Glucógeno en salud y enfermedad

En la mayoría de individuos sanos, los niveles de glucosa sanguínea están en el rango de 72 a 99 mg/dl, los cuales pueden aumentar a 140 mg/dl dos horas después de la comida. La cantidad total de glucosa sanguínea es de 4g aproximadamente en adultos sanos, lo cual mantiene el metabolismo energético de los tejidos del cuerpo. La mayor parte de la glucosa (60%) es consumida por el cerebro diariamente a través de rutas aeróbicas y el resto es utilizado principalmente por eritrocitos, músculo esquelético y músculo cardiaco. Después de una comida, el hígado remueve el exceso de glucosa de la sangre y almacena el azúcar en la forma de glucógeno. El hígado tiene el más alto contenido de glucógeno (~100 g)  en el cuerpo. El glucógeno almacenado en el hígado es degradado para mantener estable la concentración de glucosa en la sangre. A diferencia del hígado, el músculo esquelético tiene una concentración mucho menor de glucógeno (1-2% de la masa muscular). Sin embargo, la cantidad total de glucógeno muscular en una persona de 70 kg puede ser de 400 g debido a la masa muscular total, la cual está  ampliamente distribuida en el cuerpo.

   La función fisiológica del glucógeno muscular es apoyar los requerimientos energéticos para la contracción muscular. En línea con esto, el contenido de glucógeno en músculo esquelético no disminuye significativamente durante el ayuno. En el ejercicio intenso, el glucógeno del hígado o el músculo esquelético  es degradado a glucosa-1-fosfato (G1P), la cual es convertida en glucosa-6-fosfato (G6P) por la fosfoglucomutasa, seguida por el flujo de G6P en la ruta glucolítica para generación de ATP. Además del músculo esquelético  y el hígado,  otros tejidos como cerebro, riñones y tejido adiposo también son capaces de almacenar glucógeno. El hígado es el único tejido que puede convertir el glucógeno almacenado en glucosa y liberarla al espacio extracelular para mantener la homeostasis de la glucosa en la sangre. Aunque el riñón puede hacer glucosa, es una fuente menor en comparación con el hígado. La mayoría de tejidos no hepáticos, incluidos cerebro y músculo esquelético liberan glucosa de glucógeno para sus necesidades energéticas más que para uso de otros tejidos debido a la carencia de glucosa-6 –fosfatasa (G6Pasa). Colectivamente, el glucógeno se encuentra mayoritariamente en músculo esquelético  e hígado donde la energía es almacenada como un polímero ramificado de alta densidad de glucosa.

    En la primera etapa de la síntesis de glucógeno, la G6P es convertida en G1P por la fosfoglucomutasa, una fosfotransferasa que cataliza la transferencia reversible de fosfato entre las posiciones 1 y 6 de α-D- glucosa. La G1P reacciona con UTP, reacción catalizada por la UDP-glucosa (UDPG) pirofosforilasa, provocando la formación de UDPG, el donante directo de glucosa para la elongación de las cadenas de glucógeno. La UDPG es incorporada al extremo no reducido del glucógeno por la glucógeno sintetasa, donde la G6P puede funcionar como activador alostérico de esta sintetasa.

   La G6P, la molécula central en el metabolismo del glucógeno, puede ser aportada por tres rutas: glucólisis, gluconeogénesis y glucogenolísis. Las células utilizan la glucólisis para generar G6P por fosforilación de la glucosa en el sexto carbono catalizada por hexoquinasa o glucoquinasa (solamente en hepatocitos y células β pancreáticas). Después de una comida, los hepatocitos toman el exceso de glucosa de la sangre y la  convierten inmediatamente en G6P, la cual luego es almacenada como glucógeno en las células. Durante el ayuno, los hepatocitos degradan glucógeno y generan G6P en el citoplasma, donde es trasladada y catalizada a glucosa por la G6Pasa en el retículo endoplásmico (RE) y luego liberada a la sangre para mantener la homeostasis. Sin embargo, el ayuno de larga duración dispara la gluconeogénesis para generar G6P en los hepatocitos. Los precursores gluconeogénicos como  glicerol, aminoácidos (por ejemplo, alanina) y lactato son primero transformados en oxaloacetato (OAA) y luego incorporados en la ruta gluconeogénica para producir G6P. La G6P ayuda a suplir glucosa a otros órganos. Similar al ayuno, el ejercicio también puede inducir la gluconeogénesis en los hepatocitos. En este caso, las células de músculo esquelético degradan glucógeno a G6P, la cual a través de la glucólisis causa abundante liberación de lactato. El lactato liberado en la sangre es transportado al hígado y el riñón donde puede ser convertido en glucosa vía gluconeogénesis,  liberada en la sangre y utilizada en el músculo esquelético como parte del ciclo de Cori. Después de un ejercicio intenso, el lactato también puede actuar como sustrato para resintetizar glucógeno en las células de músculo esquelético. Por otra parte, el hígado fetal contiene todas las enzimas de la  síntesis de glucógeno y exhibe un contenido de glucógeno de 24,6 mg/g entre los 121 y 130 días de gestación y puede llegar a 40 mg/g en la semana 40 de gestación. Es conocido que los hepatocitos fetales utilizan lactato, glicerol y alanina para producir G6P y usarla como sustrato para producir glucógeno.

