Vitamina B6 en salud y enfermedad

La vitamina B6 es una molécula necesaria para la salud y el funcionamiento del cuerpo humano y comprende un grupo de seis compuestos químicos solubles en agua. Estas vitaminas son: piridoxal (PL), piridoxamina (PM), piridoxina (PN), piridoxal 5´-fosfato (PLP),  piridoxamina 5´-fosfato (PMP) y piridoxina 5´-fosfato (PNP). La forma activa, PLP, sirve como cofactor en aproximadamente 160 reacciones en el cuerpo. El término PLP es usado de manera intercambiable con “vitamina B6” y se encuentra en eucariotes y procariotes. Este compuesto no es producido por los humanos u otros organismos superiores, pero las levaduras y las bacterias tienen la capacidad para producirlo aunque de una manera diferente. Los humanos pueden convertir PL, PN y PM de los alimentos en fosfatos activos debido a la presencia de una piridoxal quinasa (PDXK) específica. La vitamina B6 participa en la transformación de carbohidratos, lípidos, aminoácidos y ácidos nucleicos. Los procesos mejor conocidos son la degradación de glucógeno, donde coopera con la glucógeno fosforilasa, las transformaciones de aminoácidos, donde es una coenzima en las reacciones de transaminación y descarboxilación, y reacciones catalizadas por sintetasas de aminoácidos o racemasas.

   Las rutas claves para la salud humana con el rol regulador de vitamina B6  incluyen el metabolismo de esfingosina fosfato, el catabolismo del triptófano y la acción del factor de transcripción NF-κB. De acuerdo con investigaciones recientes, la vitamina B6 tiene el efecto de reducir la inflamación en el cuerpo influyendo en la actividad de inflamasomas y específicamente su componente, la proteína sensorial  NLRP3. El PLP controla procesos como regulación de la presión sanguínea (influye sobre el sistema renina-angiotensina) y la coagulación sanguínea, asegurando la integridad endotelial y la agregación plaquetaria, las cuales tienen un impacto sobre la salud humana y sus desórdenes. La ingesta diaria de vitamina B6 recomendada por la OMS para adultos es de 1,3-1,7 mg por día.

   El PLP está involucrado en la transformación de la esfingosina-1-fosfato (S1P) formada en las plaquetas pero almacenada en las células rojas sanguíneas, donde es protegida contra la descomposición. La S1P es un poderoso regulador inflamatorio que juega un rol importante en la liberación de linfocitos por los órganos linfoides. La S1P es un producto de la actividad de la esfingosina quinasa y un regulador en las transformaciones de células de los sistemas hematopoyético y nervioso. Es llamado el conductor entre partículas e influye en su diferenciación, migración y adhesión así como también en su tiempo de vida. Las células sobre las cuales actúa la S1P tienen  receptores para este compuesto en su superficie. Se trata de receptores acoplados a proteína G. El rol del PLP es la degradación de S1P actuando como cofactor de la S1P liasa.

   Cuando hay deficiencia de PLP, la S1P liasa es inhibida, y cuando la liasa es deficiente, los linfocitos son  detenidos en órganos linfáticos secundarios y en lugares donde hay procesos inflamatorios. Esto provoca linfopenia,  inmunosupresión, exacerbación de procesos inflamatorios locales y un incremento en la  liberación de citoquinas pro-inflamatorias. La restauración de la función homeostática del sistema S1P con PLP puede permitir un incremento en la inmunidad y el mantenimiento de un equilibrio que permita el control de  replicación viral sin la expresión descontrolada de citoquinas. En el metabolismo del triptófano (Trp), el PLP es un cofactor de enzimas en la ruta kinurenina. Un ejemplo es la kinureninasa que convierte 3-hidroxikinurenina en 3-hidroxiantranato. Cuando el PLP es deficiente, en lugar de 3-hidroxiantranato se forma xantato. En caso de deficiencia de PLP, los metabolitos kinurenina (incluyendo kinurenina, ácido kinurénico y 3-hidroxikinurenina) se acumulan y participan en la inflamación vía receptor aril hidrocarbono (AhR). El AhR es un factor de transcripción involucrado en la regulación de los niveles de citocromo p450, la regulación de la inmunidad y la diferenciación celular. La kinurenina induce inmunosupresión reduciendo la actividad de células NK y el nivel de linfocitos T, provocando un incremento en el nivel de su apoptosis. El ácido kinurénico puede estimular la producción de citoquinas, en particular  IL-1, IL-6, Il-10 y  TNFα y aumentar la ruta de señalización IL-6/JAK/STAT. Esto, a su vez, puede estimular la inflamación. El PLP disminuye la producción de IL-1β, una potente citoquina proinflamatoria y la producción de ROS a través de la inhibición del inflamasoma NLRP3. La deficiencia de vitamina B6 puede resultar en incremento de la producción de IL-1β y daño tisular debido a la presencia de radicales libres.

