Vasopresina en el sistema nervioso central

En vertebrados, la vasopresina (VP), también conocida como hormona antidiurética, y la oxitocina (OT) son liberadas por el lóbulo neural de la hipófisis en la circulación general. A pesar de las secuencias similares de estos péptidos (difieren en un aminoácido), tienen funciones bien diferenciadas. El rol clásico de la OT es modular el parto y la lactancia, mientras la VP regula la osmolaridad del plasma a través de la excreción de agua y iones. Tres receptores acoplados a proteína G para VP han sido clonados, los cuales llevan a cabo funciones vasopresoras  (AVPR1a, Gq), antidiuréticas (AVPR2, Gs) y efecto liberador de adrenocorticotropina (VPR1b). Por el contrario, solamente un receptor para OT ha sido descrito (OTR) y también pertenece a los receptores acoplados a proteína G, específicamente acoplado a proteína Gq.

   Los núcleo paraventricular (NPV) y supraóptico (NSO) del hipotálamo son los principales sitios de producción de VP y OT. De los NPV y NSO salen fibras nerviosas no mielinizadas que transportan VP y OT con las neurofisinas  a la neurohipófisis donde son liberadas a la circulación. El NPV también contiene neuronas parvocelulares que co-secretan VP y hormona liberadora de corticotropina (CRH) en los vasos porta hipofisarios y contribuyen a la regulación de la liberación de la hormona adrenocorticotropina (ACTH) por la adenohipófisis. Otras neuronas parvocelulares NPV-VP y NPV-OT se proyectan principalmente al tallo cerebral y la médula espinal. Neuronas parvocelulares y magnocelulares de NPV y NSO se proyectan al cerebro anterior. Adicionalmente, muchas áreas cerebrales con neuronas que producen VP han sido descritas. Cada una de estas áreas produce VP bajo la influencia de varios factores, como ritmo circadiano, hormonas gonadales o cardiovasculares y otros estímulos fisiológicos.

   Aunque las proyecciones VP y OT de  NP y NSO están entre las primeras que fueron descritas, hasta recientemente relativamente poco  se conocía acerca de su funcionalidad. Después de las primeras observaciones que las fibras NPV-VP y NPV-OT están presentes en áreas sensoriales y autónomas de la médula espinal, se especuló por mucho tiempo que pueden jugar un rol en el control de la salida de fibras el sistema nervioso autónomo y la entrada de estímulos sensoriales. Por tanto, era lógico proponer que la OT espinal podía estar involucrada en el parto y el reflejo de expulsión de la leche, mientras la VP espinal podía estar involucrada en funciones cardiacas y renales. Recientemente, se han descrito proyecciones VP y OT de NPV y NSO más extensas, proporcionando una sustancial base anatómica para roles moduladores. Por ejemplo, cuando son activadas por una  sensación dolorosa inflamatoria, las neuronas NPV-OT liberan OT en el área sensorial de la médula espinal que inhibe la señal de dolor y, adicionalmente, estimula neuronas NSO-OT que liberan OT en la circulación sanguínea. La OT circulante inhibe la transmisión del dolor actuando sobre áreas sensoriales fuera del SNC como los ganglios de la raíz dorsal de la médula espinal. En la médula espinal, las acciones nociceptivas y sensoriales de la OT parecen estar de acuerdo con la influencia de la OT liberada por la médula espinal en el parto y la expulsión de la leche, donde el estímulo sensorial  del parto o la succión del pezón pueden inducir secreción central y periférica de OT. La OT espinal puede reducir el dolor en el trabajo de parto y hacer placentera la succión del pezón, mientras la liberación periférica promueve el parto o la expulsión de leche. En el concepto de unidad de funciones periféricas y centrales están las observaciones que la expulsión de leche también promueve la liberación de OT del septum lateral y el hipocampo.

   La desaparición de VP después de la gonadectomía ilustra la fuerte influencia de hormonas gonadales sobre la producción de VP en el cerebro. En animales hembras, muy cerca a las áreas donde la VP desaparece o está presente en menor extensión después de la gonadectomía (por ejemplo, la habénula lateral), hay un área donde la inervación VP depende del núcleo supraquiasmático (NSQ) del hipotálamo, el núcleo periventricular del tálamo (PVT). Debido a que la inervación del PVT aún está presente después de la gonadectomía, los cambios dramáticos en la habénula lateral constituyen una evidencia que la VP puede difundir de un área a otra.

