Regulación metabólica de la secreción de insulina

En las células β del páncreas endocrino la exocitosis de insulina es un proceso altamente controlado y muchos factores promueven activamente la liberación de insulina. Normalmente, los carbohidratos son la fuente primaria de combustible en los alimentos y la glucosa es el principal secretagogo  de insulina. Los modelos tradicionales de la exocitosis de insulina se basan en el incremento de la relación ATP/ADP  como consecuencia del elevado metabolismo de glucosa en la célula β del páncreas. El incremento de la glucólisis y del ciclo de Krebs resulta en una elevada generación de ATP en las mitocondrias. La aumentada relación ATP/ADP induce (a) la despolarización  de la membrana plasmática de la célula β por el cierre de  canales de K+ sensibles a ATP (KATP), y (b) la apertura de canales de Ca2+ dependientes de voltaje. La entrada de Ca2+ a la célula β provoca la salida de insulina a través de la fusión con la membrana plasmática del pool de vesículas, de liberación rápida, que contienen la insulina. Este mecanismo de liberación de insulina dependiente de KATP es el responsable  de la primera fase de la respuesta secretora de  insulina que dura entre 5 y 10 minutos, pero la segunda fase de liberación, más sostenida (30-60 minutos), depende  del metabolismo mitocondrial, la generación de factores de acoplamiento y la entrada de Ca2+. Conocido como secreción de insulina independiente de KATP, este mecanismo es iniciado por intermediarios del ciclo de Krebs y sus productos asociados (anaplerosis), la señal fosfolipasa C/proteína quinasa C, alteraciones en los niveles intracelulares de lípidos  y/o elevación de los niveles de AMPc, los cuales, en conjunto, aumentan los niveles citoplasmáticos de Ca2+ y la exocitosis de insulina. 

La célula β está diseñada para liberar insulina  cuando es estimulada por los nutrientes de la dieta, sobre todo por la glucosa. Las adaptaciones en la célula β que permiten el monitoreo continuo de la carga plasmática de glucosa están acopladas al metabolismo oxidativo y anaplerótico, lo cual transduce la elevada señal de los nutrientes  y maximiza la generación de ATP para la exocitosis de insulina.  Esto incluye la capacidad para “sensar” glucosa en el rango fisiológico con transportadores  de glucosa de alta Km y la enzima glucoquinasa, la reducida expresión  de la enzima  lactato deshidrogenasa, la alta expresión de los mecanismos redox para regenerar equivalentes reductores  y la aumentada actividad  de las enzimas  piruvato deshidrogenasa y  piruvato carboxilasa, lo cual asegura un metabolismo oxidativo eficiente  en presencia  de alta concentración de glucosa. 

La entrada de glucosa en la célula β es regulada en la membrana plasmática por proteínas transportadoras (GLUT1 en humanos, GLUT2 en roedores))  independientes  de insulina. La Km de GLUT1 y GLUT2 por la glucosa es alta (6 y 11 mM, respectivamente), lo que indica que ellos son activos sólo con altas concentraciones extracelulares de glucosa, como las observadas en condiciones postprandiales.  Una vez captada la glucosa, su degradación glucolítica a piruvato genera ATP, el cual es un factor importante en el acoplamiento estímulo-secreción. La glucoquinasa es una sofisticada enzima hexoquinasa que también actúa como sensor  de glucosa y tiene una alta Km por la glucosa (6mM). Esta enzima, a diferencia de otras hexoquinasas, no es inhibida por su producto, glucosa -6-fosfato, y mantiene  una alta actividad  en presencia de concentraciones elevadas de glucosa, acoplando el estímulo (carbohidratos)  a la secreción de insulina.  Los intermediarios glucolíticos pueden impactar la secreción de insulina. La formación de glicerol-3-fosfato  a partir de fructosa 1,6-bifosfato puede aumentar  el ciclo glicerolípido/ácido graso esterificado, el cual promueve  la secreción de insulina a través de la generación  de moléculas de señalización  como acilCoA de cadena larga y diacilglicerol. Más aún, el glicerol-3-fosfato puede ser convertido a dihidroacetona fosfato por la enzima mitocondrial glicerol-3-fosfato deshidrogenasa, lo cual genera FADH2 y contribuye  a la producción de ATP.

Las células β del páncreas expresan bajos niveles de deshidrogenasa láctica por lo que generalmente reciclan NAD+  a través de rutas mitocondriales redox (NADH/NADPH) como piruvato/malato y piruvato/citrato. Un aspecto central de estas operaciones es la producción de oxaloacetato  a partir de piruvato por la enzima piruvato carboxilasa.  En las mitocondrias el oxaloacetato es convertido por la deshidrogenasa málica  en malato, el cual pasa al citosol.  En el citosol, la enzima málica 1 regenera el piruvato a partir  del malato al tiempo que crea NAPDH. El piruvato puede re-entrar a la mitocondria para continuar el proceso, generando más NADH e incrementando los niveles de ATP. Alternativamente, el oxaloacetato puede ser condensado con acetilCoA para formar citrato, el cual es traslocado al citosol. En el citosol el citrato es convertido nuevamente en oxaloacetato y acetil CoA y la enzima málica 1 genera NADPH como se ha descrito anteriormente, mientras tanto la acetil CoA  promueve la acumulación  de ácidos grasos no esterificados,  a través de la formación de malonil CoA por acción  de la acetil CoA carboxilasa, y la secreción de inulina.

Otra ruta redox que regula la regeneración de equivalentes reductores y por consiguiente la producción de ATP en las células β es la malato/aspartato. En el citosol, la enzima malato deshidrogenasa  convierte al oxaloacetato en malato y NAD+, el malato entra a la mitocondria vía malato/2-oxoglutarato y es oxidado  para generar de nuevo oxaloacetato por la enzima malato deshidrogenasa mitocondrial, mientras el NAD+ es reducido a NADH.  El oxaloacetato mitocondrial, en presencia de glutamato, puede ser  transaminado  para generar aspartato, el cual pasa al citosol  a través del transportador aspartato/glutamato, Aralar 1. La ausencia de este transportador  disminuye en un 25% la secreción de insulina. 

Estudios recientes  reportan que las células β expresan receptores de carbohidratos que pueden activar directamente factores que regulan la secreción de insulina. Las células β MIN6 de ratones  expresan receptores gustativos TIR2 (TAS1R2) y TIR3 (TAS1R3), los cuales normalmente son expresados en la lengua y en células neuroendocrinas del tracto gastrointestinal. Las células β MIN6  son capaces de responder  a una variedad  agonistas de receptores de carbohidratos, como la sucralosa,  y aumentar la secreción de insulina. Más aún, existe evidencia que otros edulcorantes artificiales pueden modular la secreción de insulina  en estas células a través de alteraciones  en los niveles de Ca2+ y/o AMPc.  Aunque sin aclararse completamente, estos datos implican  un rol directo  de los receptores acoplados a proteína G y la ruta de señalización disparada por estos receptores  en la regulación de la secreción de insulina en las células β. 

