipogénesis más que la termogénesis. Sin embargo, recientemente se ha demostrado que la pérdida de CMKLR1 suprime la expresión de genes relacionados con la termogénesis en TAB y TAM. Debido a su capacidad para producir calor, en vez de ATP, que resulta en pérdida de peso, el TAM ha sido identificado como un potencial blanco para el tratamiento de la obesidad. Por otra parte, el ácido retinoico juega un rol clave en la regulación de la termogénesis del TAM. Dado que la chemerina es regulada  por la señal de ácido retinoico, es posible que la chemerina promueva la actividad del TAM y/o la marronización del TAB. Durante la diferenciación de preadipocitos humanos en adipocitos, la expresión de chemerina y CMKLR1 aumenta dramáticamente. La activación del eje chemerina-CMKLR1 facilita la proliferación y diferenciación  de los preadipocitos a través de la inducción de las cascadas de señalización AKT-mTOR y ERK.

   El CMKLR1 es expresado en células endoteliales de tejido adiposo humano y es regulado al alza por citoquinas pro-inflamatorias. La chemerina activa rutas angiogénicas  a través de las señales  PI3K-AKT y MAPK-ERK e induce angiogénesis in vitro promoviendo la proliferación, diferenciación y migración de células endoteliales. La expresión de chemerina en células endoteliales ha sido asociada con la regulación al alza del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) que promueve la angiogénesis. El tejido adiposo, además de adipocitos y células endoteliales,  contiene células inmunes. Es ampliamente aceptado que el incremento de la adiposidad está asociada con inflamación sistémica de bajo grado  crónica. El inicio de la inflamación local y sistémica  por la interacción adipocito-inmunocito contribuye significativamente  a la resistencia a la insulina y la obesidad. El CMKLR1 es expresado las células inmunes que se acumulan en el tejido adiposo obeso, incluyendo células dendríticas, macrófagos y células killer. Un estudio reciente confirma que la chemerina recluta células dendríticas circulantes en el tejido adiposo visceral. Por lo tanto, la chemerina exacerba la adiposidad reclutando células inmunes en el tejido adiposo. El incremento en la concentración plasmática de chemerina que ocurre en la obesidad se correlaciona con el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2  en humanos. La chemerima y su receptor CMKLR1 son expresados en las células β del páncreas, lo que implica un rol en la modulación de la secreción de insulina. En efecto, la señal chemerina incrementa la secreción de insulina  aunque el mecanismo preciso no está claro. La chemerina también regula la sensibilidad a la insulina y la captación de glucosa. La chemerina, regulada al alza en obesidad y diabetes, reduce la captación de glucosa en hígado pero no en tejido adiposo o músculo esquelético. Más aún, la pérdida de chemerina altera la supresión inducida por insulina  de la producción  hepática de glucosa.

   En conclusión, la chemerina, codificada por el gen Rarres2, es una adipoquina involucrada en inflamación, adipogénesis, angiogénesis y metabolismo energético.  En humanos, los niveles locales y circulantes de chemerina se correlacionan positivamente con el índice de masa corporal y biomarcadores  relacionados con la obesidad. La chemerina incrementa la ingesta de alimento en animales estacionales a través de su acción sobre los tanicitos del hipotálamo.

Fuente: Helfer G y Wu GF (2018). Chemerin: a multifaceted adipokine involved in metabolic disorders. Journal of Endocrinology 238: R79-R94.

Vitamina D y testosterona

La deficiencia de vitamina D es clasificada como un importante problema de salud pública. La vitamina D es conocida por su rol en el mantenimiento de la homeostasis del calcio y la promoción de la mineralización ósea. La relación entre deficiencia de vitamina D y enfermedades músculo-esqueléticas está bien establecida.  Por otra parte, la  evidencia acumulada indica que la deficiencia de vitamina D es un factor de riesgo  para la resistencia a la insulina, la enfermedad cardiovascular, las infecciones, las  enfermedades autoinmunes, el cáncer, el incremento de la mortalidad y la disminución de la fertilidad.

   Los estudios poblacionales reportan que en al menos 30-40% de las parejas infértiles, la causa está en el factor masculino. Uno de los principales aspectos de la fertilidad masculina es la compleja interacción entre la hipófisis y el testículo. La testosterona no solo es un  importante regulador de la espermatogénesis, sino que la disminución de los niveles de testosterona  puede contribuir a muchos de los aspectos adversos del envejecimiento. Varias líneas de evidencia  sugieren que los bajos niveles de testosterona están asociados con mayor mortalidad cardiovascular. En este contexto, es de hacer notar la asociación entre la vitamina D y el metabolismo de los andrógenos en hombres. La asociación de vitamina D y testosterona en hombres ha sido investigada en varios tipos de estudios incluyendo estudios sobre mecanismos moleculares, estudios observacionales que analizan la relación entre el estatus de vitamina D y los niveles circulantes de testosterona y estudios de intervención clínica que evalúan el efecto del tratamiento con vitamina D sobre los niveles de testosterona.