   Otro rol interesante del PLP es la regulación de la enzima serina hidroximetil-transferasa 2 (SHMT2) involucrada en el metabolismo del folato. Esta transferasa también regula la producción de interferones tipo 1. Más aún, el PLP juega un rol importante en la ruta homocisteína como cofactor de dos enzimas cistationina sintetasa en la conversión de homocisteína en cistationina, y cistationasa  en la síntesis de cisteína a partir de cistationina.

   La vitamina B6 está presente en muchas reacciones en el cuerpo. Por tanto, no es sorprendente que su deficiencia tenga significativas implicaciones clínicas. La alta concentración de glucosa promueve la producción de productos de glicación avanzados (AGE) y estrés oxidativo con el consiguiente daño en algunos órganos como corazón, nervios, ojos y riñones. La nefropatía es el daño renal más común en personas con diabetes, caracterizada por albuminuria. En ratas, la suplementación con vitamina B6 puede inhibir la albuminuria y la combinación de vitamina B6 y B1  reduce significativamente la glicación de ADN nuclear en linfocitos. Los estudios en pacientes con diabetes tipo 2 (DT2) demuestran una asociación de la DT2 con disminución en el nivel de vitamina B6 y cambios en su metabolismo, especialmente en pacientes con nefropatía inicial. Otro estudio reporta bajas concentraciones de piridoxina, piridoxal y PLP, mientras los niveles de PMP y ácido piridóxico son altos. Esto puede indicar que la DT2 está relacionada con la actividad variable de las enzimas involucradas en la conversión de vitamina B6. Quizá la razón es la disminución de la conversión a PMP en la reacción catalizada por la piridoxina oxidasa dependiente de flavina. Esta oxidasa también cataliza la conversión de piridoxina fosfato en PLP. La mayoría de estudios encontraron una relación inversa entre el nivel de PLP y la ocurrencia de diabetes, entre más avanzada la enfermedad, mayor la dependencia. Algunos estudios reportan un elevado nivel de vitamina B6 en la orina, lo cual puede significar que su absorción está alterada. Sin embargo, no está completamente claro si los niveles disminuidos de PLP contribuyen al desarrollo de la diabetes o si la diabetes disminuye los niveles de PLP. Ambas hipótesis son posibles.

   Varios estudios demuestran que el consumo de glucosa en personas sanas disminuye los niveles de PLP, mientras en la diabetes esto puede ser debido al incremento en la tasa de metabolismo de proteínas mediado por PLP en el cuerpo en una dieta baja en carbohidratos. Investigaciones en ratas indican que los bajos niveles de PLP pueden interferir con la secreción de insulina por los islotes pancreáticos. Por otra parte, el PLP también es un cofactor de la glutamato descarboxilasa, en la reacción que resulta en la formación  GABA. Los anticuerpos de esta enzima son un importante marcador de diabetes. Otra hipótesis señala que el nivel disminuido de PLP puede disparar procesos autoinmunes que destruyen los islotes pancreáticos. Algunos estudios sugieren que la deficiencia de vitamina B6 incrementa el riesgo de intolerancia a la glucosa en el embarazo. En ratones hembras embarazadas, la deficiencia de vitamina B6 altera el metabolismo de Trp y la activación del receptor de serotonina HTR2B en el páncreas, lo cual a su vez puede tener un impacto sobre la proliferación de células β y reducir la secreción de insulina, lo que causa diabetes gestacional.