Los aminoácidos como nutrientes son moduladores claves  de la secreción de insulina. Ellos pueden ejercer efectos positivos y/o negativos  sobre la liberación de insulina dependiendo del tipo, la duración  de exposición y la concentración del aminoácido. Sin embargo, administrados solos y en concentraciones fisiológicas, los aminoácidos no modulan la secreción de insulina; pero en combinaciones específicas y en concentraciones fisiológicas, o individualmente en concentraciones elevadas, pueden aumentar la secreción de inulina. Los aminoácidos regulan las rutas de la secreción de insulina: (1) actuando como sustratos para el ciclo de Krebs  y/o rutas redox con la consiguiente generación de ATP, (2)  a través  de la despolarización directa de la membrana plasmática por el transporte de aminoácidos cargados positivamente  mediante  transportadores específicos,  (3) a través de la despolarización de la membrana plasmática como resultado del co-transporte con iones Na+. La glutamina es el aminoácido más abundante en la sangre y los líquidos extracelulares y es consumida rápidamente por muchos tipos de células incluyendo a las células β del páncreas. Sin embargo, la glutamina cuando es administrada sola no incrementa la exocitosis de insulina, lo que sugiere que la alta demanda y captación de glutamina  por las células β es esencial para otros procesos celulares, posiblemente para síntesis de proteínas, pirimidina y purinas. La glutamina cuando es administrada  en combinación con leucina incrementa la exocitosis de insulina  a través de la activación de la enzima glutamato deshidrogenasa y la entrada de carbonos  de la glutamina  en el ciclo de Krebs, lo cual aumenta la formación de equivalentes reductores y la activación de proteínas transportadoras en las mitocondrias. La producción de glutamato a partir de glutamina puede contribuir a la defensa anti-oxidante de la célula β con la entrada en el ciclo γ-glutamil y la consiguiente síntesis de glutation. El glutamato también puede mediar directamente la secreción de insulina, pero los mecanismos exactos  no son suficientemente claros. Por otra parte, el glutamato puede acumularse en las vesículas que contiene insulina y, potencialmente, ser liberado durante la exocitosis de insulina. El glutamato liberado de esta manera puede influir en la activación del receptor de glutamato en la célula β. Adicionalmente, el glutamato puede regular la secreción de glucagón  en las células α del páncreas a través de mecanismos paracrinos.  

Los aminoácidos alanina y arginina también estimulan significativamente la secreción de inulina. El mecanismo  de acción  de la secreción de insulina inducida por alanina es multifactorial e incluye la conversión  a piruvato, glutamato, aspartato y lactato. La secreción de insulina inducida por arginina depende  de cambios en el potencial de la membrana plasmática que permiten la apertura de canales de Ca2+, la entrada del ión a la célula y la exocitosis de insulina. La arginina, un aminoácido cargado positivamente, entra en la célula β a través del transportador electrogénico  mCAT2A causando la despolarización directa  de la membrana plasmática. La arginina, en concentraciones fisiológicas, tiene un rol citoprotector y atenúa  la apoptosis  en las células β. Esto es facilitado por la conversión de arginina en glutamato, lo cual aumenta los niveles de antioxidantes.  Sin embargo, se han reportado efectos negativos  de  la alanina en altas concentraciones por el incremento de la actividad de la sintetasa de óxido nítrico inducible, lo cual puede ser perjudicial para la célula β si las defensas antioxidantes  son bajas.  Los aminoácidos de cadena ramificada como leucina, isoleucina y valina también influyen en la exocitosis de insulina. Sin embargo, los mecanismos precisos  de este efecto positivo no son completamente entendidos, aparentemente involucran síntesis  de proteínas, incremento de la anaplerosis  y, en el caso de la leucina, aumento de la activación alostérica de  la glutamato deshidrogenasa, lo  que permite incrementar la actividad del ciclo de Krebs en la célula β.

Los lípidos y los ácidos grasos no esterificados son cruciales para la función de la célula β y la liberación de insulina. En presencia de suficientes nutrientes, los ácidos grasos no esterificados  pueden influir en la secreción de insulina por tres mecanismos metabólicos: (1) la señal metabólica ciclo de Krebs/ malonil-CoA, (2) el ciclo glicerolípidos/ácidos grasos no esterificados, (3) la activación directa  de receptores acoplados a proteína G. La señal metabólica ciclo de Krebs/ malonil CoA  está  íntimamente relacionada con la regulación de la β-oxidación. En presencia de ácidos grasos no esterificados y exceso de carbohidratos, la actividad  de la carnitina palmitoiltransferasa es inhibida directamente  por la formación de malonil-CoA  a partir de intermediarios del ciclo de Krebs. La posterior acumulación de lípidos en el citosol puede aumentar la secreción de insulina por: (1) alteración de la actividad  de canales iónicos, (2) aumento de la entrada de Ca2+, (3) generación de lípidos insulinotrópicos incluyendo al diacilglicerol y CoA de cadena larga, (4) aumento de la interacción de las vesículas de insulina con la membrana plasmática. El ciclo glicerolípidos/ácidos grasos no esterificados es un punto de convergencia del metabolismo de la glucosa y de los ácidos grasos no esterificados. La formación de glicerol-3-fosfato a partir de la glucosa y la generación de ácidos grasos no esterificados y glicerolípidos por la lipólisis amplifican la respuesta secretoria de insulina  en condiciones de glucosa elevada. Los lípidos también aumentan la secreción de insulina a través de la activación de receptores acoplados a proteína G que son altamente expresados en las células β. Las isoformas GPR40, GPR41, GPR119 y GPR 120 son importantes en la fisiología de la célula β y su deficiencia o la Las isoformas GPR40, GPR41, GPR119 y GPR 120 son importantes en la fisiología de la célula β y su deficiencia o la disminución de sus niveles  disminuyen la secreción de insulina inducida por ácidos grasos no esterificados. 

Los efectos insulinotrópicos de los ácidos grasos no esterificados  dependen del tipo de lípido, el nivel de saturación y la longitud  de la cadena de carbonos.  Los ácidos palmítico y estearico, ácidos grasos no esterificados saturados   pueden disminuir crónicamente la secreción de insulina, mientras que los ácidos grasos no esterificados insaturados como el oleico y el araquidónico aumentan la secreción de insulina.  Sin embargo, la exposición prolongada de la célula β a elevados niveles circulantes  de lípidos altera la oxidación de la glucosa, lo cual provoca   incremento de  la relación AMP/ATP y activación de la AMPK. En este escenario, la AMPK funciona para promover la oxidación de ácidos grasos y evita sus efectos tóxicos pero  con el costo de la disminución de la secreción de insulina.  Esto es particularmente importante cuando están presentes altos niveles de glucosa y de lípidos simultáneamente.  La inhibición de la actividad de la AMPK  produce acumulación  de lípidos en el citosol  y esto puede promover lipotoxicidad   por la inducción de estrés en el retículo endoplasmático y la formación de ceramidas, las cuales tiene  un mecanismo pro-apoptosis en la célula β. La acumulación intracelular crónica de lípidos, particularmente en presencia de altos niveles de glucosa, tiene efectos perjudiciales para las células β a través de la excesiva generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) por el aumentado recambio de los metabolitos del ciclo de Krebs. El exceso de ROS puede activar rutas claves de la inflamación, un mediador importante de la disfunción de las células β. 

En conclusión, los carbohidratos, los lípidos y los aminoácidos juegan un rol importante  en la regulación de la secreción de insulina. La célula β de los islotes pancreáticos es un tipo de célula diseñado para acoplar el metabolismo de carbohidratos, lípidos y aminoácidos  con los mecanismos secretorios de insulina,  de manera que la liberación de insulina ocurra en los tiempos apropiados para asegurar la eficiente captación  y almacenamiento de nutrientes en los tejidos. Sin embargo, la exposición crónica a altas concentraciones de nutrientes resulta en un metabolismo alterado que impacta negativamente sobre la exocitosis y la acción de la insulina y que puede conducir al desarrollo de diabetes mellitus.   

Fuente: Newsholme P et al (2014). Nutrient regulation of insulin secretion and action. Journal of Endocrinology 221: R105-R120.