   La testosterona, además de su importante efecto regulador en la espermatogénesis, es una hormona anabólica con un amplio espectro de efectos beneficiosos en la salud de los hombres, incluyendo importantes efectos fisiológicos en cerebro, músculo, hueso y tejido adiposo. La evidencia acumulada sugiere que la deficiencia de andrógenos puede contribuir al inicio y progreso  de la enfermedad cardiovascular y juega un importante rol en el desarrollo del síndrome metabólico. Los hombres con deficiencia combinada de  vitamina D y andrógenos tienen mayor riesgo de mortalidad cardiovascular, lo cual sugiere que la deficiencia paralela de ambas hormonas es un marcador de pobre salud general. Entonces, una relación causal entre vitamina D y testosterona,   en particular un potencial incremento de niveles de testosterona después del tratamiento con vitamina D, es de alto interés clínico.

   La testosterona es producida en las células de Leydig con estimulación de la secreción pulsátil de hormona luteinizante (LH), pero su producción  es también modulada por las señales paracrinas y autocrinas de factores de crecimiento y citoquinas secretados en el testículo. El receptor de vitamina D (VDR) es expresado en casi todas las células humanas, lo cual subyace al significado clínico del sistema endocrino vitamina D. El VDR y las enzimas que metabolizan a la vitamina D son expresados en el tracto reproductivo masculino, incluyendo las células de Leydig. La expresión del VDR sugiere acciones locales autocrinas y paracrinas  de la vitamina D e indica que la vitamina D está involucrada en la regulación de la función testicular. Obviamente, los metabolitos de vitamina D son sintetizados y degradados localmente y el metabolismo de la vitamina D es regulado por factores locales y sistémicos. El efecto negativo de la orquiectomía y la disfunción testicular sobre los niveles circulantes  de 25-hidroxivitamina D (25(OH)D), apoya  la hipótesis de la síntesis de vitamina D en el testículo.

   Un estudio experimental reciente demuestra la secreción basal  de 25(OH)D  por las  células de Leydig  de ratón, la cual también es estimulada por la gonadotropina coriónica humana (hCG). Esta noción es apoyada por el hecho que el tratamiento con hCG de hombres con hipogonadismo de inicio tardío incrementa los niveles circulantes de 25(OH)D. Sin embargo, la regulación exacta del metabolismo de vitamina D en el testículo es bastante desconocida. Algunas evidencias sugieren que los mecanismos reguladores son similares a los que existen el riñón, incluyendo las rutas de señalización del factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF23) y  moléculas relacionadas con la hormona paratiroidea (PTH). Los andrógenos incrementan la expresión de 1-α-hidroxilasa, una enzima clave en el metabolismo de la vitamina D que convierte  25(OH)D en 1,25-dihidroxivitamina D (1,25(OH)₂D). Adicionalmente, la expresión de genes por metabolitos de la vitamina D  es modificada de acuerdo con los niveles de andrógenos. Por otra parte, la vitamina D incrementa significativamente la producción de testosterona  en cultivos de células de testículo humano. Después de la suplementación  con 1,25(OH)₂D, 63 genes fueron regulados al alza, en las células testiculares incluyendo IGF-1, ALPL, DPP4 y otros genes asociados con el hueso y el sistema inmune.

   La vitamina D puede ser crítica para la función testicular porque el tratamiento con vitamina D regula al alza ciertos genes específicos del testículo, incluyendo ABCA1 (ATP-binding cassette transporter 1). Los ratones ABCA1-knockout tienen significativamente reducidos los niveles de testosterona  intratesticular así como reducidas las cantidades de espermatozoides. Los estudios experimentales también indican que la secreción de testosterona puede ser modulada por cambios inducidos por vitamina D en la homeostasis del calcio intracelular en las células de Leydig mediados vía calbindina-D28K.  La calbindina-D28K es una proteína citoplasmática ligadora de calcio involucrada no solo en la regulación de la homeostasis del calcio intracelular sino también  en la producción de hormonas testiculares. Los efectos de la vitamina D sobre la producción de testosterona también pueden ser mediados vía osteocalcina, la cual es producida por los osteoblastos y está involucrada en el metabolismo óseo. La estimulación  de la expresión de osteocalcina mediada por vitamina D puede tener un relevante rol indirecto en la modulación de la producción de testosterona por el testículo.

   La mayoría de los estudios observacionales reportan una asociación independiente de la vitamina D con los niveles circulantes de testosterona o hipogonadismo en hombres. Uno de esos estudios reporta una asociación significativa  de 25(OH)D  y niveles de testosterona total en hombres. Otro estudio reporta una asociación independiente de 25(OH)D  con los niveles de testosterona total y testosterona libre  en 1362 hombres participantes del Health Professionals Follow-up Study. Adicionalmente, una significativa asociación positiva de testosterona total y  SHBG (Sex Hormone Binding Globulin) con los niveles  de 25(OH)D fue reportada en un estudio de 382 hombres chinos y malasios. Otra investigación  reporta una significativa asociación positiva de 25(OH)D  y testosterona total y SHBG en 1315 hombre  ajustados por edad , raza, porcentaje de grasa corporal y tabaquismo. Con relación al riesgo de hipogonadismo  masculino, los estudios sugieren concentraciones optimas de 25(OH)D entre 82 y 102 nmol/L.

