Rol de las incretinas en la regulación de la saciedad y las náuseas

Hambre, saciedad, náuseas y vómitos son puntos del espectro de la conducta de ingesta de alimento. Asumiendo que la ingesta de alimento comienza con la necesidad de energía, el hambre es claramente un afecto negativo, a menudo referido como dolor de hambre. Sin embargo, si los ingredientes de la comida son apetitosos rápidamente hay una respuesta hedónica positiva. En la medida que la comida progresa, varios de sus componentes (por ejemplo, composición de macronutrientes, pH, osmolaridad y volumen total) dan origen a las señales de saciedad derivadas del tracto gastrointestinal (GI) liberadas por células endocrinas especializadas. Estas señales de saciedad son transmitidas al cerebro vía nervio vago a través de una acción humoral directa. Si el animal responde apropiadamente a estas señales, la saciedad eventualmente será activada y la finalización de la comida podría provocar un modesto estado de afecto positivo. Los humanos, en el ambiente obesogénico que prevalece en la sociedad, pueden superar las señales internas de saciedad con la inclusión de alimentos altamente apetitosos para continuar comiendo. Si el consumo de comida continúa se retarda la finalización de la ingesta pasando de un afecto negativo/positivo a la sensación de llenura que fácilmente puede causar náuseas y vómitos. Muchas drogas anti-obesidad están diseñadas para desviar esta conducta de ingesta imitando las señales de saciedad y/o los sistemas neurotransmisores involucrados en la saciedad.  Por tanto, no es sorprendente que náuseas, vómitos y eventos adversos relacionados con el trato GI están entre los efectos colaterales más prevalentes en las farmacoterapias anti-obesidad.

   Las náuseas y los vómitos están entre los síntomas más frecuentes en las enfermedades y los tratamientos relacionados con desórdenes metabólicos, con un severo impacto negativo sobre el balance nutricional, la calidad de vida y el pronóstico de la enfermedad. El vómito y la náusea son grandemente controlados por el sistema nervioso central (SNC). Tres núcleos críticos son: el núcleo del tracto solitario (NTS), el área postrema (AP)  y el núcleo motor dorsal del vago en el cerebro anterior que es esencial para la ingesta de alimentos, la función cardio-respiratoria y la motilidad GI. Los significativos avances en los últimos 20 años culminaron con el desarrollo de los blancos antieméticos clásicos: el receptor de serotonina tipo 3 (5-HT3R) y el receptor 11 de neuroquinina 1 (NK1R). Actualmente, el antagonista de 5-HT3R, ondansetron (Zofran), y el antagonista de NK1R, aprepitant (Cinvantin), son tratamientos prescritos para náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia. Desafortunadamente, estos antagonistas 5-HT3R y NK1R resultan subóptimos en muchas enfermedades y estados fisiológicos que pueden presentar náuseas y vómitos (por ejemplo, cáncer, diabetes, fibrosis quística, embarazo), sugiriendo que hay otros sustratos neurales involucrados en el control de náuseas y vómitos. En este contexto, los descubrimientos recientes indican un rol del receptor del péptido inhibidor gástrico (GIPR) en el complejo dorsal del vago con relación al procesamiento de náuseas y vómitos.

   El GIP es una hormona liberada por las células enteroendocrinas del intestino delgado durante la ingesta de alimento. Conjuntamente con el péptido similar glucagón 1 (GLP-1), estas dos hormonas incretinas tienen un rol importante en las células β de los islotes pancreáticos aumentando la secreción de insulina para regular los niveles de glucosa postprandial. Mientras las farmacoterapias con el sistema GLP-1 han sido usadas ampliamente para el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DT2) y la obesidad, el uso de análogos de GIP como monoterapia aún produce algunos hallazgos controversiales en estudios pre-clínicos y clínicos. Inicialmente, los análogos GIP no eran recomendados como monoterapia para el tratamiento de diabetes u obesidad debido a la percepción de un efecto muy débil, en parte debido a hallazgos que sugerían resistencia a GIP en la condición diabética y a resultados incongruentes  de sus efectos en la hipofagia  y la reducción de peso de peso corporal. Sin embargo, actualmente hay evidencia convincente que el incremento en la secreción de insulina con la administración de GIP  exógeno es mediado a través de la activación directa de los GIPR en las células β pancreáticas. Adicionalmente, los estudios demuestran que la señal GIPR tiene acciones positivas en hueso (por ejemplo, promoviendo la densidad mineral e inhibiendo la reabsorción ósea), modulación de la termogénesis (vía acciones directas sobre el tejido adiposo marrón), influencias directas en el metabolismo de lípidos (modulando el almacenamiento de lípidos y la lipólisis en el tejido adiposo blanco) y contribuyendo al nivel óptimo de la secreción postprandial de glucagón vía acciones directas en las células α del páncreas.