Acciones de la insulina en el cerebro

Los efectos biológicos de la insulina  y los péptidos IGF-1 e IGF-2 son mediados a través de dos receptores tirosina quinasa, el receptor de insulina (IR) y el receptor IGF-1 (IGF-1R).  Ambos receptores son expresados en el cerebro. En el ratón, la mayor expresión de IR está en el bulbo olfatorio, seguido por la corteza  cerebral, el hipocampo, el hipotálamo y el cerebelo. En cambio, el IGF-1R tiene su mayor expresión  en la corteza cerebral, el  hipocampo y el tálamo.  Estos dos receptores tienen funciones fisiológicas diferentes en el cerebro, los ratones con daño genético  de IR tienen  cerebro con tamaño y desarrollo normal, pero exhiben fenotipos metabólicos, incluyendo  obesidad y resistencia a la insulina, mientras que los ratones con daño en el IGF-1R  tienen reducción de tamaño cerebral, retardo  de crecimiento generalizado  y cambios conductuales. Por otra parte, a diferencia de los tejidos periféricos, el cerebro expresa predominantemente la isoforma A del IR, el cual tiene  una mayor afinidad  por el IGF-2.  En el cerebro, como ocurre en los tejidos periféricos,  IR e IGF-1R pueden  existir como heterodímeros, lo cual favorece la respuesta del IGF-1 sobre  la de  insulina.  Los dos receptores usan una maquinaria de señalización intracelular similar y todos los componentes principales  de esa maquinaria presentes en los tejidos periféricos se encuentran también en el cerebro.  Una de las principales rutas de señalización  es la cascada PI3K/Akt, la cual a su  vez dispara  múltiples rutas como  mTORC1, GSK3β y la familia de factores de transcripción FOXO. Estas rutas  de señalización  juegan roles importantes  en la función cerebral normal. Por ejemplo, la síntesis de proteínas mediada por el mTORC1 es importante para la plasticidad sináptica y la regulación de la autofagia, un mecanismo mayor de degradación de proteínas y organelos dañados en las neuronas. El GSK3β regula múltiples aspectos  de la función neuronal como la proliferación de células progenitoras, la polaridad neuronal y la neuroplasticidad.  El GSK3β también puede fosforilar proteínas tau, un proceso involucrado en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer. La insulina estimula la fosforilación  del GSK3β y esto reduce su actividad enzimática. La proteína FOXO  juega diversos  e importantes roles  en el sistema nervioso central incluyendo  el control de la homeostasis energética y la sensibilidad a la leptina.  La señal insulina/IGF-1  también activa  la cascada Grb2-SOS-Ras-MAPK, la cual juega un rol directo en la proliferación, diferenciación, expresión de genes  y reorganización del citoesqueleto. Esta ruta también contribuye a la función normal y a la supervivencia de las neuronas. 

Aunque la presencia de insulina en el líquido cerebroespinal está bien documentada, el origen de la insulina cerebral es controversial. Los niveles de insulina en líquido cerebroespinal son aproximadamente 25%  de los valores sanguíneos e incrementan proporcionalmente después de las comidas o con infusión  periférica de insulina, lo cual sugiere que una fracción de insulina plasmática  atraviesa la barrera hemato-encefálica  por un proceso de transporte saturable, posiblemente mediante el IR presente en el endotelio vascular. Por otra parte, hay regiones cerebrales, como el hipotálamo,  que carecen de una barrera efectiva y permiten un acceso más rápido  de la insulina.  Si la insulina puede también ser sintetizada  localmente en el cerebro es aún materia  de debate. Algunos experimentos in vitro  han demostrado que la insulina puede ser  sintetizada y secretada  por neuronas del sistema nervioso central. Sin embargo, no existe evidencia definitiva  que demuestre que la síntesis de insulina en el cerebro de roedores  o humanos es fisiológicamente importante, aunque algunos trabajos sugieren que la producción local de insulina podría ser importante para efectos específicos en determinadas  regiones cerebrales. 

Los efectos mejor estudiados  de la insulina en el cerebro son los relacionados con la ingesta de alimentos  y el gasto de energía.  La insulina disminuye la ingesta de alimentos a través de la reducción de la expresión  de dos neuropéptidos  orexigénicos, el neuropéptido Y (NPY) y el péptido relacionado con el Agouti (AgRP) y por el incremento  de la expresión de dos neuropéptidos anorexigénicos, la proopiomelanocortina (POMC)  y el transcripto regulado por cocaína y anfetamina (CART) en el núcleo arcuato, lo cual resulta en el incremento de la actividad  de la hormona estimulante de melanocitos α (α-MSH) sobre  las neuronas MCH (melanin-concentrating hormone) en el núcleo paraventricular.  Este efecto anorexigénico de la insulina  es, al menos en parte, resultado  de la activación dependiente   de PI3K de canales de potasio en las neuronas del hipotálamo, lo cual hiperpolariza e inactiva  a las neuronas AgRP.  La acción de la insulina en el cerebro también está asociada  con alteraciones en la función  cognitiva. Los pacientes con diabetes tipo 1  y tipo 2 tienen mayor riesgo de cambios conductuales y diminución de la función  cognitiva durante el envejecimiento y una mayor tasa  de enfermedad de Alzheimer.  

Los efectos de la insulina  difieren en las diferentes poblaciones neuronales. Por ejemplo,  la insulina reduce la actividad de las neuronas AgRP, pero incrementa la actividad  de las neuronas dopaminérgicas.  La insulina también regula  la transmisión  de los receptores NMDA en las neuronas del hipocampo  a través de la fosforilación  de las subunidades NR2A y NR2B y aparentemente dispara el reclutamiento  de receptores NMDA en las sinapsis excitatorias.   El aumento de la actividad de los receptores NMDA dependiente de insulina en los terminales postsinápticos  contribuye al desarrollo  de la potenciación de larga duración  en el hipocampo, una importante etapa del aprendizaje y la memoria.  Adicionalmente, la insulina dispara la endocitosis dependiente de clatrina de los receptores AMPA  a través de la ruta PI3K-PKC. Esta disminución de la actividad  de receptores AMPA en las sinapsis excitatorias juega un rol en la depresión de larga duración inducida por insulina, la cual es considerada esencial para la consolidación y flexibilidad de la memoria.  Estudios  recientes han demostrado  que los IRs  regulan la actividad del receptor tipo A del GABA  en neuronas del hipocampo y por lo tanto también  regulan la actividad  de las sinapsis inhibitorias. Más aún, la insulina puede regular la plasticidad estructural  en el cerebro, incluyendo el número de sinapsis, la plasticidad dendrítica y la función del circuito visual. Todos estos datos proporcionan  mecanismos moleculares  que apoyan los efectos positivos  de la insulina en la función cerebral y la conducta.  La expresión y acción  del IR en el sistema nervioso central  no se limita a las neuronas  sino que también ocurre en las células gliales. Aunque este aspecto específico  de la acción de la insulina  ha recibido poca atención, estudios experimentales reportan que la insulina estimula la proliferación, la expresión de receptores de glutamato y genes de la biosíntesis de colesterol en las células gliales,  lo que indica que estas células son sensibles a la insulina. Las células gliales, especialmente los astrocitos, son consideradas los principales suplidores de energía  para las neuronas. Más aún, los astrocitos juegan roles claves  en la regulación  del microambiente  de las sinapsis. 

Los experimentos  de manipulación de los niveles de inulina o IR en el cerebro han demostrado un rol de la señal central de la insulina en la regulación  de varios tejidos periféricos.  Por ejemplo,  la supresión de la producción de glucosa en el hígado (gluconeogénesis)  es regulada por la insulina tanto a nivel hepático como cerebral. La inactivación genética de los IRs en estos tejidos causa la pérdida  de la supresión  -dependiente de insulina- de la producción hepática de glucosa. En el cerebro, esto parece involucrar específicamente  a los IRs  de las neuronas AgRP. La acción de la insulina en el cerebro también suprime la gluconeogénesis   a través de la estimulación de la fosforilación  de las tirosinas de las proteínas STAT3 en el hígado. Esto resulta en un incremento  de la producción hepática de  interleucina 6 (IL6), la cual  inhibe la producción hepática de glucosa, contribuyendo al control cerebro-hígado de la gluconeogénesis.  La inyección de insulina en el sistema nervioso central  incrementa la sensibilidad a esta hormona en el hígado y esto ocurre a través de rutas centrales que involucran  a la PI3K y a canales  de potasio dependientes de ATP. La administración de insulina en el cerebro también  promueve la lipogénesis  y la acumulación periférica de grasa. La acción de la insulina en el cerebro también modula  la respuesta contra reguladora  a la hipoglucemia. Sin embargo, la acción de la insulina en el cerebro no parece afectar  la captación de glucosa  en músculo esquelético o tejido adiposo. 