   Algunos estudios de intervención clínica evalúan los efectos de la vitamina D sobre los niveles de andrógenos en hombres. Por ejemplo, un estudio investigó el efecto del colecalciferol (5000 UI por semana) en 66 pacientes con hipogonadismo sin encontrar un efecto significativo sobre los niveles de testosterona total. Por el contrario, otro estudio reporta un incremento significativo en los niveles de testosterona total en 102 hombres de edad media con 25(OH)D<75 nmol/L quienes recibieron una dosis inicial de Ergocalciferol en solución oral (600000 UI/1,5ml) y seguidamente un régimen de tratamiento con vitamina D. Por otra parte, la evidencia de los estudios aleatorios controlados (RCT)  sobre vitamina D y testosterona total es escasa y revela resultados conflictivos. Los efectos de un año de suplementación de vitamina D (3332 UI/día) sobre los andrógenos fueron estudiados en 54 hombres (vitamina D n=31, placebo n=23). Los investigadores observaron un incremento significativo en los niveles de testosterona total, testosterona bioactiva y testosterona libre en comparación con los niveles basales en el grupo que recibió vitamina D, mientras no encontraron ningún cambio significativo en el grupo placebo. En un estudio reciente con 100 hombres sanos con niveles de testosterona total>10,4nmol/L y 25(OH)D <75nmol/L que recibieron 20000UI/semana de vitamina D3 (n=50) o placebo (n=50) por 12 semanas, los investigadores no encontraron efecto significativo sobre los niveles de andrógenos.

   En conclusión, la vitamina D puede jugar un importante rol en el metabolismo de los andrógenos. En hombres, el estatus de vitamina D ha sido asociado con niveles de andrógenos e hipogonadismo. Hay alguna evidencia de un efecto favorable de la suplementación de vitamina D sobre la concentración de testosterona, aunque otros estudios fallaron en demostrar un efecto significativo.

Fuente: Trummer C et al (2018). Vitamin D, PCOS and androgens in men: a systematic review. Endocrine Connections 7: R95-R113.

Bisfenol A y salud ósea

El bisfenol A (BFA) es una materia prima en la producción  de las resinas epoxy y los plásticos de policarbonato usados  en la fabricación equipos electrónicos, juguetes infantiles, utensilios de cocina, botellas reusables y recipientes para almacenar alimentos. Los humanos están expuestos al BFA directamente  a través de las rutas oral y tópica e indirectamente vía contaminación ambiental  y cadena alimenticia. El BFA ejerce sus efectos biológicos  a través de la unión con varios receptores en el cuerpo, incluyendo el hueso. Debido a su semejanza estructural con el estrógeno endógeno 17-β estradiol (E2) puede ejercer actividad estrogénica vía unión con los receptores de estrógenos (RE) α y β. Sin embargo,  en comparación con el E2, la afinidad del BFA por los RE es aproximadamente 2000 a 10000 veces más débil. Por otra parte, la exposición a BFA  ha sido asociada con niveles reducidos de testosterona, lo cual sugiere una actividad anti-androgénica del BFA. El BFA también posee actividad anti-andrógenica indirecta  a través de la regulación al alza de la enzima aromatasa que convierte andrógenos en estrógenos. Las complejas interacciones entre el BFA y las hormonas sexuales podrían tener implicaciones biológicas para el hueso, un órgano blanco de hormonas sexuales.

   El BFA también posee actividad anti-inflamatoria a través de la  estimulación de la producción de citoquinas pro-inflamatorias como el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) y la interleuquina (IL)-6  y la inhibición de la producción de citoquinas anti-inflamatorias como la IL-10 y el factor de crecimiento transformante (TGF-β). Por otra parte, el BFA también produce especies reactivas de oxígeno (ROS) vía disfunción mitocondrial, regulación a la baja  de enzimas antioxidantes  y alteración de la señal celular. La producción de ROS mediada por el BFA causa daño oxidativo del ADN y muerte celular. La exposición a BFA está asociada con inflamación y estrés oxidativo en hombres y mujeres postmenopáusicas. En este contexto, dado que la inflamación y el estrés oxidativo están asociados con disminución de la salud ósea, la exposición al BFA puede tener efectos degenerativos en el hueso. El BFA influye en varios procesos biológicos asociados con la salud del esqueleto  y puede tener  un impacto sobre el desarrollo y la patogenia de la osteoporosis.

   El remodelado óseo es un proceso dinámico orquestado por tres células óseas: osteoclastos de linaje hematopoyético responsables de la resorción ósea;  osteoblastos  de linaje mesenquimal   responsables de la formación de hueso y osteocitos, embebidos permanentemente en la matriz ósea,  formados a partir de  osteoblastos diferenciados y mediadores del proceso de remodelado óseo. El modelado  y el remodelado del hueso pueden ser influenciados por factores endógenos y exógenos, incluyendo contaminantes químicos como el BFA, a través de varios receptores presentes en la membrana celular. En condiciones de exceso de resorción ósea, la pérdida de hueso puede resultar en osteoporosis. En este caso, los efectos del BFA están presentes en dos tipos de células: osteoblastos y osteoclastos.