   Hace aproximadamente 30 años, el descubrimiento de GLP-1 (7-36), un compuesto similar al GLP-1 humano pero resistente a la degradación enzimática por la dipeptidil peptidasa IV, permitió inicialmente la producción de  exendin-4 (Ex4, exenatide), un agonista del receptor de GLP-1 (GLP-1R) humano. Posteriormente, otro agonista de GLP-1R, liraglutide, fue introducido en el tratamiento de la diabetes y la obesidad. Los efectos beneficiosos en la glucemia y el balance energético de Ex4 y liraglutide inspiraron la creación de una segunda generación de agonistas de GLP-1R para el tratamiento de la DT2, la cual incluye a dulaglutide y semaglutide. Estos desarrollos superaron sustancialmente  los beneficios de los agonistas GLP-1R de la primera generación, incluyendo acciones hipoglucémicas de larga duración y mayor pérdida de peso corporal. Sin embargo, los agonistas GLP-1R de primera y segunda generación  todavía son acompañados por efectos colaterales incluyendo náuseas y vómitos.

   Una significativa proporción  de los efectos hipofágicos de los agonistas GLP-1R son mediados por receptores localizados en el SNC, particularmente en AP/NTS. Este sitio del cerebro anterior también es responsable de las náuseas y los vómitos como efectos colaterales de la administración sistémica de agonistas de GLP-1R. A pesar de los comentarios en sentido contrario, estos  efectos no son transitorios o insignificantes y provocan la discontinuación del tratamiento en 6-10%  y la reducción de la dosis en 15% de los pacientes con DT2. En números conservadores, aproximadamente 20% de los pacientes con DT2 no pueden beneficiarse completamente de la terapéutica GLP-1 existente. Por tanto, atenuar los efectos adversos de los agonistas GLP-1R sin afectar la acción sobre las células β pancreáticas o los circuitos de la saciedad no solo permitirá una mejor aceptación por los pacientes sino también puede permitir una mayor tolerancia  terapéutica de mayores concentraciones  de agonistas  GLP-1R  y potencialmente aumentar la pérdida de peso y el control glucémico.

   La activación de GIPR puede tener efectos antieméticos sorprendentes, como se describe en un estudio reciente. Este hallazgo puede contribuir en parte a la explicación que la combinación de agonistas GIP y GLP-1 tienen resultados prometedores en modelos preclínicos y estudios clínicos, proporcionando mayor pérdida de peso y mejor control glucémico que los agonistas GLP-1R solos. En un estudio con monos, el co-agonismo GIP/GLP-1 ha demostrado ser superior en la reducción de los niveles de glucosa sanguínea y en el incremento de insulina plasmática en comparación con dosis equimolares de liraglutide. El estudio también reporta una disminución en la incidencia de eventos adversos con el co-agonismo en comparación con la monoterapia GLP-1. Estos datos apoyan el hallazgo reciente que el agonismo GIPR es suficiente para bloquear los eventos eméticos de los agonistas GLP-1R. Los mecanismos que median las acciones anti-eméticas de los agonistas GIPR no son conocidos a pesar del reciente hallazgo de neuronas que expresan GIPR en varios núcleos del SNC involucrados en el control de la homeostasis energética, incluyendo AP y NTS. La activación de GIPR puede contrarrestar los efectos perjudiciales del GLP-1 vía modulación directa del circuito AP/NTS. Dada la naturaleza inhibidora de las neuronas que expresan GIPR, en algunos estudios se especula la existencia de una red local inhibidora en el cerebro anterior caudal que podría ser explotada vía activación de GIPR para reducir las náuseas y los vómitos mediados por GLP-1R en el cerebro anterior.

   En conclusión, descubrimientos recientes apoyan las potenciales ventajas terapéuticas de terapias combinadas de los sistemas GIP y GLP-1. Uno de los hallazgos más sorprendente es que el agonismo GIPR puede tener propiedades antieméticas. Como las náuseas y los vómitos son los efectos colaterales más comunes de la farmacoterapia con GLP-1, la capacidad del agonismo GIPR para reducir los efectos colaterales inducidos por los agonistas GLP-1R, pero conservando (si no aumentando) la acción sobre la pérdida de peso y el control glucémico, puede ofrecer una nueva era en el tratamiento de la obesidad y la diabetes.

Fuente: Hayes MR et al (2021). The role of GIP in the regulation of GLP-1 satiety and nausea. Diabetes 70: 1956-1961.