   La vitamina B6 participa en el funcionamiento del sistema inmune. Otros compuestos importantes para soporte de la inmunidad son las vitaminas A, B12, C, D y E, ácido fólico y elementos trazas incluyendo zinc, hierro, selenio, magnesio y cobre. Estas sustancias apoyan la inmunidad innata y adquirida. De acuerdo con las investigaciones, la mayor parte de la población tiene numerosas deficiencias de estas sustancias y su suplementación es recomendada. Estudios recientes reportan un rol de la vitamina B6 en aliviar los síntomas de la infección COVID-19 y sus complicaciones como diabetes, hipertensión arterial y enfermedad cardiaca después de la COVID-19. Los posibles mecanismos de mitigación incluyen inhibición de la inflamación (deteniendo la tormenta de citoquinas), inhibición del estrés oxidativo, regulación de los niveles de calcio, incremento en los niveles de carnosina (como protector cardiaco) y mejoramiento de la función inmune. La vitamina B6 juega un rol clave en la producción de linfocitos T e interleuquinas. Su deficiencia provoca una disminución en la inmunidad, incluyendo la formación de anticuerpos, disminución de la producción de IL-2 e incremento de la producción de IL-4. Hay una relación inversa entre vitamina B6 y niveles de IL-6 y TNF-α en condiciones de inflamación crónica. Los niveles de vitamina B6 son bajos en adultos mayores y en las personas con DT2 y enfermedad cardiovascular.

   El PLP influye en la formación de la microbiota intestinal. La composición de la microbiota, por otra parte, afecta la inmunidad humana. Como  los mamíferos no sintetizan vitamina B6, deben obtenerla con los alimentos y algunas bacterias intestinales pueden llevar  a cabo la ruta de su síntesis (por ejemplo, Bacteroides fragilis, Prevotella copri, Bifidobacterium longus, Collinsella aerofaciens, Helicobacter pilory). Algunos organismos de la microbiota intestinal también necesitan obtener vitaminas a partir de los alimentos consumidos por su huésped o  a partir de otra bacteria intestinal. Las bacterias que no sintetizan vitamina B6 incluyen, entre otras, Veillonella, Ruminococcus, Faecalibacterium y algunos Lactobacillus spp. Los niveles de PLP son bajos en personas que tienen inflamación crónica. Por el contrario, las personas con altos niveles de esta vitamina tienen bajos niveles de inflamación. La ausencia de vitamina B6 en el cuerpo puede tener serias consecuencias  para el sistema inmune. La deficiencia de vitamina B6 altera el balance Th1-Th2, lo cual puede resultar en alergias.

   La inflamación crónica en el cuerpo puede provocar procesos de neoplasias. Las investigaciones recientes reportan que la vitamina B2 (riboflavina), B6 (piridoxina) y B9 (ácido fólico) ejercen actividad antitumoral. Los potenciales mecanismos que subyacen a los efectos anti-proliferativos y anti-migratorios de estas vitaminas incluyen angiogénesis, alteración de la secreción  de citoquinas, alteración de la expresión de PD-L1 (ligando de muerte celular programada), estrés oxidativo y síntesis de óxido nítrico (NO). En efecto, las vitaminas B2, B6 y B9 incrementan la secreción de IL-8 e IL-10. El PLP es un cofactor para enzimas críticas en las rutas del metabolismo de metilos.  La vitamina B6 juega un rol clave en la ruta kinurenina como cofactor de la enzima kinureninasa. Esta ruta produce moléculas anti-inflamatorias como  la kinurenina. Las investigaciones demuestran que un nivel óptimo de kinureninasa con su cofactor puede inhibir la progresión del cáncer in vivo. Un metabolito final de la ruta kinurenina, ácido 8-hidroxiquialdico, tiene efectos anti-proliferativos y anti-migratorios en células de cáncer de colon. La actividad kinureninasa es regulada por el nivel de PLP. Hay una relación inversa entre riesgo de cáncer y la ingesta de vitamina B6 en la dieta y los niveles de PLP.