   Los osteoblastos sintetizan la matriz ósea y la mineralizan. La formación de osteoblastos funcionalmente maduros involucra la expresión de factores de transcripción como el factor relacionado con runt-2 (RUNX2) y osterix por las células progenitoras. La actividad de estos factores puede ser estimada por la secreción  de proteínas de la matriz ósea (colágeno tipo 1, fosfatasa alcalina, osteocalcina, osteopontina, etc.). El BFA puede ejercer sus efectos sobre los osteoblastos  a través del receptor de esteroides y xenobióticos (SXR).  Este receptor ha sido detectado en osteoblastos –pero no en osteoclastos- de tejidos óseos adultos y fetales. Los efectos a largo plazo  de la exposición a BFA  y sus análogos bisfenol AF (BFAF) y bisfenol S (BFS) sobre el hueso han sido explorados en estudios in vitro. Después de tres meses de exposición, BFAF y BFS  enriquecieron los procesos biológicos, pero la exposición a BFA no estuvo asociada con algún gen óseo. Algunos de los procesos aumentados por BFAF y BFS incluyen desarrollo del esqueleto embrionario y la diferenciación de osteoclastos. El BFAF enriqueció la ruta de señalización TGF-β mientras el TFS redujo la expresión de genes relacionados con la ruta de señalización Wnt y marcadores específicos de osteoblastos (RUNX-2, osteoprotegerina, colágeno tipo 1α1). Los efectos diferenciales de los análogos de BFA sobre los procesos óseo pueden estar relacionados con la afinidad hacia los receptores celulares. Por ejemplo, el BFAF tiene mayor afinidad por el receptor de estrógenos y mayor actividad estrogénica. Un derivado del BFA, bisfenol A diglicidil éter (BADGE)  es un potente antagonista del receptor activado por el proliferador de peroxisoma γ (PPAR-γ). Las “stem cells” mesenquimales óseas incubadas con BADGE exhiben baja adipogénesis pero sin alta osteogénesis.

   Los osteoclastos reabsorben hueso dañado e inician el  camino hacia la formación de nuevo hueso. Sin embargo, la excesiva resorción puede dañar la salud ósea. En estudios celulares, los osteoclastos son diferenciados a partir de macrófagos usando factores específicos. La formación de células similares a osteoclastos positivas a fosfatasa ácida resistente a tartrato (TRAP) a partir de macrófagos fue reducida por el BFA. Esto está asociado con la supresión de la expresión de los genes osteoclásticos, receptor activador de factor nuclear-κB (RANK) y factor nuclear de células T activadas (NFATc1), disparada por la inhibición de JNK, p38. ERK y la fosforilación de AKT. La viabilidad de los macrófagos también es disminuida por el BFA. Esto fue inducido por la disminución de la expresión de BCL2 y la regulación al alza de las caspasas 3 y 8 (iniciadoras de la apoptosis).

   Los cambios en el ambiente metabólico durante el período prenatal y postnatal pueden influir en el desarrollo de enfermedades en etapas posteriores de la vida. Para investigar los efectos de los xenoestrógenos sobre la programación ósea en ratones, se compararon los efectos sobre el esqueleto de BFA, dietil estilbestrol (DES, usado en la terapia de reemplazo hormonal) y etinil estradiol (EE, usado en los anticonceptivos orales). La salud ósea de estos ratones fue examinada durante la adultez cuando habían alcanzado el pico de masa ósea. El estudio reveló que la exposición a 10 µg/kg/d de BFA incrementó significativamente la longitud del fémur en ratones machos pero disminuyó la fuerza biomecánica en ratones hembras. Por el contrario, DES y EE  incrementaron la longitud del fémur  en ratones hembras pero disminuyeron la fuerza biomecánica en ratones machos.  Ninguno de los tratamientos afectó a los marcadores circulantes de remodelado óseo. Este estudio demuestra que la exposición temprana a BFA, DES o EE puede provocar una reducción de la fuerza ósea  y fracturas ósea.

   Ratones hembras  aromatasa-knockout (ArKO) son un modelo de deficiencia de estrógenos porque carecen de la enzima esencial en la conversión de andrógenos en estrógenos. Ratones ArKO hembras de cinco semanas de edad con 0,1% o 1,0% de BFA en la dieta  por cinco meses  exhibieron fuertes efectos estrogénicos previniendo la degeneración  de útero y ovarios y normalizando la expresión del gen del receptor de progesterona y factor de crecimiento endotelial vascular en el útero. Con respecto a la salud ósea, la densidad ósea mejoró de manera dosis dependiente. La tomografía computarizada demostró que los cambios degenerativos en el hueso trabecular del fémur de los ratones ArKO  fueron revertidos por el BFA. Es de hacer notar que la dosis de BFA usada  (1% en la dieta)  es 1x10⁵ más alta que la exposición ambiental. La afinidad del BFA por el Re-β es alta, pero por el RE-α es baja.

