La tiroides y la reproducción masculina

Las hormonas tiroideas ejercen sus efectos biológicos a través de la unión a un receptor nuclear específico (TR), el cual pertenece a  una familia de factores de transcripción  dependiente de ligando. El receptor  es codificado por dos genes, c-erb Aα y c-erb Aβ. El gen c-erb Aα por “splicing” alternativo codifica tres receptores separados α₁, α₂ y α₃ mientras, el gen c-erb Aβ codifica los receptores β₁ y β₂.  Los receptores de  hormonas tiroideas están ampliamente distribuidos  en los diferentes compartimentos del testículo. Las células de Sertoli humanas, fetales y adultas,  expresan las isoformas TRα₁ y TRα₂, la expresión de TRα₂ es mayor en todos los estadios  y la relación TRα₂/TRα₁ aumenta progresivamente de la vida fetal a la vida adulta. La isoforma TRβ está ausente en todos los estadios. Las “stem cell” de las células de Leydig, inmaduras y adultas, expresan la isoforma TRα, pero su expresión disminuye casi a valores no detectables en la adultez.  La presencia de receptores de hormonas tiroideas en las células germinales sugiere un posible rol  de estas hormonas en el sostenimiento de las diferentes poblaciones  de células germinales. Los receptores de hormonas tiroideas han sido identificados en diferentes estadios de desarrollo de las células germinales. Los TRβ₁ aparecen primero en los tipos intermedios de espermatogonias y los TRα aparecen primero en  las espermatogonias tipo B. Las células epiteliales  de los diferentes segmentos del epidídimo de la rata  también expresan los receptores de hormonas tiroideas. Sin embargo,  a diferencia de los clásicos TR, en las células epiteliales del epidídimo los TR son localizados  predominantemente en el citoplasma.

Las células de Sertoli proporcionan soporte  a las células germinales en desarrollo. Cada célula de Sertoli sostiene a un limitado número  de células germinales en desarrollo, la relación células de Sertoli/células germinales en adultos   es 1: 11 en humanos y 1: 50 en ratas. El desarrollo y maduración de las células de Sertoli tiene dos estadios diferentes; el estadio de proliferación  y el estadio de maduración terminal. En humanos, la proliferación de células de Sertoli ocurre en dos períodos diferentes. La primera fase de expansión  es similar a la de la rata, pero adicionalmente hay un segundo estadio  proliferativo en la peripubertad  antes de las etapas finales  de la proliferación. La maduración de las células de Sertoli inmaduras se caracteriza por ciertos cambios morfológicos que incluyen el agrandamiento  del núcleo, la pérdida de la capacidad proliferativa y la formación de  uniones entre las células. En las células  de Sertoli, la expresión de ciertos genes y proteínas está asociada con el estado de maduración. Las proteínas hormona anti-Mülleriana, aromatasa,  y molécula de adhesión  de células neurales son expresadas exclusivamente  por las células de Sertoli inmaduras, mientras que el receptor de andrógenos y las proteínas p²⁷ y p²¹  son marcadores característicos  de las células de Sertoli  maduras. La T₃ suprime la expresión  de los marcadores de las células de Sertoli inmaduras e incrementa los niveles de las proteínas p²⁷ y p²¹, inhibidoras del ciclo celular. Estas proteínas inhibidoras son reguladas negativamente por cinasas dependientes de ciclina requeridas para la transición del estadio G1 a S en el ciclo celular. La T₃ mantiene las uniones entre las células de Sertoli regulando lo niveles  de la proteína de unión gap, conexina, especialmente la conexina 43, la más abundante proteína de unión gap.