La insulina en el cerebro también impacta el control de la temperatura corporal. La inyección de insulina o IGF-1 en el área preóptica puede activar  al tejido adiposo marrón  e inducir hipertermia. Este efecto se pierde en los ratones NIRKO, lo que indica que es mediado por el IR. Es bien conocido que los ratones NIRKO tienen alterada la respuesta  a la exposición al frío. En humanos, la administración intranasal  de insulina aumenta la termogénesis posprandial.

La resistencia a la insulina está asociada con alteraciones en la reproducción femenina y es una característica central  en la patogénesis del síndrome de ovarios poliquisticos.  Por otra parte, la obesidad central está asociada con resistencia a la insulina y desordenes menstruales, lo que indica que los desordenes metabólicos pueden afectar la fertilidad. La mejor evidencia de que la insulina en el cerebro tiene un efecto directo sobre la función reproductiva proviene de los ratones NIRKO, los cuales presentan hipogonadismo hipotalámico en ambos sexos con reducción de la fertilidad. 

Una variedad de estudios han demostrado una asociación entre enfermedad de Alzheimer y disminución de la señal insulina en el sistema nervioso central. Los pacientes con enfermedad de Alzheimer exhiben  reducida expresión  y activación  de IR, IGF-1R y proteínas IRS-1 en el cerebro, particularmente en hipocampo e hipotálamo con aumento de la fosforilación de IRS-1, lo cual generalmente  es considerado como inhibitorio. Ellos también presentan menores concentraciones  de insulina en líquido cerebro-espinal, pero mayores concentraciones en plasma, lo cual sugiere una acción reducida de la insulina en el sistema nervioso central. La resistencia a la insulina en el cerebro también está asociada con enfermedad de Parkinson. Los pacientes con diabetes tipo 2 exhiben una tasa  de enfermedad de Parkinson que es casi el doble  en comparación con sujetos controles. Estos pacientes tienen reducida expresión  de IRs, IGF-1Rs y sus ligandos endógenos en varias regiones del cerebro. Entonces, el incremento  de enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson  que se observa en personas de edad avanzada  es manejado, al menos en parte, por la disminución relacionada con la  edad en las concentraciones de IGF-1 e insulina y en  la expresión de sus receptores.

Múltiples estudios han demostrado una asociación entre depresión y diabetes tipo 1 y tipo 2. El mecanismo por el cual la diabetes puede influir en la depresión  no está claro pero  podría estar relacionado  con los efectos de la insulina sobre la neurotransmisión dopaminérgica y serotoninérgica,  así como  también a efectos indirectos relacionados con la resistencia a la insulina  como inflamación e incremento de la producción de citoquinas. Varias áreas cerebrales han sido implicadas  en la patogénesis de la depresión, incluyendo la corteza prefrontal, el núcleo acumbens, el cuerpo estriado, la amígdala y los núcleos del rafe. Todas ellas son áreas del cerebro que expresan  IR. La insulina  modula los sistemas dopaminérgico y serotoninérgico, los cuales   juegan un rol importante en la depresión. La insulina  disminuye la actividad de la monoamina oxidasa, la enzima responsable de degradar serotonina y dopamina y, por lo tanto, incrementa la actividad  de estos sistemas en el cerebro.  

Los estudios en mamíferos sugieren que el IR y el IGF-1R pueden tener efectos  sobre la longevidad, pero la relación es compleja, pues la lesión o hipofunción de alguno de estos receptores  afecta profundamente el crecimiento y la fisiología, lo que hace difícil  establecer algún efecto directo sobre el envejecimiento. La evidencia más directa   que indica que la señal central de  insulina  y/o IGF-1 puede extender el tiempo de vida proviene de estudios en ratones  que carecen de IRS-2 en el cerebro.

En conclusión, la insulina es un factor homeostático clave  en el cerebro, su acción  a través de IR e IGF-1R mantiene la salud del cerebro y modula el metabolismo sistémico, incluyendo la regulación del apetito, la función reproductiva, la temperatura corporal, la masa de tejido adiposo, la producción hepática de glucosa y la respuesta a la hipoglucemia.  Por otra parte, la acción de la insulina en el cerebro puede alterar de múltiples maneras la función neuronas y glias y modificar la patogénesis de enfer  medades neurodegenerativas. 

Fuente: Kleinridders A et al (2014). Insulin action in brain regulates systemic metabolism and brain function.  Diabetes 63: 2232-2243.

Las hormonas tiroideas y el crecimiento fetal

La glándula tiroides se origina tempranamente en el embrión, a partir del piso faríngeo, y presenta tres estadios  de crecimiento y diferenciación: pre-coloide (de la 7ª semana de gestación a la 13ª semana), coloide (13ª -14ª semana) y folicular (después de la 14ª semana). El desarrollo folicular de la glándula tiroides coincide con el desarrollo funcional del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides y la secreción de hormonas tiroidea en la circulación fetal. Las neuronas hipotalámicas producen hormona liberadora  de tirotropina (TRH), la cual estimula a los tirotropos de la hipófisis anterior a secretar TSH. A su vez, la TSH actúa sobre la glándula tiroides para promover el crecimiento folicular y estimular la síntesis y secreción  de las hormonas tiroideas. En el feto humano, las concentraciones plasmáticas de TSH y  de T₄ libre y total aumentan a partir  de la mitad de la gestación con un aumento exponencial  en la concentración  de la T₃ libre  hacia el final del embarazo. En la vida fetal, al menos en la gestación tardía, y como ocurre en la vida postnatal, las hormonas tiroideas controlan su propia producción  mediante efectos de retroalimentación negativa sobre el hipotálamo y la hipófisis, aun cuando el eje hipotálamo-hipófisis-tiroides continúa madurando en sensibilidad postnatalmente.  La producción normal de hormonas tiroideas por la glándula tiroides fetal depende de la captación  por las células foliculares del yoduro transportado activamente a partir de la circulación materna  a través de la placenta.

Las concentraciones circulantes  de las hormonas tiroideas son  controladas, no sólo por la  secreción  de la glándula tiroides, sino también por su metabolismo en los tejidos periféricos. En el feto, las hormonas tiroideas pueden ser desyodadas y sulfatadas  para obtener metabolitos más o menos activos. El metabolismo de la T₄ en T₃, genómicamente más potente,  o en T₃ reversa (rT₃), relativamente bioinactiva, depende  de la actividad de enzimas desyodasas en tejidos específicos. Tres enzimas desyodasas se encuentran en los tejidos fetales. La desyodasa D1 cataliza la desyodación en el anillo externo de T₄ para formar T₃ y de rT₃ para formar T₂. Esta enzima está presente en hígado, riñón, tiroides e hipófisis.  La desyodasa D2,  se encuentra primariamente en cerebro, hipófisis, placenta y tejido adiposo marrón, y genera las concentraciones locales de T₃, a partir de T₄, que son esenciales para el desarrollo y función  de los tejidos. La desyodasa D3  cataliza la desyodación del anillo interno  que convierte a la T₄ en rT₃ y la T₃ en T₂. Esta enzima está presente en hígado, riñón y piel. Es altamente expresada en útero, placenta y  membranas amnióticas, donde tiene un importante rol en el aclaramiento de las hormonas tiroideas circulantes y en la regulación de la transferencia placentaria de hormonas tiroideas materna al feto.  Por lo tanto, la D3 actúa como una barrera enzimática que limita la exposición del feto a las hormonas tiroideas maternas.  En la placenta humana, la actividad  de D2 es alta en el primer trimestre en comparación con el final del embarazo,  pero significativamente menor que la  actividad de D3 en todas las edades gestacionales. Estos datos sugieren que la producción local  de T₃ puede ser importante para el desarrollo temprano de la placenta, pero no contribuye significativamente  a las concentraciones circulantes de T₃ en el feto.