   El BADGE, derivado de BFA, es un componente de resinas epoxy y sus efectos sobre la salud ósea también han sido estudiados. Uno de esos estudios se llevó a cabo con ratones machos de 15 semanas de edad y  con deficiencia de insulina, los cuales  presentan  pérdida ósea, adiposidad en la médula ósea, hiperglucemia e hiperlipidemia inducidas por diabetes. El tratamiento con BADGE (30 mg/kg/d) impidió el desarrollo de hiperlipidemia y adiposidad en la médula ósea, pero no la pérdida ósea y la supresión de genes de la formación de hueso (RUNX2 y osteocalcina). En otro estudio, los índices estructurales óseos de ratas hembras normales fueron mejorados por el BADGE. Esto contribuyó a incrementar la formación de hueso. Los efectos óseos beneficiosos del BADGE fueron atenuados por la ovariectomía.  

   En humanos, un estudio con mujeres postmenopáusicas con edades entre 50 y 82 años (edad promedio 64,5 años) recibiendo tratamiento para la osteoporosis demostró que el BFA no se correlaciona significativamente con la densidad mineral ósea, el índice de masa corporal y los marcadores de remodelado óseo.   En otro estudio con mujeres pre y postmenopáusicas, los niveles urinarios de BFA se correlacionaron positivamente con  la masa grasa y los niveles de leptina, pero no se encontraron asociaciones significativas entre BFA urinario y densidad mineral ósea y marcadores de remodelado óseo. Hasta el presente no existen  estudios que investiguen las relaciones entre niveles de BFA y el riesgo de fracturas ósea.

   Los estudios farmacocinéticos sobre el BFA han revelado un rápido y extenso metabolismo en el cuerpo. La mayor parte del BFA experimenta glucuronidación y sulfatación en el hígado para formar productos hidrofílicos  y una cantidad muy pequeña  es excretada sin cambios a través de la bilis o la orina. Más del 90% del BFA es eliminado 24 horas después de haber sido ingerido. La exposición a  BFA a  través de la ingesta de alimentos puede producir concentraciones circulantes picomolares o subpicomolares en el cuerpo. Los depósitos de BFA en los tejidos del cuerpo  no están bien caracterizado, pero algunos estudios reportan que en los humanos se puede encontrar en el tejido adiposo y la leche materna. El nivel de BFA en el tejido óseo  es relativamente desconocido. Por lo tanto, es difícil juzgar si las concentraciones en estudios celulares o las dosis en estudios animales son las adecuadas. Hay evidencia que la curva dosis-respuesta  del BFA tiene forma de U invertida. Esto puede ser beneficioso para el hueso con dosis bajas, pero peligroso con dosis altas. Sin embargo, esta propiedad del BFA sobre el hueso  no ha sido explorada y se mantiene especulativa hasta el presente.

   Los estudios de la relación  entre el nivel de BFA y la salud ósea son escasos y en general reportan que no hay una relación significativa entre el nivel de BFA y la densidad mineral ósea. La relación entre BFA y salud ósea en humanos  no es concluyente. Por otra parte, es difícil cuantificar los efectos de un xenoestrógeno simple sobre la salud ósea en humanos  expuestos constantemente a contaminantes con potenciales efectos sobre el esqueleto. Los ftalatos, el 1,1-dicloro-2-2-bis(p-clorofenil 1)-etileno (DDE), la dioxina y el cadmio  son algunos de los contaminantes con actividades sobre el esqueleto en humanos. Esto es agravado por la presencia de factores dietéticos y endógenos que regulan el metabolismo óseo. Por lo tanto, es imposible delinear la acción ósea de cada contaminante en humanos.

   En conclusión, el BFA  es un disruptor endocrino que puede unirse al receptor de estrógenos. El BFA también posee propiedades estrogénicas, anti-androgénicas, inflamatorias y oxidativas. Dado que el hueso responde a los cambios en hormonas sexuales, la inflamación y el estatus oxidativo, el BFA podría afectar la salud ósea en humanos. Sin embargo, debido a los modelos celulares y animales usados  en las investigaciones, los efectos del BFA  y sus derivados sobre el esqueleto  son heterogéneos y se reportan efectos positivos y negativos. Un posible dimorfismo sexual del efecto del BFA sobre el hueso ha sido revelado en los estudios con animales (beneficioso en machos, perjudicial en hembras). En humanos, la evidencia actual  revela una relación no significativa entre el nivel de BFA y la densidad mineral ósea pero no es concluyente.

Fuente: Chin KY et al (2018). A review on the effects of bisphenol A and its derivatives on skeletal health. International Journal of Medical Sciences 15: 1043-1050.

Autofagia de células β

La insuficiencia para mantener la homeostasis de la glucosa subyace a la diabetes tipo 1 (DT1) y la diabetes tipo 2 (DT2). Aunque estas dos formas de diabetes son muy diferentes, la insuficiencia y la muerte de células β juegan un rol clave en la patogénesis  de ambas enfermedades, provocando hiperglucemia debido a la reducida capacidad para producir insulina. En la DT1, la apoptosis de células β es el evento subyacente  que provoca la disglucemia, mientras en la DT2, la resistencia a la insulina provoca la incapacidad para responder a la demanda de insulina. El estrés oxidativo y el estrés de retículo endoplásmico (RE)  son los mayores contribuyentes de la disfunción y la muerte de células β bajo una variedad de condiciones en la DT1 y la DT2. Estudios recientes demuestran que la autofagia promueve la supervivencia de células β retardando la apoptosis y facilitando las respuestas adaptativas que mitigan los efectos perjudiciales del estrés de RE y el daño del ADN, éste último directamente relacionado con el estrés oxidativo.  