Las “stem cells” de las células de Leydig, fetales y adultas, son células mesenquimales del intersticio testicular, no esteroidogénicas y con forma de huso. Mientras algunas células mesenquimales se diferencian  en células de Leydig fetales, otras retienen sus características de células  indiferenciadas  y sirven como precursoras de las células de Leydig adultas en el testículo postnatal. Las hormonas tiroideas regulan el desarrollo de las células de Leydig y la esteroidogénesis. En la rata adulta, la T₃ facilita  la diferenciación  de las “stem cells” mesenquimales en células de Leydig. Las hormonas tiroideas también influyen en  la esteroidogénesis de las células de Leydiglas cuales sintetizan andrógenos  a partir del colesterol. Las células de Leydig toman el  colesterol de las lipoproteínas  de la circulación  a través de receptores específicos de lipoproteínas. Una pequeña fracción  de colesterol es sintetizada de novo  a partir de acetil CoA en las células de Leydig. El colesterol es esterificado por la colesterol acil transferasa  y almacenado en gotas de lípidos en el citoplasma de las células de Leydig. La T₃ estimula  la producción de testosterona por las células de Leydig porque induce la síntesis de novo  de una proteína soluble de 52 kDa que aumenta la producción de andrógenos. Sin embargo, la exposición crónica a T₃ inhibe  a la proteína StAR que cataliza la translocación del colesterol de la membrana externa a la membrana interna de las mitocondrias. En hombres hipotiroideos  se observa una significativa disminución de los niveles de testosterona. La caída en los niveles de testosterona podría deberse a  (1) baja captación  de colesterol por las células de Leydig, (2) menor conversión de progesterona  en testosterona, (3) hiperprolactinemia. Altos niveles de prolactina suprimen  la actividad de la enzima 17α-hidroxilasa que cataliza la conversión de progesterona  en 17α-hidroxiprogesterona.

Las hormonas tiroideas ejercen su efecto sobre el citoesqueleto de los espermatozoides. La alta proporción de anormalidades morfológicas de los espermatozoides  que se observan en estados tiroideos alterados   es debido a al efecto de las hormonas tiroideas sobre el citoesqueleto.  Los pacientes hipo e hipertiroideos  muestran una diminución  en la motilidad hacia delante de los espermatozoides. Las hormonas tiroideas  estimulan el consumo de oxígeno en los espermatozoides promoviendo la acción  de la ATPasa Na⁺/K⁺, incrementando el número de mitocondrias y la expresión de genes mitocondriales. Las hormonas tiroideas también influyen  en la estructura y actividad secretora del epidídimo. Las secreciones del epidídimo   de ácido siálico,  glicerolfosforilcolina y carnitina  disminuyen en ratas hipotiroideas. Por otra parte, las hormonas tiroideas regulan la actividad contráctil  del conducto deferente  en respuesta a la prostaglandina E₂. En la próstata, las hormonas tiroideas ejercen un efecto estimulador sobre la actividad de las enzimas β-glucosidasa, β-galactoidasa, β-N-acetilglucosaminidasa y β-N-acetilgalctosaminidasa. Varios estudios reportan que las hormonas tiroideas influyen en el riesgo de cáncer de próstata a través  de su función sobre la diferenciación, el crecimiento y el  metabolismo  celular. Según estudios clínicos, los hombres hipotiroideos tienen menor riesgo  de cáncer de próstata que los hombres eutiroideos.

Las hormonas tiroideas son importantes en el mantenimiento del balance entre  las especies reactivas de oxígeno (ROS) y  las moléculas anti-oxidantes en muchos tejidos incluyendo los testículos. En el semen, los espermatozoides y los leucocitos contaminantes del plasma seminal son las principales fuentes de ROS. La membrana plasmática de los espermatozoides tiene una alta cantidad de ácidos grasos poliinsaturados,  como el ácido docosahexaenoico, los cuales son rápidamente  oxidados por las ROS disminuyendo la flexibilidad y motilidad  de la cola de los espermatozoides. Por otra parte, la NADPH produce ROS a través de una reacción catalizada por la enzima NADPH oxidasa presente en la membrana plasmática de los espermatozoides. Las ROS también disminuyen el ATP  generado por las mitocondrias de los espermatozoides, el cual   proporciona la energía para la motilidad.

En conclusión, las hormonas tiroideas  ejercen una influencia moduladora sobre la reproducción masculina y por lo tanto se requiere de una  actividad tiroidea normal   para la función sexual y espermatógenica del hombre.

Fuente: Kumar A et al (2014). Thyroid and male reproduction. Indian Journal of Endocrinology and Metabolism 18: 23-31.