Otra ruta importante en el metabolismo in útero de las hormonas tiroideas es la sulfatación. Alrededor de 80%  de la T₄ producida por la glándula tiroides es metabolizada a  formas sulfatadas biológicamente inactivas como T₄S, T₃S y rT₃S. Las hormonas tiroideas son sulfatadas por la enzima sulfotransferasa principalmente  en el hígado y, en menor proporción, en riñón, cerebro e intestino. Un aspecto importante de esta ruta metabólica es que la sulfatación de las hormonas tiroideas puede ser revertida  por enzimas sulfatasas en tejidos como  hígado, pulmón, cerebro y placenta. Esto significa que la T₃S, por ejemplo,  puede ser convertida de nuevo en T₃, lo cual es una fuente importante  de T₃, especialmente durante el hipotiroidismo. En el hipotiroidismo, la conversión de T₃S en T₃ en tejidos como el cerebro mantiene un aporte local  de T₃  esencial para el normal crecimiento y desarrollo del tejido. A su vez, el cerebro fetal emplea varios mecanismos para mantener  normales las concentraciones locales en situaciones de deficiencia de hormonas tiroideas. Por ejemplo, la actividad hepática de la D1 disminuye para reducir la desyodación de T₄; pero, al mismo tiempo, aumenta la actividad cerebral de  la D2 para aumentar la conversión local de T₄ en T₃. Entonces, el feto hipotiroideo conserva la producción local de T₃ en el cerebro, para mantener las acciones de las hormonas tiroideas en el desarrollo cerebral.

Durante la mayor parte de la gestación la T₄  es metabolizada en rT₃ y una variedad de compuestos sulfatados biológicamente inactivos. La alta relación  de actividad D3/D1 en el hígado fetal y la desyodasa D3 placentaria mantienen  una alta tasa de aclaramiento de T₃ y, por lo tanto, las concentraciones de T₃ son relativamente bajas  en la circulación fetal. Hacia el final del embarazo, sin embargo, ocurren cambios en la actividad desyodasa de los tejidos y por consiguiente en las concentraciones plasmáticas de T₃ del feto. Dos semanas antes del parto, la actividad D1 aumenta en el hígado y el riñón al tiempo que disminuye la actividad D3 en la placenta. Esto provoca la desyodación preferencial  de T₄ en T₃, en vez de rT₃, y la reducción del aclaramiento  de T₃ con lo que aumenta la concentración  plasmática de T₃ en el feto. Estos cambios maduracionales en la actividad desyodasa de los tejidos aparentemente son inducidos por el incremento preparto de cortisol. Los glucocorticoides endógenos y sintéticos también incrementan la concentración plasmática de T₃ a través de cambios en la relación D1:D3 en el hígado.  Por lo tanto, las concentraciones circulantes y locales de las hormonas tiroideas en el feto son reguladas de manera específica para cada tejido por el balance entre  desyodasas y otras enzimas metabólicas. La disponibilidad de hormonas tiroideas también está determinada por la  expresión  de transportadores y receptores (TR) en los tejidos blancos. Hay varios tipos  de transportadores  de hormonas tiroideas que se localizan en la membrana plasmática incluyendo transportadores de aniones orgánicos (OATP), transportadores de L-aminoácidos (LAT1 y LAT2) y transportadores de monocarboxilato (MCT8 y MCT10). Estos transportadores han sido identificados en hígado, riñón, cerebro, pulmón y placenta. Una vez transportada a través de la membrana, la disponibilidad  de hormonas tiroideas depende de la expresión  de TRs intracelulares y las rutas de señalización. Las isoformas TRα (THRA) y TRβ (THRB) son expresadas en el feto de manera tejido-específica generalmente antes de que las hormonas tiroideas aparezcan en la circulación fetal.

La placenta transporta activamente  yoduro de la circulación materna a la circulación fetal para que sea utilizado en la síntesis de hormonas tiroideas. La expresión del gen del cotransportador Na⁺/I^- es evidente a partir de la 6ª semana de gestación en la placenta humana. La transferencia  de hormonas tiroideas  de la madre al feto a través de la placenta está determinada por la expresión placentaria de transportadores, proteínas de unión y la actividad de la desyodasa D3.  La placenta hemocorial de humanos y roedores es relativamente permeable  a T₄ y T₃. En las microvellosidades  del sincitiotrofoblasto la captación de T₄ y T₃  ocurre en la superficie apical  por diferentes tipos  de transportadores. La proteína ligadora de hormona tiroidea, transtiretina (TTR) es expresada por la placenta humana en la 6ª semana de gestación  y es regulada positivamente  por los bajos niveles de oxígeno. Por lo tanto, la TTR placentaria puede facilitar  el movimiento de hormonas tiroideas de la madre al feto, especialmente en el ambiente pobre en oxígeno del primer trimestre del embarazo. Las hormonas tiroideas maternas pueden tener un rol importante en el desarrollo fetal, especialmente en los dos primeros trimestre de embarazo.  Antes de que la glándula tiroides sea funcional, las concentraciones  de T₄ en los tejidos, el líquido amniótico y la circulación fetal derivan de la madre por transferencia placentaria. Una vez que el feto es capaz de producir sus propias hormonas tiroideas, la T₄ materna sólo contribuye modestamente  a la concentración total de T₄ en el feto.  La transferencia placentaria  de hormonas tiroideas  es particularmente importante en condiciones de hipotiroidismo fetal, cuando el gradiente de hormonas tiroideas entre la madre y el feto puede ayudar a la transferencia placentaria. En fetos humanos con deficiencia tiroidea total, las concentraciones de T₄ en el cordón umbilical son 20-50 % de los valores normales y disminuyen rápidamente después del nacimiento.

Los hallazgos clínicos y experimentales indican que la disponibilidad de hormonas tiroideas in útero regula el crecimiento fetal. En estudios experimentales, las concentraciones plasmáticas de T₄ se correlacionan positivamente  con el peso corporal de fetos o animales recién nacidos. De manera similar, en recién nacidos humanos las concentraciones en sangre de cordón umbilical se correlacionan positivamente con el peso corporal  y el tamaño al nacer. Los efectos  reguladores  de las hormonas tiroideas sobre el crecimiento fetal han sido estudiados en animales a través de la manipulación  de las concentraciones  in útero de las hormonas tiroideas. Estos estudios demuestran  que las hormonas tiroideas fetales son requeridas para el incremento de la masa  fetal y la diferenciación de tipos  de células específicos en los estadios críticos del desarrollo antes del nacimiento.  En los humanos, la mayor permeabilidad  de la placenta a las hormonas tiroideas maternas hace que los efectos de la deficiencia fetal de hormonas tiroideas sobre el crecimiento intrauterino sean menos pronunciados, lo cual sugiere que las hormonas tiroideas maternas compensan, en parte, la deficiencia fetal. Los niños con hipotiroidismo congénito  a menudo nacen con peso corporal normal, aunque pueden tener anormalidades neurológicas y esqueléticas  consistentes con los efectos sobre el desarrollo tejido-específicos de las hormonas tiroideas  observados en animales.  Cuando el hipotiroidismo materno y el fetal se combinan  durante el embarazo, hay severas consecuencias para el desarrollo  de los sistemas neuromuscular, auditivo, cardiovascular, esquelético y respiratorio del niño. Los estudios en animales indican que en los fetos tiroidectomizados,  la restricción del crecimiento es asimétrica con mayores efectos sobre sobre el peso de tejidos blandos  que sobre la longitud de los huesos. El esqueleto apendicular es también más afectado  que el esqueleto axial. Las anormalidades en la estructura y propiedades mecánicas de los huesos después de la tiroidectomía están asociadas con una reducción de los niveles circulantes de osteocalcina, un marcador de la actividad de los osteoblatos, sin cambios en las concentraciones plasmáticas de calcio. Estos hallazgos sugieren que el hipotiroidismo retarda el desarrollo óseo reduciendo la formación de hueso más que la tasa  de degradación o la homeostasis del calcio. Por lo tanto, las hormonas tiroideas promueven el crecimiento corporal general y la diferenciación terminal  de tejidos individuales del feto en preparación para la vida extra-uterina.

