Estructura y función de la motilina

La motilina fue identificada en los años de la década de 1970 a partir de mucosa de intestino superior de porcino. La motilina de cerdo es un péptido de 22 aminoácidos con una secuencia primaria de FVPIFTYGELQRMQEKERNKGQ. Años más tarde, la presencia de motilina y su secuencia fue determinada en conejos, humanos, perros, gatos, vacas y ovejas. Aunque hay algunas diferencias en la secuencia de aminoácidos, la secuencia N-terminal es conservada entre mamíferos. Un incremento cíclico de motilidad gastrointestinal (GI) llamado complejo motor migratorio (CMM) ocurre en el estado interdigestivo con tres fases: fase I (período motor quiescente), fase II (período de contracción irregular y baja amplitud) y fase III (período de contracción regular y alta amplitud). La función del CMM incluye la limpieza de la luz gastrointestinal mecánicamente  y químicamente para prevenir el sobre crecimiento bacteriano y recibir la próxima comida. Después de la comida, el patrón cíclico de motilidad es súbitamente  alterado y cambia a contracciones digestivas fásicas irregulares cuya amplitud es similar a las de la fase II.  La duración del período de  contracciones digestivas es de más de 16 horas y al final ocurren contracciones como las de la fase III para remover completamente el contenido intraluminal y cambios en la motilidad GI en el patrón interdigestivo.

   La función de la motilina es la activación de la motilidad GI de estómago, intestino delgado y colon, y un ejemplo típico es la mediación de la fase III del CMM gástrico en un estado de ayuno. Sin embargo, se han reportado acciones de la motilina sobre la motilidad de otros órganos digestivos como el esfínter esofágico inferior y la vesícula biliar. Adicionalmente, también se han  reportado otros efectos fisiológicos de la motilina sobre la estimulación de ácido gástrico, la liberación de pepsinógeno, insulina y hormona de crecimiento y sobre la ingesta de alimentos. Las acciones inducidas por la motilina son mediadas por el receptor acoplado a proteína G, GPR38, llamado receptor de motilina (MLN-R), localizado principalmente en neuronas entéricas, células de músculo liso del tracto GI y mucosa GI. La presencia de MLN-R en el sistema nervioso central (SNC) también ha sido reportada.

   Las células que producen motilina están en la mucosa del intestino superior y son células tipo abierto, es decir, células endocrinas expuestas a la luz intestinal y son activadas por factores químicos presente en la luz intestinal, incluyendo pH. La más alta expresión de mARN de precursor de motilina se encuentra en el duodeno de mamíferos, como  humanos, monos y gatos. En el cerebro, regiones como hipotálamo, hipocampo y cerebelo expresan mARN de precursor de motilina en algunos mamíferos.

   En el tracto GI, los MLN-R están presentes en células musculares y neuronas entéricas. El MLN-R fue identificado por primera vez en el estómago humano como un GCPR orfan (GPR38). Un estudio reciente indica que los dominios de la primera y  segunda asas extracelulares localizadas cerca de la tercera región transmembrana son importantes para la unión de la motilina.  La secuencia de aminoácidos del MLN-R muestra homología (52%) con el  receptor de secretagogo de hormona de crecimiento 1a (receptor de ghrelina) de humanos. Por tanto, el MLN-R es considerado un receptor hermano del receptor de ghrelina. Sin embargo, la motilina no puede estimular al receptor de ghrelina y la ghrelina tampoco puede actuar sobre el MLN-R. La eritromicina, un antibiótico macrólido, tiene efectos colaterales en el tracto GI (vómitos y diarrea). La eritromicina se une al MLN-R y actúa como agonista de la motilina  causando contracciones GI.