   La autofagia es un proceso catabólico que permite el reciclaje de los contenidos celulares dañados o en exceso, promoviendo la homeostasis y la supervivencia celular bajo condiciones de estrés. Durante la autofagia, los componentes celulares son tomados por lisosomas que contienen hidrolasas ácidas para su degradación. Hay cuatro mecanismos principales de captación de componentes celulares por los lisosomas: macroautofagia, microautofagia, crinofagia y autofagia mediada por chaperona. Generalmente, el término “autofagia” ha sido usado para describir el proceso de macroautofagia, el cual consiste en la formación de autofagosomas que contienen material celular que posteriormente se fusionan con los lisosomas para degradar la carga del autofagosoma. Este proceso es distinto a la microfagia, donde los componentes celulares son tomados directamente a través de la invaginación de la membrana lisosomal. La crinofagia es un mecanismo de captación directa en el lisosoma, donde las vesículas secretoras son captadas específicamente por los lisosomas. En la autofagia mediada por chaperona, las proteínas citoplasmáticas son conducidas a los lisosomas para su degradación a través del reconocimiento de secuencias específicas de aminoácidos por la proteína chaperona hsc70.

   La autofagia puede ser selectiva o no selectiva. La autofagia no selectiva es un tipo de degradación en el cual el autofagosoma simplemente toma materiales presentes en su ambiente adyacente. La privación de nutrientes a menudo estimula este tipo de autofagia en donde cualquier componente del citoplasma puede ser degradado. La autofagia también puede ser selectiva, en la cual  blancos específicos son reclutados para  degradación por  autofagosomas a través de interacciones con las proteínas adaptadoras de autofagia (también conocidas como receptores de autofagia) como la p62 (SQSTM1). Las proteínas adaptadoras de autofagia se unen específicamente a proteínas u organelos y los conducen hacia los autofagosomas a través de interacciones con moléculas LC3 localizadas en la membrana del fagoforo. Hasta el presente se han descrito más de 15 tipos de autofagia selectiva que funcionan para mantener o restaurar la homeostasis celular bajo condiciones de estrés y son definidos según el blanco específico que va ser degradado. Por ejemplo, lipofagia es la degradación autofágica de gotas de lípidos, mitofagia es la degradación de mitocondrias, REfagia es el reciclaje de RE y proteafagia es la degradación del proteasoma por autofagia. En respuesta a la privación de nutrientes, la lipofagia, la REfagia y la proteafagia funcionan para proporcionar energía y nutrientes así como también para contrarrestar el estrés inducido por el ayuno. La mitofagia previene y mejora el estrés oxidativo de la célula a través de la degradación de mitocondrias disfuncionales. En un ambiente de estrés oxidativo, como se observa en la patogenia de la DT1 y la DT2, la autofagia selectiva puede también mediar la activación de la respuesta antioxidante a través de la degradación de KEAP1, un inhibidor clave de la respuesta antioxidante. 

   La respuesta autofágica a estresores celulares como la carencia de aminoácidos, factores de crecimiento, oxígeno o ATP es integrada primariamente a través de la ruta de señalización del complejo blanco de rapamicina de mamíferos 1 (mTORC1). En condiciones normales, el mTORC1 es activo y regula negativamente el inicio de la autofagia a través de la fosforilación inhibidora de proteínas en el complejo ULK1. Hay múltiples moléculas que funcionan para conducir señales de nutrientes a través del mTORC1 en la regulación de la autofagia. En condiciones de ayuno o depleción de energía, la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) responde a los cambios en la relación ATP/ADP y activa la autofagia a través de la inhibición del  mTORC1. En respuesta al ayuno y la hipoxia, la desacetilasa SIRT1 activa la autofagia a través de varios mecanismos incluyendo la inhibición de mTORC1 y la desacetilación de varios componentes de la maquinaria autofágica (Atg5, Atg7 y LC3). Los polimorfismos en la SIRT1 han sido asociados con incrementos en la incidencia de la DT1, lo cual sugiere la importancia de esta ruta de señalización en la supervivencia de las células β. Otros factores que regulan la autofagia a través del mTORC1 en respuesta a factores ambientales incluye a las proteínas Akt y  ERK1/2. Entonces, la inhibición del mTORC1 es un punto crítico en el cual convergen múltiples tipos de estresores celulares, lo cual resulta en la activación de la autofagia como una respuesta adaptativa para promover la supervivencia celular.