Las hormonas tiroideas actúan sobre el crecimiento fetal a través de mecanismos directos e indirectos. En primer lugar, las hormonas tiroideas  estimulan el crecimiento fetal  a través de acciones oxidativas sobre el metabolismo fetal. Las hormonas tiroideas tienen  acciones directas sobre el metabolismo fetal, particularmente sobre el consumo de oxígeno y de glucosa. A nivel celular, las hormonas tiroideas pueden influir en el metabolismo oxidativo cambiando la expresión y actividad de la ATPasa Na⁺-K⁺ o  actuando sobre la cadena transportadora de electrones mitocondrial y la fosforilación oxidativa. En segundo lugar,  un mecanismo indirecto por el cual las hormonas tiroideas pueden influir en el desarrollo fetal es a través de interacciones con otros sistemas endocrinos involucrados  en la regulación del crecimiento intrauterino. En particular, su rol en la regulación del eje somatotrópico y la expresión local en los tejidos de IGFs   tiene importantes implicaciones para el crecimiento y desarrollo in útero. Los IGFs son ampliamente expresados  en los tejidos fetales y tienen un importante rol  en el crecimiento fetal y placentario. Su expresión in útero varía con la edad gestacional y el estado nutricional de  manera tejido-específica.

Hacia el final del embarazo, hay cambios maduracionales en una variedad de tejidos fetales en preparación para la vida extra-uterina, los cuales dependen  del incremento preparto en las concentraciones fetales de cortisol. Estos cambios aseguran la activación de procesos fisiológicos esenciales para la supervivencia inmediata en el nacimiento como el intercambio gaseoso en los pulmones, las adaptaciones en la función cardiaca, la glucogénesis hepática y la termogénesis.   Los cambios maduracionles inducidos por el cortisol también incluyen cambios ontogénicos  en las actividades tisulares de las desyodasas D3 y D1 y el incremento concomitante   en las concentraciones circulantes de T₃  en el feto hacia el final del embarazo. A su vez, el incremento preparto de T₃ en el feto puede mediar, al menos en parte, los efectos maduracionales  del cortisol endógeno y los glucocorticoides exógenos.  Cortisol y T3 son requeridos  para la absorción de líquido inducida por la adrenalina en los pulmones y actúan sinérgicamente a través de mecanismos que dependen de síntesis de proteínas. Las hormonas tiroideas incrementan  la expresión de receptores β-adrenérgicos y canales de Na⁺ en el feto. La maduración de la síntesis y la liberación de surfactante por los neumocitos tipo II también depende, en parte,  del incremento  pre-parto de T₃ y cortisol.  Las hormonas tiroideas  también inducen cambios en el corazón fetal que tienen grandes implicaciones  para la función cardiaca in útero y durante la transición a la vida extra-uterina.  Son esenciales para la maduración normal de los cardiomiocitos y el sistema cardiovascular. Ellas promueven  la hipertrofia y diferenciación de los miocitos cardiacos. Adicionalmente, tienen un importante rol  en la maduración contráctil y en la regulación  preparto  de los receptores β-adrenérgicos. 

Las hormonas tiroideas tienen un importante rol en la activación de la gluconeogénesis en el nacimiento. En el nacimiento, hay activación  de la glucogénesis hepática para mantener un aporte adecuado  de glucosa a los tejidos  neonatales  durante el período entre la separación de la placenta y el inicio de la lactancia.  El incremento preparto  en el glucógeno hepático, la glucogénesis inducida en el nacimiento por el ayuno y las actividades de las enzimas de la gluconeogénesis  dependen del incremento en la secreción de cortisol por las adrenales fetales. Estos efectos del cortisol son mediados  por el incremento concomitante  en las concentraciones de T₃. Por otra parte, las hormonas tiroideas aumentan  la capacidad termogénica  del tejido adiposo marrón.   En el nacimiento, el recién nacido debe mantener su temperatura corporal por primera vez. Esto requiere mayor producción de calor que in útero. La activación de la termogénesis requiere de las hormonas tiroideas. Las acciones termogénicas de las hormonas tiroideas son debidas en parte  a la regulación positiva de las proteínas desacopladoras y otras proteínas mitocondriales en el tejido adiposo marrón.  Adicionalmente, las hormonas tiroideas pueden incrementar  la efectividad con la cual  el sistema nervioso simpático puede estimular la termogénesis en el recién nacido.

En conclusión, las hormonas tiroideas tienen un rol esencial en el desarrollo fetal. Ellas estimulan el crecimiento intrauterino durante la segunda mitad del embarazo a través de acciones anabólicas sobre el metabolismo fetal y efectos sobre  factores  y sistemas endocrinos reguladores del crecimiento fetal. Ellas también tienen  acciones discretas en eventos específicos  del desarrollo  como la diferenciación de los miocitos cardiacos.  Adicionalmente, el incremento preparto de la disponibilidad de T₃ tiene un importante rol  mediando varios de los efectos maduracionales de los glucocorticoides. 

Fuente: Forhead AJ y Fowden AL (2014). Thyroid hormones in fetal growth and  prepartum maturation.  Journal of Endocrinology 221: R87-R103. 

Regulación de la función de la tiroides por los estrógenos

Los receptores de los estrógenos, ERα y ERβ, son factores de transcripción regulados por ligando que pertenecen  a la clase 1 de la familia  de receptores nucleares. La unión del estrógeno  al ER provoca la translocación  del complejo hormona-receptor al núcleo y la interacción con el ADN, específicamente con los elementos de respuesta  presentes en las regiones promotoras de los genes blancos. Además de los ERs nucleares, los cuales intervienen en la mayoría de los efectos conocidos de los estrógenos, algunos efectos rápidos de los estrógenos son transducidos  por ERs presentes en la membrana celular que activan cascadas de señalización intracelular. Los ERα y ERβ localizados en la membrana activan a  Gαq y Gαs, las cuales a su vez activan  la fosfolipasa C  y la adenil ciclasa, respectivamente,  además de la activación de la ERK.  Adicionalmente, el ERα se puede unir directamente a Gαi y Gβy. Es conveniente señalar que algunos efectos rápidos de los estrógenos son transducidos por rutas independientes de los ER. Así, por ejemplo, estudios recientes reportan la identificación de otro receptor  en la superficie celular conocido como  GPR30,  un receptor orfan acoplado a proteína G,  que también puede transducir  los efectos de otros compuestos  como las quimioquinas.   Muy poco se conoce acerca de la participación del GRP30 en los efectos de los estrógenos sobre la glándula tiroides, aunque algunos investigadores han identificado al GPR30 como mediador del efecto proliferativo  de los estrógenos en  el cáncer de tiroides.  El ER-X, otro ER de membrana, tiene un rol durante el desarrollo, pero la función de este receptor  en la vida postnatal  es aún desconocida. 

Los receptores ERα y ERβ  son expresados en la tiroides de ratas machos y hembras, aunque la tiroides de las hembras expresa mayores niveles de ER que la de los machos. Los estrógenos regulan positivamente  su propio receptor  en la tiroides de ratas hembras y machos y la gonadectomía reduce los niveles de ER en la tiroides de ratas de ambos sexos. El ERβ es detectable en lesiones benignas y malignas  de tiroides de humanos y es la isoforma ER más relevante  en condiciones fisiológicas.  Por otra parte, se ha sugerido que en la tiroides la presencia de ER  es mayor en las  lesiones neoplásicas que en tejidos normales y aparentemente disminuye con el grado de malignidad. Más aún, se ha demostrado que los estrógenos incrementan  la tasa de proliferación celular y que este efecto se correlaciona positivamente  con el nivel de ERα pero negativamente  con el de ERβ.  Entonces, no sólo el nivel de ER sino también el balance entre  la expresión de ERα y ERβ pueden afectar la acción de los estrógenos sobre la glándula tiroides.