   El núcleo supraquiasmático (NSQ) del hipotálamo es reconocido como  clave para la organización de  los ritmos circadianos fisiológicos. El NSQ tiene aproximadamente 20 000 neuronas rítmicas intrínsecas y muchas más células gliales esenciales para el ritmo autónomo en la actividad eléctrica de las neuronas del NSQ. La parte ventrolateral del NSQ recibe impulsos de la retina y cuenta con neuronas que contienen péptido intestinal vasoactivo (VIP), calretinina, neurotensina y péptido liberador de gastrina; una gran mayoría de estas neuronas del NSQ también producen GABA. Muchas neuronas del NSQ dorso medial producen VP, la cual también se co-localiza con GABA. Las neuronas del NSQ también producen colecistoquinina, encefalina, sustancia P, somatostatina, bombesina y glutamato, y también tienen una interacción reciproca muy intensa. En ratas, las neuronas VP-positivas representan una gran parte de la población neuronal del NSQ. La producción de VP y la actividad eléctrica de estas neuronas exhiben un ritmo diario que comienza a aumentar al final de la fase de oscuridad. Esta actividad rítmica de las neuronas VP del NSQ resulta en una fluctuación de VP en el LCE, la cual comienza aumentar antes del inicio del período de luz.

   En general, las neuronas del NSQ son activadas por  VP y esta activación es mediada por receptoresV1a que son más expresados durante el período de oscuridad que durante el día, lo cual es opuesto al patrón de producción de VP. Esto está de acuerdo con la observación que la VP también es producida en una población de células de células ganglionares de la retina que se proyectan principalmente al NSQ, donde la VP proveniente de la retina promueve la activación inducida por la luz de neuronas del NSQ. Al mismo tiempo, las neuronas VP del NSQ tienen extensas colaterales en el mismo NSQ que hacen contacto con neuronas VIP que son activadas por la luz. Estos datos sugieren que, al menos en el NSQ, las neuronas pueden tener la capacidad para distinguir de donde bien  la señal VP, indicando que, aquí, la acción de VP está restringida a su sitio de terminación axonal. A pesar de la inervación procedente de la retina de las neuronas VIP y su activación con la luz en la noche, el momento en el cual el VIP es liberado dentro o fuera del NSQ para influir en la conducta o procesos fisiológicos asociados con el ritmo circadiano aún es incierto.

   Las proyecciones del NSQ alcanzan principalmente áreas  hipotalámicas involucradas directamente en la regulación autónoma u hormonal y áreas asociadas con la integración de información sensorial (visceral y circulante). Estas proyecciones a áreas sensoriales pueden cambiar la sensibilidad de estas áreas o limitar la entrada de información.  La retroalimentación al NSQ, o la interacción del NSQ con sus estructuras blanco es crucial,  por eso cuando esta comunicación es alterada se pierden algunos ritmos hormonales. Además de las señales sinápticas del NSQ a sus áreas blanco, los neuropéptidos del NSQ pueden actuar como señales difusibles. El ritmo de VP en el LCE y el ritmo en la actividad neuronal del NSQ en condiciones de oscuridad constante indica un claro patrón  en la actividad neuronal de VP y muchas neuronas VIP. Como ya se mencionó, la VP del NSQ comienza a ser liberada justo antes del inicio del período de sueño y disminuye antes del inicio del período de actividad. Este patrón de liberación es una indicación que la VP del NSQ puede ser una señal de reposo o inactividad.