  Los incrementos cíclicos de motilina en el plasma con intervalos de 100 minutos han sido reportados en períodos de ayuno en humanos. Este incremento cíclico es inhibido por la alimentación y la motilina muestra niveles bajos durante el estado digestivo. Las infusiones de factores nutricionales como glucosa y aminoácidos en el duodeno disminuyen la liberación de motilina. Sin embargo, los efectos de las grasas son controversiales, no tienen efecto estimulador. Farmacológicamente, los incrementos cíclicos de motilina son  inhibidos por atropina o hexametonio, y la estimulación del nervio vago causa un incremento en la liberación de motilina. Una red neural que involucra receptores nicotínicos ganglionares y receptores muscarínicos en tejidos no neurales podría mediar la liberación de motilina. La liberación de motilina mediada por receptor muscarínico ha sido demostrada en células productoras de motilina de la mucosa duodenal de perro. Motilina y eritromicina inducen liberación de motilina a través de la activación de un mecanismo de retroalimentación positiva mediada por receptores de 5-hidroxitriptamina 3 (5-HT₃), nicotínicos y muscarínicos. La motilina estimula la liberación de 5-hidroxitriptamina (5-HT) y acetilcolina (ACh) y la 5-HT induce la liberación de ACh por neuronas entéricas colinérgicas. Finalmente, la ACh activa al receptor muscarínico en las células productoras de motilina en el duodeno. Bombesina, prostaglandina E₂ (PGE₂) y 5-HT estimulan la liberación de motilina, pero somatostatina, insulina y noradrenalina (α-adrenoreceptor) la disminuyen. PGE2 y 5-HT estimulan la liberación de ACh por neuronas colinérgicas y, por tanto,  actúan indirectamente sobre las células productoras de motilina.

   El pH duodenal influye en la motilidad gástrica y la liberación de motilina en humanos. La acidificación y alcalinización duodenal estimulan la liberación de motilina e inducen contracción GI similar a la fase III del CMM. Los mecanismos por los cuales pH opuestos causan casi las  mismas contracciones gástricas a través de la liberación de motilina han sido investigados recientemente. Los mecanismos para liberación de motilina por un cambio en el pH de la luz duodenal son como sigue: la acidificación de la luz duodenal por ácido gástrico estimula la síntesis de PGE₂, la cual disminuye la liberación de ácido gástrico y simultáneamente incrementa la liberación de 5-HT por las neuronas 5-HT entéricas y células enterocromafines de la mucosa; la 5-HT activa la liberación de bicarbonato por las células de la mucosa a través de la activación de receptores 5-HT₄ y el bicarbonato liberado incrementa el pH luminal; finalmente, la alcalinización de la luz duodenal estimula la liberación de motilina que causa la contracción gástrica, aunque el mecanismo de liberación de motilina por la alcalinización duodenal aún no está claro. El intervalo de aparición de la fase III del CMM gástrico es un tiempo requerido para que la acidificación duodenal finalmente cause alcalinización en el duodeno a través de la ruta PGE₂, 5-HT/5-HT₄ y bicarbonato. El incremento en la concentración de 5-HT en la luz duodenal por PGE₂ contribuye al inicio del CMM duodenal.

   La motilidad GI en humanos puede ser dividida en contracciones interdigestivas y digestivas. La mayor parte de la actividad del CMM en el estado interdigestivo se origina en el estómago. La motilina es el iniciador de la fase III del CMM gástrico. La concentración plasmática de motilina fluctúa de manera cíclica en asociación con la fase III del CMM que se origina en el antro. Las diferentes acciones inhibidoras de la atropina sobre la fase III inducida por motilina en antro y duodeno sugieren  mecanismos diferentes del CMM inducido por motilina en el estómago y el intestino delgado: la actividad de la fase III del CMM gástrico es dependiente de mediación colinérgica muscarínica y receptores 5-HT₃ localizados en neuronas aferentes del nervio vago, pero la acción contráctil de la motilina en el duodeno involucra un mecanismo no colinérgico. Adicionalmente, la vagotomía suprime el patrón CMM en el estómago, pero tiene un efecto mínimo sobre el patrón CMM del duodeno. Recientemente se ha propuesto que el CMM envía señales de sensación de hambre de la periferia al cerebro en humano. Por tanto, la motilina es una hormona de hambre que transporta señales a través de la activación de neuronas aferentes del nervio vago, lo cual también estimula neuronas eferentes del nervio vago causando la fase III del CMM gástrico.

