Acciones de los nutrientes en la función inmune

El sistema inmune protege al huésped de microorganismos patógenos y proporciona y es capaz de desarrollar tolerancia a sus proteínas, macromoléculas circulantes, células y tejidos.   La heterogeneidad individual con respecto a la intensidad de la respuesta inmune depende grandemente de factores genéticos, ambientales, estilo de vida, nutrición y las interacciones entre estos  factores. La inmunología nutricional es un campo de la inmunología que describe la influencia de la nutrición sobre el sistema inmune, la actividad antiviral y las funciones protectoras asociadas. La deficiencia en macronutrientes y/o micronutrientes causa alteración de la función inmune, la cual usualmente puede ser revertida por la repleción de nutrientes. Una pobre composición de la dieta, común en la población de adultos mayores, y el exceso en el consumo de calorías son un problema. La deficiencia o insuficiencia nutricional debe ser corregida para asegurar una función inmune normal incluyendo el mantenimiento de la tolerancia. Aunque existe un reconocimiento de la importancia de varios nutrientes, el mecanismo de acción a menudo no es considerado por los científicos no-moleculares.

   La glutamina es el aminoácido más abundante en la sangre y en el pool de aminoácidos libres en varios tejidos. La concentración de glutamina en la sangre es dos a cien veces mayor que otros aminoácidos. El músculo esquelético es cuantitativamente la fuente más importante de glutamina liberada en la circulación sanguínea. Hay varios órganos  consumidores de glutamina en el cuerpo, concretamente riñón, hígado, intestino y células del sistema inmune. La concentración de glutamina en la sangre puede disminuir hasta 50% en condiciones de sepsis, quemaduras y postoperatorio quirúrgico, mientras al mismo tiempo la concentración en músculo esquelético también puede disminuir hasta 50%. La demanda de glutamina aumenta en condiciones de trauma, impactando la síntesis y exportación de glutamina en músculo esquelético que también aumentará.

   El metabolismo intermediario es crítico para la función de las células inmunes. La glucosa es convertida principalmente en lactato (glucólisis), mientras la glutamina es convertida en glutamato, aspartato y alanina por oxidación parcial en el ciclo de ácidos tricarboxílicos (TCA) en un proceso llamado glutaminolisis. Más aún, a través de la ruta pentosa fosfato, las células pueden producir ribosa-5-fosfato (un azúcar de cinco carbonos) que es el precursor de los azucares pentosa que son requeridos para la síntesis de ARN y ADN, así como también glicerol-3-fosfato para la síntesis de fosfolípidos. La degradación de glutamina y la formación de carbamoilfosfato usando el nitrógeno amida de la glutamina y también la formación de aspartato a través de la glutaminolisis, provoca la síntesis de pirimidinas para la síntesis de ARN y ADN. La expresión de varios genes en las células del sistema inmune depende de la disponibilidad y consumo de glutamina. Por ejemplo, la proliferación de células inmune ocurre a través de la activación de enzimas que depende de la disponibilidad de glutamina como las quinasas ERK y JNK. Estas quinasas pueden activar factores de transcripción claves como JNK y AP-1, permitiendo la transcripción de genes relacionados con la proliferación celular. La glutamina también es requerida para la expresión de marcadores de la superficie celular de linfocitos, como CD25, CD45RO y CD71, y la producción de citoquinas como interferón gamma (IFN-γ), TNF-α e IL-6. Por tanto, la glutamina puede actuar como un sustrato energético para los leucocitos, un precursor biosintético y un activador de factor de transcripción, jugando un rol en la proliferación celular, la reparación tisular y los mecanismos asociados con el reconocimiento de patógenos.

   Diferentes poblaciones de macrófagos han sido identificadas, incluyendo Macrófagos M1 y M2. Los macrófagos M1 son responsables de secretar citoquinas pro-inflamatorias y mediadores lípidos, y están involucrados en la degradación tisular y la activación de células T. Los macrófagos M2 ejercen diferentes funciones, como contribuir a la reparación tisular y la secreción de citoquinas anti-inflamatorias y mediadores lípidos. El tratamiento de macrófagos con lipopolisacáridos (LPS) in vitro promueve un desvío de la fosforilación oxidativa dependiente de glucosa a la glucólisis (efecto Warburg). La piruvato quinasa M2 regula la actividad del factor inducible por hipoxia 1 alfa (HIF-1α) y la expresión de IL-1β, constituyéndose en un regulador clave del efecto Warburg  en macrófagos activados con LPS. Debido a este mecanismo, los macrófagos M1 exhiben un rápido incremento en la formación de ATP que es requerido para la respuesta de defensa del huésped. Los macrófagos M1, tratados con LPS, tienen dos puntos de desviación de flujo de sustratos con respecto al ciclo TCA de los macrófagos M2, uno ocurre en la etapa de isocitrato deshidrogenasa y otro después de la formación de succinato. Como resultado hay una acumulación de intermediarios del TCA (por ejemplo, succinato, α-cetoglutarato, citrato e itaconato) que impacta la activación de macrófagos estimulados con LPS. El itaconato, un regulador metabólico recientemente descubierto en macrófagos, tiene propiedades anti-inflamatorias a través de la activación del factor 2 relacionado con el factor nuclear eritroide 2 (Nrf2) vía alquilación de la proteína 1 asociada a ECH similar a Kelch (KEAP1). Adicionalmente, el α-cetoglutarato, generado través de la glutaminolisis, promueve la diferenciación de macrófagos M2. El metabolismo de los macrófagos varía con el microambiente específico del tejido y esto es requerido para la diferenciación y función de los macrófagos. Por el ejemplo, el peritoneo es rico en glutamato, un producto del catabolismo de la glutamina, que es usado por los macrófagos residentes para inducir cambios metabólicos específicos requeridos para la remoción microbiana. El metabolismo de la glutamina y su aporte de intermediarios metabólicos han sido propuestos como esenciales para la actividad antiviral del sistema inmune, aunque muchos de los mecanismos son aún desconocidos.