   En la rata, la liberación de corticosterona por las adrenales depende de la presencia de ACTH en la circulación sanguínea y la inervación simpática de las adrenales. Sin embargo, el ritmo de corticosterona en la circulación sanguínea no depende del ritmo de ACTH sino de variaciones en la descarga simpática en las adrenales. En humanos, los valores de ACTH varían con el ciclo circadiano. Las lesiones en el NSQ resultan en una pérdida del ritmo de cortisol y en un incremento de los niveles bajos de cortisol durante el período de reposo que previene el pico antes del período de actividad, indicando que el NSQ es responsable de inhibir y estimular la secreción de cortisol. Recientemente se ha demostrado que las neuronas VIP-NSQ tienen un rol estimulador de la secreción de corticosterona en la rata, lo cual complementa la observación que la VP-NSQ inhibe la secreción de corticosterona vía acción sobre la inervación pre-autónoma y no sobre las neuronas CRH en el NPV del hipotálamo. Las neuronas del NPV, conectadas multisinápticamente con las adrenales, no expresan el receptor glucocorticoide (GR) y, por tanto, no son sensibles a retroalimentación negativa. Un experimento con infusiones por microdiálisis en el núcleo arqueado (ARC) del hipotálamo demuestra que en condiciones de baja concentración de corticosterona (fase de reposo), solamente los receptores mineralocorticoide (MR) son ocupados y contribuyen a la retroalimentación negativa de los niveles circulantes de corticosterona. Al final del período de reposo, cuando los niveles de corticosterona son altos, los GR son ocupados en el ARC y los MR no juegan ningún rol en la retroalimentación. Más aún, los agonistas GR y MR en el ARC previenen el incremento de corticosterona después del estrés. Estos datos ilustran que el ARC es un sensor de corticosterona circulante que juega un rol en la retroalimentación negativa de corticosterona  inducida por estrés.

   En las ratas, la temperatura corporal es baja durante el día y alta durante la noche y es modulada por las interacciones NSQ-ARC y NSQ-núcleo preóptico mediano (MnPO). Las neuronas VP del NSQ se proyectan al MnPO, una región involucrada en la regulación de la temperatura que también recibe proyecciones del ARC. El incremento en la secreción de VP casi coincide con la disminución en la temperatura corporal en el comienzo del período luz/sueño. La VP liberada por el NSQ en el MnPO tiene un efecto de disminución de la temperatura, mientras la hormona estimulante de melanocitos-α (MSH) liberada por el ARC  en el MnPO tiene un efecto de incremento de la temperatura. Durante la fase de oscuridad, el NSQ activa a las neuronas α-MSH en el ARC que liberan α-MSH en el MnPO y mantienen la temperatura alta, mientras simultáneamente la VP es liberada en el MnPO. La baja temperatura corporal exhibida en el comienzo de la fase de sueño cuando los animales están en ayuno puede ser explicada por una mayor secreción  de VP en el MnPO  debido a que la actividad de las neuronas VP-NSQ aumenta cuando los animales están en ayuno. La mayor actividad de las neuronas α-MSH en el ARC durante el ayuno es probablemente necesaria para mantener la temperatura en un nivel alto durante la noche cuando aumenta la liberación de VP.

   El NSQ está involucrado en la organización del ciclo reproductivo a través de su influencia directa en el pico de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) en las ratas hembras e indirectamente vía VIP y VP. El rol crítico de la VP ha sido demostrado en animales con el NSQ lesionado, donde la infusión de VP en el MnPO puede inducir un pico de GnRH. Adicionalmente, está demostrado que las terminaciones VP-NSQ en el MnPO establecen contacto con neuronas kisspeptina, las cuales son esenciales para estimular neuronas GnRH. La VP-NSQ estimula neuronas Kiss en el área preóptica medial (APOM) al tiempo que inhibe neuronas RFRP3 en el hipotálamo dorso medial (HDM). El NSQ también usa VP para regular el pico de hormona luteinizante (LH) de acuerdo con el pico de estradiol y las condiciones metabólicas. Las neuronas Kiss en el APOM estimulan neuronas GnRH para la liberación de LH por la hipófisis, mientras las neuronas RFRP3 inhiben a las neuronas GnRH, previniendo la liberación de LH. Cuando la VP-NSQ inhibe a las neuronas RFRP3, permite que tenga lugar el pico de LH. Los estrógenos circulantes modulan las poblaciones de neuronas Kiss en direcciones opuestas, activando la población de neuronas Kiss en el APOM e inhibiendo la población de neuronas Kiss en el ARC. Probablemente, el NSQ a través de VIP y VP activa neuronas Kiss en el ARC, las cuales se proyectan a la eminencia media donde mediante conexiones axo-axonal proporciona un control para la liberación de GnRH.