Los estrógenos afectan profundamente la función tiroidea, directamente o regulando el eje hipotálamo-hipófisis-tiroides. La administración de  estrógenos (estradiol) incrementa  la liberación  de tirotropina (TSH) en respuesta a la estimulación por hormona liberadora de tirotropina (TRH) en ratas ovarectomizadas. Adicionalmente, los estrógenos  estimulan la captación de yodo radiactivo en la tiroides de ratas ovarectomizadas e hipofisectomizadas. Estos datos apoyan la hipótesis  de una acción directa de los estrógenos sobre la tiroides. Los estrógenos también incrementan la producción hepática de la globulina ligadora de tiroxina (TBG) en mujeres.

El transporte de yoduro, catalizado por el simporter Na⁺/I^- es una etapa fundamental en la síntesis de hormonas tiroideas. En células aisladas de tiroides de rata, los estrógenos  reducen la expresión del gen Nis en presencia de TSH y disminuyen la captación de I^-  en presencia o ausencia  de TSH. Sin embargo, en ratas adultas ovarectomizadas y ratas prepuberales intactas, el tratamiento con estrógenos incrementa significativamente la captación de I^-  lo que indica que  in vivo pero no in vitro, los estrógenos tienen un efecto estimulador  sobre el NIS. La diferencia entre los dos modelos puede estar relacionada  con la presencia de células del estroma en el modelo in vivo porque  estas células expresan ERα y ERβ que podrían jugar algún rol en la respuesta de la tiroides a los estrógenos.

La tiroperoxidasa (TPO) juega un papel clave en la biosíntesis  de hormonas tiroideas. La TPO, una glucoproteína  con  un grupo hemo en su molécula, se localiza en la membrana apical de la célula tiroidea y en presencia de H₂O₂ cataliza la oxidación del I^-, la yodación de los residuos tirosina  de la molécula de tiroglobulina (Tg) y el acoplamiento de las yodotirosinas. Además de su rol fundamental  en la biosíntesis de hormonas tiroideas, la TPO es también el principal autoantígeno tiroideo. La administración de estrógenos en ratas intactas y ovarectomizadas incrementa la actividad TPO, lo cual sugiere que los estrógenos estimulan no sólo la captación de I^- sino también la organificación  del I^-.

Los tirocitos producen grandes cantidades de H₂O₂. El H₂O₂ actúa como sustrato  de la TPO en la biosíntesis de hormonas tiroideas y es producido por una oxidasa NADPH  (NOX) dependiente de calcio conocida como oxidasa dual (DUOX). La familia NOX/DUOX está compuesta  por siete miembros NOX1-NOX5 y DUOX1/2, las cuales son diferencialmente expresadas entre los tejidos. Los roles biológicos de las NOXs son bastante diversos, pero la primera función fisiológica descrita fue la  relacionada con la respuesta inmune, la NOX2, por ejemplo,   es activada durante el “estallido” respiratorio de los neutrófilos.  Otras acciones documentadas de las NOXs son: proliferación celular, inhibición de la apoptosis, liberación de calcio y biosíntesis de hormonas. Los tirocitos expresan DUOX1 y DUOX2 en la membrana apical, pero la fuente  de H₂O₂ que sostiene la producción  de hormonas tiroideas aparentemente es la DUOX2. La evidencia que apoya esta idea es que las mutaciones  en Duox2, pero no en Duox1,  están asociadas con hipotiroidismo congénito. Ambas enzimas DUOX necesitan la presencia  de su correspondiente factor de maduración, llamado DUOXA, para salir del retículo endoplásmico  y alcanzar la membrana apical del tirocito, donde forman complejos estables que son esenciales para la actividad DUOX.  La NOX4 también está presente en los tirocitos, pero su localización es intracelular, específicamente  en el retículo endoplásmico  y la membrana nuclear y aparentemente no interviene en la biosíntesis de hormonas tiroideas sino que actúa como una oxidasa intracelular.  Varios autores han sugerido que las sustancias reactivas de oxígeno (ROS) pueden contribuir  a las  enfermedades tiroideas autoinmunes como la tiroiditis de Hashimoto y la enfermedad de Graves. La Tg y la TPO son autoantígenos involucrados en enfermedades autoinmunes. La fragmentación de la Tg puede ocurrir durante la yodación y el acoplamiento de los residuos tirosina en la biosíntesis de hormonas tiroideas formando péptidos inmunoreactivos. El clivaje de la Tg es una reacción que involucra al H₂O₂ producido en la membrana apical del tirocito.

Dado que el H₂O₂ es una ROS y puede reaccionar con  componentes celulares como lípidos, proteínas y ADN, algunos autores argumentan que el H₂O₂ generado en la biosíntesis  de hormonas tiroideas podría ser tóxico para los tirocitos. En este sentido, efectos carcinogénicos  del H₂O₂ sobre los tirocitos  han sido claramente demostrados  en diferentes estudios. Por otra parte, como la NOX4 es de localización intracelular, el H₂O₂ producido por esta enzima  podría causar  inestabilidad genómica a través de  su reacción con el ADN celular. En este contexto,  es importante resaltar que el sitio de formación de ROS está íntimamente relacionado  con el tipo y  extensión del daño.  Esto puede explicarse por la corta vida media  de las moléculas ROS debido a su alta reactividad y a la presencia  de mecanismos anti-oxidantes  en la célula. Las enzimas DUOX están localizadas en la membrana apical del tirocito, físicamente y funcionalmente interactúan con la TPO y crean una unidad productor-consumidor que restringe la cantidad de H₂O₂ liberado en la luz de la célula folicular.  Más aún, la glutatión peroxidasa 3 (GPx3) y otras enzimas y moléculas  anti-oxidantes como GPx1, superóxido dismutasa, catalasa y peroxiredoxinas también están localizadas  en la superficie apical de la célula tiroidea y probablemente  destruyen el H₂O₂ antes de que pueda reaccionar con el ADN en el núcleo.

Los estrógenos activan la producción de ROS por NOX4 y DUOX en la tiroides por lo que pueden contribuir al establecimiento de un ambiente propicio para el desarrollo  de cáncer y/o desordenes autoinmunes. La mayor prevalencia  de enfermedades tiroideas en mujeres podría, al menos en parte, ser debida a las diferencias en el ambiente  redox relacionadas con el sexo. Un estudio reciente reporta mayor producción de H₂O₂ y expresión de NOX4 en la tiroides de ratas hembras adultas en comparación con su contraparte masculina, pero no en animales prepúberes, en los cuales las concentraciones circulantes de estradiol no son significativamente diferentes en ambos sexos. Los estrógenos son capaces de inducir la proliferación de células tiroideas normales y cancerosas a través de la ruta ERK1/2., el H₂O₂ producido por la NOX4 podría estar involucrado en esta ruta de  señalización. Por otra parte, el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), un factor pro-angiogénico con un rol central en el desarrollo, el  crecimiento y la  función   de los vasos sanguíneos, es regulado positivamente por los estrógenos.  El peso de la tiroides, el área vascular y la expresión de VEGF son menores en ratas ovarectomizadas. La NOX4 podría estar involucrada en la regulación de la expresión de VEGF en la tiroides inducida por estrógenos.

En resumen, los estrógenos, al menos en ratas, tienen un efecto estimulador sobre la función tiroidea, incrementando la captación de I^- y la actividad TPO, lo cual podría incrementar la biosíntesis de hormonas tiroideas. Las ROS generadas por la NOX4 en la ruta de  señalización  de los estrógenos en los tirocitos podrían estar involucradas  en el dimorfismo sexual de la disfunciones tiroideas.

Fuente: Fortunato RS et al (2014). Sexual dimorphism and thyroid dysfunction: a matter of oxidative stress? Journal of Endocrinology 221: R31-R40.