   La UDPG, un donador de glucosil, es catalizada por la glucógeno sintetasa (UDPG glucógeno-glucosiltransferasa) y transferida a las unidades de glucosa del glucógeno. Sin embargo, la UDPG también puede intervenir en otras reacciones químicas para generar varias formas de nucleótidos de glucosa como UDP-glucuronato (UDP-GlcA), una molécula central en la regulación de  proteoglucanos y glucosaminoglucanos. La UDP-GlcA puede ser convertida en UDP-xilosa en el RE y el complejo de Golgi por la UDP-xilosa sintetasa para ser usada en la síntesis de hialuronan en la membrana plasmática o en la glucuronidación de hormonas (por ejemplo, dihidrotestosterona) en el RE.

   La UDPG también es una importante molécula de señalización. Los receptores purinérgicos P2Y (P2Y1, P2Y2, P2Y4, P2Y6, P2Y11, P2Y12, P2Y13, P2Y14), los cuales pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteína G son expresados en una gran variedad de tejidos. Entre ellos el P2Y14 es reconocido y activado por la UDPG. La UDPG liberada puede unirse al receptor P2Y14 de una manera autocrina o paracrina y las señales  generadas juegan roles importantes en una variedad de procesos celulares. Varios estudios reportan que un incremento en la liberación de UDPG  induce la respuesta inflamatoria en células inmunes con alta expresión de P2Y14. La unión de UDPG a receptores P2Y14 resulta en activación de RhoA, rearreglos en el citoesqueleto y quimiotaxis de neutrófilos. Las células dendríticas (CD) inmaduras expresan P2Y14 y el incremento en la liberación de UDPG induce la maduración de CD a través de la señal de calcio mediada por P2Y14 conjuntamente con otras señales. Los mastocitos también expresan el receptor P2Y14, el cual media la desgranulación dependiente de UDPG y es, por tanto, un potencial blanco terapéutico para condiciones alérgicas. Además de células inmunes, la ruta de señalización UDPG-P2Y14 puede inducir la secreción de IL-8 en células epiteliales de vías áreas. Colectivamente, la UDPG puede funcionar como una importante molécula de señalización que regula la inmunidad, la inflamación y la biología de “stem cells”.

   La glucogenolisis degrada glucógeno  a G6P por dos rutas. La degradación citoplasmática de glucógeno usa a la glucógeno fosforilasa y la enzima desramificante de glucógeno. La degradación lisosomal usa a la ácido-α glucosidasa para  degradar 5% del glucógeno muscular total y 10% del glucógeno hepático total en los lisosomas. La glucógeno fosforilasa es la enzima limitante de la glucogenolisis y cataliza la liberación de G1P del enlace α-1,4-glucosídico. Tres isoenzimas tejido-específicas son expresadas en ratones y humanos, incluyendo una forma hepática (codificada por el gen PYGL en el cromosoma 14q22.1), una forma muscular (codificada por el gen PYGM en el cromosoma 11q13.1) y una forma cerebral (codificada por el gen PYGB en el cromosoma 20p11.21). La G1P formada es posteriormente convertida en G6P por la fosfoglucomutasa.