   Una de las funciones de la vitamina B6 es su rol en las enfermedades cardiovasculares (ECV) y la disminución de la presión sanguínea. Los bajos niveles plasmáticos de PLP en humanos también están asociados con  alto riesgo de ateroesclerosis y trombosis.  La deficiencia severa de vitamina B6 es rara, mientras los niveles subóptimos o la deficiencia leve son más comunes. Las concentraciones de PLP en plasma se relacionan inversamente con el riesgo de infarto de miocardio. El mecanismo de la acción cardio-protectora de la vitamina B6 aún no está claro, pero puede ser debido a que los folatos y la cobalamina disminuyen el nivel de homocisteína. Este aminoácido es transferido en la cisteína   por la cistationina  sintetasa y el PLP es un cofactor de esta enzima. Es conocido que un alto nivel de homocisteina es un factor de riesgo para la ateroesclerosis y la presión sanguínea alta. La inflamación crónica  es también un mecanismo clave que subyace a la ateroesclerosis y su progresión. Los niveles plasmáticos de PLP se correlacionan inversamente con marcadores sistémicos de inflamación, por ejemplo proteína C reactiva (CRP). La suplementación de vitamina B6 disminuye los niveles de IL-6 e incrementa los linfocitos totales en pacientes con enfermedad crónica. La vitamina B6 también regula la entrada de Ca²⁺ en las células vía receptores purinérgicos dependientes de ATP, sugiriendo su rol en la regulación de la hipertensión arterial y la disfunción cardiaca. 

   En años recientes, ha sido identificada una nueva función de la vitamina B6 en la protección del corazón: imidazol dipéptidos. El PLP regula la homeostasis de, por ejemplo, carnosina, homocarnosina y anserina, las cuales son protectores cardiacos con propiedades antioxidantes y anti-inflamatorias. Las enzimas involucradas en la síntesis de β-alanina, un precursor de carnosina, dependen de PLP. Las investigaciones  confirman la contribución de la vitamina B6 en la protección cardiaca a través de la acción de histamina, GABA e imidazol dipéptidos y, adicionalmente, a través de la inhibición del inflamasoma P2X7R-NLRP3. Más aún, la modulación de anserina, carnosina. histamina, GABA y el inflamasoma P2X7R-NLRP3 puede estar involucrada en la reducción de la inflamación y el estrés oxidativo.

   La suplementación de vitamina B6 puede prevenir la neumonía. Una investigación sobre el efecto anti-inflamatorio de la vitamina B6 en ratones con neumonía aguda inducida por la administración de LPS midió los niveles de IL-1β, IL-6 y TNF-α. Los investigadores demostraron que la vitamina B6 puede estimular la fosforilación de AMPK en el residuo Thr172 y, por tanto, estimular su actividad. Esta quinasa, a su vez, es un inhibidor de procesos inflamatorios en la célula. Los investigadores también estudiaron ratones AMPK “knockout” y observaron que los efectos anti-inflamatorios de la vitamina B6 en macrófagos tratados con LPS fueron abolidos. Sin embargo,  la expresión de DOK3 aumentó en los macrófagos. Por tanto, postulan que la vitamina B6, activando la ruta AMPK-DOK3, podría prevenir la neumonía.

   En conclusión, la vitamina B6 es una molécula involucrada en una variedad de cambios metabólicos en el cuerpo humano porque participa como coenzima en más de 150 reacciones bioquímicas. Es activa en el metabolismo de carbohidratos, lípidos, aminoácidos y ácidos nucleicos. Adicionalmente, participa en rutas de señalización intracelular. La vitamina B6 es un antioxidante y un compuesto con capacidad para disminuir el nivel de AGE. La deficiencia de vitamina B6 está asociada con varias enfermedades como diabetes, enfermedad cardiaca y cáncer.

Fuente: Stach K et al (2021). Vitamin B6 in health and disease. Nutrients 13: 3229.