   La concentración plasmática de L-arginina es 0,077 mM, aproximadamente diez veces menor que la concentración de glutamina. La arginina es particularmente importante en el hígado, donde es un intermediario en el ciclo de la urea, es decir un intermediario del catabolismo de aminoácidos. La arginina es también muy importante en las células inmunes como sustrato de la sintetasa de óxido nítrico (NOS) para la producción de óxido nítrico (NO), un potente mediador inmunoregulador que es citotóxico para las células tumorales y muchos microorganismos. Los macrófagos pueden producir relativamente grandes cantidades de NO, especialmente los macrófagos inflamatorios M1, vía incremento en la concentración de la NOS inducible (iNOS). Los macrófagos activados pueden liberar la enzima arginasa para disminuir la concentración local de arginina, la cual es requerida para el crecimiento tumoral. En humanos, las células supresoras derivadas de mieloide almacenan arginina en gránulos y la liberan al medio extracelular.

   Los ácidos grasos (AG) juegan varios roles esenciales en la homeostasis y estructura de las células y varios tejidos y órganos. Los AG son los principales componentes de las membranas biológicas y son incorporados en esfingolípidos, fosfolípidos, glucolípidos y lipoproteínas. Los AG también son la fuente principal de la energía almacenada en los triglicéridos. Adicionalmente, varios metabolitos de AG sirven como mediadores lípidos intracelulares y extracelulares esenciales y hormonas. Por tanto, los AG tienen muchas posibilidades de modular la función de las células inmune influyendo en su estructura, metabolismo y función actuando a través de proteínas de superficie (receptores acoplados a proteína G, GCPR), receptores nucleares o transportadores de membrana.

   Muchos virus tienen una nucleocapside  hecha principalmente por proteínas embebidas en una envoltura de una bicapa de fosfolípidos. Esta envoltura juega un rol importante en el ensamble y liberación del virus  de la célula huésped y es crítica para la patogénesis viral. La superficie viral contiene una proteína que es esencial para la adherencia al receptor de la célula del huésped e iniciar la infección. Dada la naturaleza indispensable de los lípidos en múltiples estadios de la replicación viral, la síntesis y el metabolismo de los lípidos en las células del huésped han sido reconocidos como esenciales para el ensamble de los virus. Los lípidos bioactivos con propiedades antivirales incluyen a ciertos AG monoinsaturados de cadena larga (MUFA) y AG de cadena media (MCFA), específicamente ácido laurico (AL), el AG primario del aceite de coco, es un  MCFA saturado con potentes propiedades antimicrobianas. Los AG insaturados de cadena larga (como el ácido oleico, un constituyente del aceite de oliva)  también son activos contra los virus encapsulados. Los monoglicéridos de estos AG también muestran significativa actividad antiviral. Los AG antivirales impactan la envoltura viral causando su degradación y, en altas concentraciones, pueden causar la desintegración completa de las partículas virales. Los MCFA también pueden prevenir la unión de proteínas virales a la membrana de las células del huésped.

   La forma activa de vitamina D (1,25-dihidroxi vitamina D3) usualmente es identificada simplemente como vitamina D. Los receptores de vitamina D (VDR) han sido identificados en la mayoría de células inmunes. Los macrófagos pueden sintetizar la forma activa de la vitamina D a partir de su precursor circulante. La vitamina D puede inducir a los macrófagos a sintetizar péptidos antimicrobianos como la catelicidina. Hay evidencia que sugiere defectos inmunes en pacientes con deficiencia de vitamina D y experimentos con animales que se vuelven susceptibles a infecciones. Sin embargo, una buena parte de la literatura apoya el rol inmunosupresor de la vitamina D y análogos relacionados. Es probable que en condiciones fisiológicas, la vitamina D pueda promover respuestas inmunes apropiadas y también que sea requerida en la prevención de la autoinmunidad o la supresión de inflamación de bajo grado. La vitamina D actúa uniéndose a su receptor y regulando la expresión de genes en las células. Los efectos de la vitamina D en las células inmunes incluyen la promoción de la fagocitosis, la síntesis de superóxido, la destrucción bacteriana, así como también la inhibición de la proliferación de células T, la producción de citoquinas Th1 y la producción de anticuerpos por las células B.  La inhibición por la vitamina D de la actividad inmune tipo Th1, la cual subyace a muchas condiciones autoinmunes, es clave para la acción de la vitamina D. Un estudio reciente reporta la potencial influencia del estatus de vitamina D sobre la bioenergética y el metabolismo de células mononucleares en sangre periférica. Los datos indican una relación entre niveles de vitamina D y respuestas bioenergéticas de células inmunes. Los bajos niveles de vitamina D están asociados con un patrón consistente en incremento del metabolismo oxidativo y activación de la inflamación.

   En conclusión, varios nutrientes pueden cambiar la estructura, el metabolismo y la función de las células. En el sistema inmune, la disponibilidad de nutrientes está asociada con la activación y función de diversos grupos  de células inmunes. Los nutrientes más importantes para la función de las células inmunes parecen ser la glucosa, los aminoácidos, los ácidos grasos y la vitamina D. La deficiencia de macronutrientes y/o micronutrientes causa alteración de la función inmune. La deficiencia o insuficiencia nutricional debe ser corregida para asegurar funciones inmunes normales.  

Fuente: Newsholme P (2021). Cellular and metabolic mechanisms of nutrient actions in immune function. Nutrition and Diabetes 11:22.