   En el hígado, la G6P derivada de la glucogenolisis es hidrolizada a glucosa por la G6Pasa y la glucosa es exportada a la circulación sanguínea para mantener la homeostasis de los niveles de glucosa sanguínea. En los tejidos no hepáticos, incluyendo músculo esquelético y cerebro, la G6P fluye en la glucolisis para satisfacer las necesidades energéticas de las células. La G6P derivada de la glucogenolisis también puede ser dirigida a iniciar la ruta de la pentosa fosfato (PPP). En este proceso metabólico, la G6P es metabolizada a 6-fosfogluconolactona  por la G6P deshidrogenasa (G6PD) concomitantemente con la generación de NADPH. La 6-fosfogluconolactona es convertida en 6-fosfogluconato, el cual es usado para producir ribulosa-5-P, NADPH y CO₂ por la 6-fosfogluconato deshidrogenasa (6PGD). La ribulosa-5-P inicia la fase no oxidativa de la PPP por conversión directa en ribosa-5-P que puede ser  usada en la síntesis de nucleótidos o la producción de gliceraldehido-3-P y fructosa-6-P a través de una serie de reacciones y entrar en la glucólisis. La NADPH generada en la fase  oxidativa es un agente reductor que aporta hidrógeno al glutatión oxidado, el cual protege a las células contra la toxicidad de las especies reactivas de oxígeno (ROS). Por tanto, la PPP es extremadamente importante para las células rojas sanguíneas (CRS), las cuales son ricas en hierro heme y oxígeno, lo que las vuelve susceptible al daño oxidativo.

   La respuesta de las células T inmunes es importante en el control de la infección viral y la tumorogénesis. Las células T usan su receptor de superficie TCR para interactuar con péptido del antígeno MHC clase 1 para generar la señal I durante la activación de las células T. Las células T usan a la molécula co-estimuladora CD28 para reconocer a CD80/CD86 de la célula blanco para formar la señal 2 de la activación de las células T. Las células T activadas proliferan y se diferencia en células T efectoras (Teff). Después del aclaramiento del antígeno, más del 95% de las Teff entran en apoptosis y el resto se convierte en células T de memoria (Tm), las cuales sobreviven meses a años. El metabolismo juega un rol clave en la regulación de células Tm. Los estudios reportan que mTOR, una ruta de señalización relacionada con el metabolismo, regula negativamente la diferenciación de células TmCD8⁺. La molécula reguladora de energía AMPK y la metformina, una droga que activa AMPK, regulan las células TmCD8⁺. Las células TmCD8⁺ almacenan una gran cantidad de glucógeno. La molécula G6P inicia el proceso de síntesis de glucógeno y puede derivar de la glucólisis o la gluconeogénesis. A pesar de la ausencia de G6Pasa, la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa 1 (Pck1) y la fructosa-bifosfatasa 1 (Fbp1) son reguladas al alza en las células TmCD8⁺, sugiriendo que la G6P puede derivar de la gluconeogénesis. Después de la síntesis de glucógeno, las células TmCD8+ lo degradan en G6P, la cual puede entrar en la glucólisis o la PPP.

   La glucólisis y la gluconeogénesis son dos mecanismos que pueden proporcionar G6P, el primer sustrato para la glucogénesis. La glucosa-6-fosfatasa está ausente en las células TmCD8+, pero la Pck1 y la Fbp1, enzimas limitantes de la gluconeogénesis, son reguladas al alza. Esto implica que la G6P puede ser proporcionada por la gluconeogénesis para la glucogénesis. Las enzimas relacionadas con la cetogénesis también son reguladas al alza en las células TmCD8+. El β-hidroxibutirato (BHB) derivado de la cetogénesis, además de aportar energía, también puede actuar como un modificador epigenético disparando la β-hidroxibutirilación de histonas. La rapamicina puede inhibir la actividad AKT a través de su influencia sobre el complejo mTORC2. La metformina también puede inhibir la actividad de AKT disparando la señal del factor de crecimiento similar a insulina 1 (IGF-1).

   Los macrófagos son células inmunes innatas fundamentales que pueden ser polarizadas al fenotipo M1 contra infecciones bacterianas o al fenotipo M2 para reparación de tejido y cicatrización de heridas.  Clásicamente, los macrófagos M1 activados usan la glucólisis como fuente de energía y, alternativamente, los macrófagos M2 activados usan el metabolismo oxidativo para obtener combustible para sus funciones. Estudios recientes indican que los macrófagos M1, además de la glucólisis, utilizan el ciclo ATC en la polarización, debido a que el intermediario succinato puede enlentecer la actividad de la prolil hidroxilasa permitiendo al factor inducible por hipoxia (HIF1α) ejercer más eficientemente sus funciones incluyendo el manejo del fenotipo macrófago M1. Más aún, durante la polarización M1, el carbono también  fluye a la PPP además de la glucólisis. La PPP es importante para el balance redox del macrófago M1 por la NADPH generada durante la fase oxidativa. La G6P que fluye a la PPP probablemente no deriva directamente de la glucólisis sino de la glucogenolisis. La disrupción de la glucogenolisis o la PPP puede inhibir el fenotipo M1 y reducir la capacidad del macrófago para inactivar bacterias, sugiriendo que la PPP derivada de la glucogenolisis juega un rol crítico en la regulación del fenotipo, la función y la supervivencia de los macrófagos M1. La degradación de glucógeno implica la existencia de síntesis de glucógeno en macrófagos M1. Varias líneas de evidencia demuestran que una glucogénesis altamente eficiente existe en los macrófagos M1.