   Los estudios farmacológicos indican la presencia de MLN-R en células de músculo liso de una manera dependiente de región. Otro estudio reporta que el músculo circular es más sensible a la motilina que el músculo longitudinal en varias regiones del estómago (píloro, cuerpo, fundus y antro) y estas contracciones son resistentes a tetrodoxina y atropina. Adicionalmente, la presencia de MLN-R también ha sido detectada en sinaptosomas neurales, membrana de músculo liso y la unión a sinaptosomas neurales es dominante. Una alta concentración de motilina es necesaria para incrementar el tono de músculo liso a través de la activación de MLN-R. Estos hallazgos, claramente indican la importancia fisiológica de los MLN-R en las neuronas colinérgicas gástricas. Los MLN-R neurales en las neuronas colinérgicas gástricas y los receptores 5-HT₃ en los terminales aferentes del nervio vago son responsables de inducir las contracciones de fase III del CMM en el estómago humano, mientras el rol de los MLN-R miogénicos no es crucial debido a su baja afinidad y/o bajo nivel de expresión en comparación con los MLN-R neurales.

   Además de las acciones en la función digestiva,  y aunque el número de estudios es limitado, se han reportado acciones biológicas de la motilina en otros órganos incluyendo vasos sanguíneos y cerebro. La motilina regula  funciones exocrinas y endocrinas y estimula la liberación de ácido gástrico, pepsinógeno,  insulina, somatostatina y bicarbonato/proteína pancreático. La motilina estimula la liberación de 5-HT que activa el reflejo vago-vagal a través de la activación de receptores 5-HT₃ en los terminales aferentes vagales y estimula la liberación de ACh en las fibras eferentes del nervio vago que, a su vez, activa receptores muscarínicos en las células β de los  islotes  pancreáticos. Por otra parte, la insulina que es liberada por la glucosa después de la alimentación  disminuye la liberación de motilina, sugiriendo la presencia de una retroalimentación negativa glucosa-insulina para la liberación de motilina.

   En el sistema cardiovascular, la motilina incrementa el flujo sanguíneo. El MLN-R es expresado predominantemente en el endotelio de la arteria gástrica y el incremento en el flujo sanguíneo es selectivo para la arteria gástrica. Por tanto, la motilina regula el flujo sanguíneo y la motilidad simultáneamente. En el cerebro, el MLN-R ha sido detectado en humanos y conejos. La motilina estimula la liberación de hormona de crecimiento y la alimentación. Adicionalmente, la motilina causa despolarización en las células de Purkinje del cerebelo e incrementa la actividad neural en la amígdala. La motilina aplicada en el SNC disminuye la contracción de la vejiga e incrementa la motilidad gástrica en ratas.

   En conclusión, la motilina es producida en células endocrinas de la mucosa del intestino superior. La motilina y el MLN-R están presentes en casi todos los vertebrados. La estimulación de la motilidad GI de una manera región-específica es la principal acción de la motilina. La motilina es el mediador predominante de la fase III del CMM interdigestivo en humanos. El MLN-R localizado en células de músculo liso y neuronas entéricas y la liberación de 5-HT por la motilina activan las rutas del reflejo vago-vagal. El CMM inducido por motilina contribuye al mantenimiento de las funciones GI normales y trasmite una señal de hambre del estómago al cerebro. Otros efectos fisiológicos de la motilina han sido reportados, incluyendo la estimulación de la liberación de ácido gástrico, pepsinógeno, insulina, hormona de crecimiento y la ingesta de alimentos.

Fuente: Kitazawa T, Kaiya H (2021). Motilin comparative study: structure, distribution, receptors and gastrointestinal motility. Frontiers in Endocrinology 12:700884.