   La autofagia juega muchos roles importantes en la célula β, incluyendo el soporte  de la diferenciación durante el desarrollo y la contribución a la función de la célula β. La autofagia promueve la supervivencia de células β bajo condición de estrés que puede provocar la muerte celular, incluyendo depleción de nutrientes, estrés oxidativo, estrés de RE, daño mitocondrial e hipoxia.  La autofagia, además de su rol en la supervivencia de la célula β, juega un rol activo en la regulación de la homeostasis  de la insulina. La estimulación de la autofagia a través de la inhibición del mTORC1  reduce la secreción de insulina en islotes pancreáticos de humanos y roedores. La importancia de la regulación balanceada  de la autofagia para la supervivencia de la célula β  es resaltada por las observaciones  que indican que la activación y la inhibición  de la autofagia a través de la falta -o hiperactivación-  del mTORC1, respectivamente, provocan un incremento en la apoptosis  de células β y una disminución de la masa de células β. Estos datos demuestran que la autofagia juega un rol crítico en el mantenimiento de la función y la supervivencia de las células β a través de múltiples mecanismos.

   Un RE funcional es crítico para el acoplamiento estímulo-secreción  en la célula β, lo cual permite la secreción de insulina en respuesta a estímulos externos. La alta demanda para sintetizar y secretar insulina en respuesta a cambios ambientales hace a las células β particularmente susceptibles al estrés de RE. La célula β debe sintetizar rápidamente insulina en respuesta a los incrementos de glucosa mientras mantiene la capacidad para convertir proinsulina en la forma madura de insulina. Las alteraciones de este delicado balance pueden disparar la disfunción de células β. En estas condiciones, si la homeostasis normal del RE no es restaurada, las células β eventualmente experimentan apoptosis que es disparada por la respuesta a proteínas desdobladas. La elevación crónica de glucosa y ácidos grasos asociada con la DT2 dispara el estrés de RE en las células β  y las mutaciones en los componentes de la ruta de respuesta a proteínas desdobladas han sido relacionadas con el desarrollo de diabetes en humanos y roedores. Por otra parte, el estrés de RE ha sido implicado  como uno de los mecanismos que contribuyen al desarrollo de oligómeros del polipéptido amiloide del islote humano (hIAPP) a través de defectos en el procesamiento de la proteína precursora, prohIAPP, a hIAPP. El hIAPP es co-secretado con la insulina y juega un rol clave en la regulación de la glucemia. En humanos, el hIAPP puede formar agregados de amiloide, los cuales   han sido relacionados con la muerte de células β y el desarrollo de DT2. Estudios recientes proporcionan evidencia que la autofagia  es importante para mejorar los efectos citotóxicos del hIAPP. En las células β, el bloqueo de la autofagia incrementa la toxicidad del hIAPP. Estos datos sugieren que la autofagia juega un rol importante en el aclaramiento de oligómeros de hIAPP, lo cual previene la citotoxicidad del hIAPP, la insuficiencia/muerte de células β y el desarrollo de diabetes.  

   El estrés de RE resulta de la acumulación de proteínas desdobladas y mal plegadas y puede iniciar la apoptosis si las condiciones de estrés no son mejoradas. La estimulación de la autofagia puede degradar las proteínas mal plegadas o las regiones disfuncionales del RE y restaurar la integridad estructural y funcional del RE. Estudios recientes sugieren que el estrés de RE por sí mismo estimula la autofagia, posiblemente como un mecanismo de retroalimentación  para proteger la célula.  En este contexto, el bloqueo del estrés de RE bloquea la autofagia y el bloqueo de la autofagia incrementa el estrés de RE. Más aún, la pérdida de autofagia en las células β compromete la respuesta a proteínas desdobladas, lo cual resulta de un incremento en la incidencia de diabetes.

   Las células β son altamente susceptibles al estrés oxidativo. Algunas de las proteínas involucradas en la respuesta al estrés de RE, como eIF2α, también juegan un rol en la respuesta al estrés oxidativo. Las especies reactivas de oxigeno (ROS) son generadas durante el metabolismo de la glucosa y constituyen una importante señal para disparar la secreción de insulina y la expansión de células β en respuesta a los elevados niveles de glucosa. Sin embargo, la exposición crónica a ROS bajo condiciones de hiperglucemia puede provocar daño celular, alteración de la secreción de insulina estimulada por glucosa y, eventualmente, muerte celular. Entonces, la hiperglucemia durante la patogenia de la diabetes  puede exacerbar la apoptosis  de células β a través del estrés oxidativo disparado por las ROS. El factor de transcripción NRF2 es juega un rol clave en la ruta antioxidante  y tiene una función citoprotectora  en la célula β, en parte a través de estimulación de la autofagia. La activación de NRF2 estimula la expresión de sus genes blancos antioxidantes en los islotes pancreáticos de humanos e incrementa la supervivencia  de los islotes después de la inducción del estrés oxidativo. La expresión de NRF2 aumenta tempranamente en la diabetes  y tiene como funciones reducir la apoptosis, preservar la masa de células β y mantener la homeostasis de la glucosa. La autofagia también puede promover la activación de NRF2 a través de la proteína p62, la cual bloquea la interacción entre el NRF2 y su inhibidor KEAP1, conduciendo al KEAP1 al autofagosoma para su degradación. Por lo tanto, la autofagia y la respuesta antioxidante  participan en un asa de retroalimentación  en la cual mutuamente se refuerzan para promover la homeostasis y supervivencia  celular. 