   El intermediario metabólico del glucógeno, UDPG/P2Y14,  puede activar una importante ruta de señalización en macrófagos M1. En este caso, la señal UDPG/P2Y14 regula la respuesta inflamatoria de macrófagos M1 a través de la regulación de la expresión y actividad de STAT1. La STAT1 es un factor de transcripción clave que regula un panel de factores pro-inflamatorios como TNF-α, IL-12 y óxido nítrico (NO). La señal UDPG/P2Y14 resulta en la regulación al alza del receptor de ácido retinoico RARβ, un factor de transcripción que se une directamente al promotor STAT1, lo cual resulta en la expresión de STAT1 en macrófagos M1. Además de regular al alza la expresión de STAT1, la señal UDPG/P2Y14 también induce la fosforilación de STAT1 regulando a la baja a la tirosina fosfatasa TC45, activando por tanto a la STAT1 y la consiguiente polarización de macrófagos M1.

   La hipoxia es un fenómeno fisiológico y fisiopatológico que comúnmente aparece en tejidos malignos debido a la red vascular desorganizada del tumor. La hipoxia causa una carencia de O₂ como recipiente de electrones en la cadena transportadora de electrones (CTE) y por consiguiente enlentece la transferencia de electrones hacia la CTE. A pesar de la obstrucción de generación de energía, la hipoxia comúnmente está asociada con el incremento de metástasis, un signo de mal pronóstico de los pacientes con cáncer. El enlentecimiento de la CTE debido a la hipoxia resulta en acumulación de NADH y FADH2 dificultando el ciclo de ATC. Como regulación por retroalimentación, la glucólisis se fortalece en la hipoxia. Una base molecular es la regulación al alza de HIF-1α, el cual regula varias enzimas de la glucólisis. El HIF-1α también regula enzimas de la glucogénesis incluyendo a la glucógeno sintetasa. Los estudios demuestran que el bloqueo de la degradación de glucógeno puede inducir apoptosis en células de tumor pancreático. Aunque está claro que el metabolismo del glucógeno promueve el crecimiento del tumor, es necesario ahondar en los mecanismos intrínsecos que utilizan el metabolismo de glucógeno en tumores hipóxicos. El HIF-1α regula a la baja a la Pck2 resultando en un impedimento para el flujo de fumarato, un metabolito electrofílico no saturado. El exceso de fumarato puede modificar covalentemente residuos cisteína del glutatión y generar glutatión succinado (GSF) que es catabolizado por la glutatión reductasa en el consumo de NADH. El fumarato-GSF forma un ciclo que impide al GSH inactivar radicales libres, incrementando los niveles de ROS.

   En conclusión, desde un punto de vista convencional, la función del glucógeno incluye al glucógeno muscular generando ATP para la demanda de energía y al glucógeno hepático liberando glucosa para otros tejidos. Sin embargo, el significado del glucógeno va más allá del almacenamiento y aporte de energía. Desde un punto de vista bioquímico, la ruta metabólica glucógeno-PPP-glucólisis tiene una mayor ventaja en el mantenimiento de la homeostasis y supervivencia celulares. El metabolismo del glucógeno juega un rol crítico en el mantenimiento del estado saludable de la vida celular. El glucógeno también juega roles críticos en la diferenciación celular y la regulación redox. El metabolismo del glucógeno guía la formación y el  mantenimiento de células Tm CD8⁺. Esto afecta la polarización de macrófagos y la respuesta inflamatoria. Por otra parte, el glucógeno apoya el desarrollo de tumores promoviendo el crecimiento en ambientes hipóxicos.

Fuente: Zhang H et al (2021). Beyond energy storage: roles of glycogen metabolism in health and disease. The FEBS Journal 288: 3772-3783.