   La entrada de moléculas sanguíneas en el cerebro es regulada (o limitada) por la BHE. Sin embargo, los órganos circunventriculares presentan microvasos fenestrados que permiten la entrada de moléculas a áreas específicas. Los  órganos circunventriculares, como el órgano vasculoso de la lámina terminalis (OVLT), reciben impulsos del NSQ. Por ejemplo, las terminaciones VP-NSQ en el OVLT estimulan la conducta de bebida antes del período de sueño. La organización de la conducta de bebida, especialmente durante la fase de reposo temprana, podría ser similar al control de la temperatura corporal donde una señal adicional, en este caso α-MSH, es necesaria para prevenir la disminución de la temperatura promovida por la VP. La información mineral circulante recibida por el OVLT también es trasmitida al NSQ y es importante para la funcionalidad del reloj del NSQ. Entonces, el NSQ recibe del OVLT información circulante acerca del balance  mineral, mientras el ARC, localizado arriba de la eminencia media (otro órgano circunventricular), trasmite información metabólica al NSQ.

   El estilo de vida occidental, caracterizado por la desviación crónica del ciclo luz/oscuridad de las actividades, la ingesta de alimento y el sueño, puede resultar en obesidad y enfermedades. Las observaciones en tejido cerebral postmorten en humanos demuestran cambios significativos en el NSQ de las personas que han padecido una enfermedad crónica. Por ejemplo, el contenido de VP en el NSQ disminuye en pacientes con diabetes tipo 2 e hipertensión arterial. Si estos cambios en el NSQ son causa o consecuencia de hipertensión o diabetes no está claro, aunque se ha propuesto la hipótesis que un NSQ menos activo puede no preparar óptimamente al individuo para el período de actividad o el estrés del día. La idea de un NSQ menos activo en personas hipertensas es apoyada por la observación que la hipertensión arterial está asociada con niveles bajos de melatonina en la noche, así como el hecho que el tratamiento nocturno con melatonina disminuye la presión sanguínea en pacientes hipertensos. Adicionalmente, la hipertensión arterial es una condición altamente prevalente durante el envejecimiento (alrededor de 70%). Los niveles de VP disminuyen en el NSQ en adultos mayores. La disminución de la  actividad de las neuronas VP-NSQ también se observa en pacientes con meningioma, depresión y enfermedad de Alzheimer.

   En conclusión, la VP es una hormona producida principalmente en los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo con funciones antidiuréticas y vasoconstrictoras en la periferia. La VP también actúa como un neurotransmisor en el cerebro, donde es producida y liberada bajo la influencia de varios estímulos. Está claro que la VP y otros péptidos del NSQ tienen un rol significativo en el mantenimiento del ritmo del NSQ. El ritmo de secreción de VP en los terminales nerviosos del NSQ ha ayudado a entender varios aspectos de su función como molécula de señalización. El NSQ tiene diferentes poblaciones de neuronas VP conectas a múltiples órganos y sistemas autónomos. Las proyecciones VP del NSQ alcanzan áreas involucradas en la información sensorial circulante (OVLT, ARC), información sensorial visceral (NTS), neuronas pre-autónomas en el NPV y centros de integración hipotalámicos y talámicos (APOM, HDM, PVT) y en el control de hormonas sexuales (APOM). La VP liberada por el NSQ exhibe un ritmo circadiano con un pico durante la fase de luz. La evidencia reciente demuestra que la presencia de proyecciones VP del NSQ en el tercer ventrículo podría ser responsable del ritmo diario de VP en el LCE. La VP del NSQ  sirve como una señal para manejar varios ritmos fisiológicos en la fase de reposo.

Fuente: Buijs RM et al (2021). Vasopressin: An output signal from the suprachiasmatic nucleus to prepare physiology and behaviour for the resting phase. Journal of Neuroendocrinology 33: e12998.