   La autofagia también combate el estrés oxidativo a través de la degradación de mitocondrias disfuncionales  vía mitofagia. La mitofagia mediada por PINK1-PARKIN es estimulada por las elevaciones moderadas de ROS que provocan una reducción del potencial de membrana mitocondrial. La quinasa PINK1  se acumula en la membrana externa de la mitocondria despolarizada, lo cual resulta en el reclutamiento de su blanco PARKIN, una ligasa de ubiquitina E3. La PARKIN ubiquitiniza múltiples proteínas en la membrana externa mitocondrial, provocando el reclutamiento de proteasomas y autofagosomas para la degradación  de mitocondrias.  La hiperglucemia y la glucolipotoxicidad  pueden afectar la mitofagia. La hiperglucemia puede estimular altos niveles de ROS que alteran la maquinaria de mitofagia, lo cual resulta en acumulación de mitocondrias disfuncionales. La glucolipotoxicidad puede causar acumulación citoplasmática de p53, lo cual bloquea la translocación  de PARKIN e inhibe la mitofagia. Los pacientes con DT2 exhiben disminución  de la expresión  de componentes de la ruta de mitofagia y las mutaciones en los genes cuyos productos funcionan en la mitofagia, incluyendo PINK1, PARKIN, CLEC16A y PDX1, han sido asociadas  con DT1 y DT2. Uno de estos componentes de la mitofagia, CLEC16A, juega un rol clave  en la degradación de PARKIN mediada por proteasoma. PDX1, un gen asociado con DT2, regula la expresión de CLEC16A y la pérdida de PDX1 provoca un bloqueo de la mitofagia en el cual los autofagosomas que contienen mitocondrias fallan en la fusión con los lisosomas.  Estos datos sugieren que la autofagia juega un rol importante  como mecanismo adaptativo endógeno para mantener la función de células β, prevenir el estrés oxidativo y proteger contra el desarrollo de diabetes.

   Múltiples factores estimulan la autofagia en la célula β, incluyendo componentes de la dieta, citoquinas y GLP-1. Estos factores pueden contribuir a la regulación de la autofagia  de células β durante la patogenia de DT1 y DT2. El ayuno y la privación de aminoácidos  son activadores de la autofagia en múltiples tipos de células. En las células β, los  períodos cortos de privación nutrientes pueden estimular la crinofagia, mientras el ayuno de larga duración  puede ser requerido para estimular la macroautofagia. La exposición excesiva y crónica  a glucosa y ácidos grasos  puede bloquear  el mecanismo adaptativo endógeno por el cual las células β podrían protegerse del estrés y la toxicidad, lo cual contribuye  al desarrollo de la diabetes. Por otra parte, tanto el exceso como la restricción calórica estimulan la autofagia en la célula β. Las células β responden al estrés provocado por los cambios drásticos en los niveles de nutrientes  activando la autofagia para promover la supervivencia celular y los efectos mediados  por el NRF2 juegan un rol clave  en este proceso. Varios estudios recientes  han identificado vitaminas específicas  y otros componentes de la dieta  que promueven la autofagia en las células β y juegan un rol protector en la respuesta al estrés. Por ejemplo, la vitamina D y los ácidos omega-3 tienen roles protectores en las células β a través de la  estimulación de la autofagia.

   Las citoquinas pro-inflamatorias como el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α), la interleuquina (IL)-1β y el interferón (INF)-γ han sido asociadas con la patogenia de DT1 a través de mecanismos que involucran niveles elevados de ROS y la inducción de estrés de RE. La IL-1β y el INF-γ estimulan las fases iniciales de la autofagia a través de la activación dependiente de estrés de RE de la AMPK, pero también inhiben el flujo autofágico debido a alteración de la función lisosomal, lo cual contribuye a la apoptosis de células β. Otras citoquinas, como la IL-6,  estimulan la autofagia  bajo condiciones basales y protegen  a las células β de la apoptosis  inducida por TNF-α, IL-1β e INF-γ.

   Los reportes recientes en modelos de diabetes han demostrado que el rol protector del GLP-1 (Glucagon like peptide-1) en la célula β puede ser mediado en parte por la estimulación de la autofagia. Además de su rol crítico en la estimulación de la secreción de insulina, el GLP-1 juega un rol en el incremento de la proliferación de células β. El GLP-1 restaura la actividad lisosomal normal y la autofagia es requerida para su efecto protector en la célula β.

   En conclusión, la autofagia es un proceso catabólico que promueve la homeostasis y la supervivencia celular en condiciones de estrés. En las células β, la autofagia, a través de múltiples mecanismos,  retarda la apoptosis y promueve respuestas adaptativas para atenuar los efectos perjudiciales del estrés de RE y el daño del ADN relacionado con el estrés oxidativo.

Fuente: Marasco MR, Linnemann AK (2018). β-cell autophagy in diabetes pathogenesis. Endocrinology 159: 2127-2141.