La tiroides y la reproducción masculina

Las hormonas tiroideas ejercen sus efectos biológicos a través de la unión a un receptor nuclear específico (TR), el cual pertenece a  una familia de factores de transcripción  dependiente de ligando. El receptor  es codificado por dos genes, c-erb Aα y c-erb Aβ. El gen c-erb Aα por “splicing” alternativo codifica tres receptores separados α₁, α₂ y α₃ mientras, el gen c-erb Aβ codifica los receptores β₁ y β₂.  Los receptores de  hormonas tiroideas están ampliamente distribuidos  en los diferentes compartimentos del testículo. Las células de Sertoli humanas, fetales y adultas,  expresan las isoformas TRα₁ y TRα₂, la expresión de TRα₂ es mayor en todos los estadios  y la relación TRα₂/TRα₁ aumenta progresivamente de la vida fetal a la vida adulta. La isoforma TRβ está ausente en todos los estadios. Las “stem cell” de las células de Leydig, inmaduras y adultas, expresan la isoforma TRα, pero su expresión disminuye casi a valores no detectables en la adultez.  La presencia de receptores de hormonas tiroideas en las células germinales sugiere un posible rol  de estas hormonas en el sostenimiento de las diferentes poblaciones  de células germinales. Los receptores de hormonas tiroideas han sido identificados en diferentes estadios de desarrollo de las células germinales. Los TRβ₁ aparecen primero en los tipos intermedios de espermatogonias y los TRα aparecen primero en  las espermatogonias tipo B. Las células epiteliales  de los diferentes segmentos del epidídimo de la rata  también expresan los receptores de hormonas tiroideas. Sin embargo,  a diferencia de los clásicos TR, en las células epiteliales del epidídimo los TR son localizados  predominantemente en el citoplasma.

Las células de Sertoli proporcionan soporte  a las células germinales en desarrollo. Cada célula de Sertoli sostiene a un limitado número  de células germinales en desarrollo, la relación células de Sertoli/células germinales en adultos   es 1: 11 en humanos y 1: 50 en ratas. El desarrollo y maduración de las células de Sertoli tiene dos estadios diferentes; el estadio de proliferación  y el estadio de maduración terminal. En humanos, la proliferación de células de Sertoli ocurre en dos períodos diferentes. La primera fase de expansión  es similar a la de la rata, pero adicionalmente hay un segundo estadio  proliferativo en la peripubertad  antes de las etapas finales  de la proliferación. La maduración de las células de Sertoli inmaduras se caracteriza por ciertos cambios morfológicos que incluyen el agrandamiento  del núcleo, la pérdida de la capacidad proliferativa y la formación de  uniones entre las células. En las células  de Sertoli, la expresión de ciertos genes y proteínas está asociada con el estado de maduración. Las proteínas hormona anti-Mülleriana, aromatasa,  y molécula de adhesión  de células neurales son expresadas exclusivamente  por las células de Sertoli inmaduras, mientras que el receptor de andrógenos y las proteínas p²⁷ y p²¹  son marcadores característicos  de las células de Sertoli  maduras. La T₃ suprime la expresión  de los marcadores de las células de Sertoli inmaduras e incrementa los niveles de las proteínas p²⁷ y p²¹, inhibidoras del ciclo celular. Estas proteínas inhibidoras son reguladas negativamente por cinasas dependientes de ciclina requeridas para la transición del estadio G1 a S en el ciclo celular. La T₃ mantiene las uniones entre las células de Sertoli regulando lo niveles  de la proteína de unión gap, conexina, especialmente la conexina 43, la más abundante proteína de unión gap.

Las “stem cells” de las células de Leydig, fetales y adultas, son células mesenquimales del intersticio testicular, no esteroidogénicas y con forma de huso. Mientras algunas células mesenquimales se diferencian  en células de Leydig fetales, otras retienen sus características de células  indiferenciadas  y sirven como precursoras de las células de Leydig adultas en el testículo postnatal. Las hormonas tiroideas regulan el desarrollo de las células de Leydig y la esteroidogénesis. En la rata adulta, la T₃ facilita  la diferenciación  de las “stem cells” mesenquimales en células de Leydig. Las hormonas tiroideas también influyen en  la esteroidogénesis de las células de Leydiglas cuales sintetizan andrógenos  a partir del colesterol. Las células de Leydig toman el  colesterol de las lipoproteínas  de la circulación  a través de receptores específicos de lipoproteínas. Una pequeña fracción  de colesterol es sintetizada de novo  a partir de acetil CoA en las células de Leydig. El colesterol es esterificado por la colesterol acil transferasa  y almacenado en gotas de lípidos en el citoplasma de las células de Leydig. La T₃ estimula  la producción de testosterona por las células de Leydig porque induce la síntesis de novo  de una proteína soluble de 52 kDa que aumenta la producción de andrógenos. Sin embargo, la exposición crónica a T₃ inhibe  a la proteína StAR que cataliza la translocación del colesterol de la membrana externa a la membrana interna de las mitocondrias. En hombres hipotiroideos  se observa una significativa disminución de los niveles de testosterona. La caída en los niveles de testosterona podría deberse a  (1) baja captación  de colesterol por las células de Leydig, (2) menor conversión de progesterona  en testosterona, (3) hiperprolactinemia. Altos niveles de prolactina suprimen  la actividad de la enzima 17α-hidroxilasa que cataliza la conversión de progesterona  en 17α-hidroxiprogesterona.

Las hormonas tiroideas ejercen su efecto sobre el citoesqueleto de los espermatozoides. La alta proporción de anormalidades morfológicas de los espermatozoides  que se observan en estados tiroideos alterados   es debido a al efecto de las hormonas tiroideas sobre el citoesqueleto.  Los pacientes hipo e hipertiroideos  muestran una diminución  en la motilidad hacia delante de los espermatozoides. Las hormonas tiroideas  estimulan el consumo de oxígeno en los espermatozoides promoviendo la acción  de la ATPasa Na⁺/K⁺, incrementando el número de mitocondrias y la expresión de genes mitocondriales. Las hormonas tiroideas también influyen  en la estructura y actividad secretora del epidídimo. Las secreciones del epidídimo   de ácido siálico,  glicerolfosforilcolina y carnitina  disminuyen en ratas hipotiroideas. Por otra parte, las hormonas tiroideas regulan la actividad contráctil  del conducto deferente  en respuesta a la prostaglandina E₂. En la próstata, las hormonas tiroideas ejercen un efecto estimulador sobre la actividad de las enzimas β-glucosidasa, β-galactoidasa, β-N-acetilglucosaminidasa y β-N-acetilgalctosaminidasa. Varios estudios reportan que las hormonas tiroideas influyen en el riesgo de cáncer de próstata a través  de su función sobre la diferenciación, el crecimiento y el  metabolismo  celular. Según estudios clínicos, los hombres hipotiroideos tienen menor riesgo  de cáncer de próstata que los hombres eutiroideos.

Las hormonas tiroideas son importantes en el mantenimiento del balance entre  las especies reactivas de oxígeno (ROS) y  las moléculas anti-oxidantes en muchos tejidos incluyendo los testículos. En el semen, los espermatozoides y los leucocitos contaminantes del plasma seminal son las principales fuentes de ROS. La membrana plasmática de los espermatozoides tiene una alta cantidad de ácidos grasos poliinsaturados,  como el ácido docosahexaenoico, los cuales son rápidamente  oxidados por las ROS disminuyendo la flexibilidad y motilidad  de la cola de los espermatozoides. Por otra parte, la NADPH produce ROS a través de una reacción catalizada por la enzima NADPH oxidasa presente en la membrana plasmática de los espermatozoides. Las ROS también disminuyen el ATP  generado por las mitocondrias de los espermatozoides, el cual   proporciona la energía para la motilidad.

En conclusión, las hormonas tiroideas  ejercen una influencia moduladora sobre la reproducción masculina y por lo tanto se requiere de una  actividad tiroidea normal   para la función sexual y espermatógenica del hombre.

Fuente: Kumar A et al (2014). Thyroid and male reproduction. Indian Journal of Endocrinology and Metabolism 18: 23-31.