Fisiología del FGF23

El factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF23) es una hormona fosfotrópica que pertenece, conjuntamente con FGF19 y FGF21, a una subfamilia de FGF endocrinos. El FGF23 es secretado por osteoblastos y osteocitos en la circulación sistémica y actúa en el riñón, las glándulas paratiroides, el corazón, los huesos y posiblemente en otros órganos. Adicionalmente, el FGF23 actúa de manera paracrina para mediar la diferenciación de células y órganos localmente y de manera intracrina, independiente de receptor FGF (FGFR), interactuando con canales de sodio dependientes de voltaje y proteínas neuronales para potenciar la excitabilidad neuronal.

   El FGF23 fue descubierto en el cerebro de ratón y la pérdida de función por mutación fue identificada como la causa de raquitismo hereditario autosómico dominante (ADHR) y osteomalacia inducida por tumor (TIO). ADHR y TIO, a través de diferentes mecanismos, se manifiestan con  raquitismo hipofosfatémico y osteomalacia, lo cual provoca curvatura de huesos largos, corta estatura, dolor óseo, debilidad muscular y fracturas.

   EL FGF23 es una hormona fosfatúrica que conjuntamente con la hormona paratitroidea (PTH) regulan el reciclaje de fosfato y la síntesis de calcitriol (1,25 dihidroxivitamina D o 1,25(OH)₂D) en los riñones. La señal FGF23 canónica requiere al cofactor kloto α (KL), una proteína transmembrana con actividad glucuronidasa extracelular, para la unión con el receptor FGFR 1c (FGFR1c). Sin embargo, alguna señal FGF23 ocurre independientemente de KL y a menudo es referida como señal FGF23 no canónica. El FGF23 es regulado por el fosfato, la inflamación y el metabolismo energético.

   El FGF23 es una proteína de 251 aminoácidos, 32 kDa, con alta homología con otros FGF a nivel del N-terminal. La fosforilación de FGF23 a través del miembro 20C de la familia de quinasas extracelulares (FAM20C) en el aminoácido S180 previene la O-glucosilación por la N-galactosaminiltransferasa 3 (GALNT3). La carencia de O-glucosilación hace al FGF23 susceptible a proteólisis por furina. La proteólisis de FGF23 resulta en la secreción de fragmentos de FGF23 biológicamente  inactivos. La fosforilación y la proteólisis por furina pueden ser prevenidos por la O-glucosilación en posición T178 a través de la GALNT3, lo cual resulta en la secreción de FGF23 intacto y biológicamente activo. La regulación de la bioactividad del FGF23 por GALNT3 y FAM20C es aun pobremente entendida pero puede ser controlada por el sensor-Pi endocrino. La alteración de la inactivación de FGF23 juega un rol fisiopatológico esencial en el desarrollo de FGF23 en exceso en la enfermedad renal crónica. El exceso de FGF23 circulante causa hipertrofia ventricular izquierda (HVI) en los pacientes con enfermedad renal crónica y también ADHR. 

   Los fragmentos C-terminal del FGF23 pueden tener un rol fisiológico como inhibidores endógenos del complejo KL-FGFR y la señal del péptido de longitud completa, lo cual puede inducir hipofosfatemia y aumentar los niveles de hierro en suero, pero esto y la ruta de señalización involucrada son pobremente entendidas. El clivaje y la inactivación de FGF23 pueden involucrar las acciones de la uroquinasa y activador del plasminógeno. Algunos autores especulan que la inactivación del inhibidor del activador del plasminógeno, PAI-1, podría ser usada farmacológicamente para prevenir el exceso de FGF23 y el desarrollo de HVI en pacientes con enfermedad renal crónica.

   La señal de los FGF es mediada por cuatro receptores tirosina quinasa (FGFR 1-4) y activa las rutas RAS-MAPK y PI3K-AKT. Mientras el FGF23 puede activar  FGFR3 Y FGFR4 de una manera independiente de KL, el FGFR1c parece ser el receptor endocrino primario para FGF23 y requiere la presencia de KL. Los datos recientes sugieren que esta isoforma de FGFR, conjuntamente con KL, pero independiente de su actividad enzimática β-glucuronidasa, forma una unión con la porción C-terminal del FGF23. El heparán sulfato (HS), el cual tiene una débil afinidad por el FGF23 facilita la dimerización de dos complejos 1:1:1 FGF23-FGFR1c-KL en una unidad simétrica de transducción de señal  2:2:2:2 FGF23-FGFR1c-KL-HS. La matriz extracelular de los osteocitos es un ambiente rico en HS, lo cual limita la difusión sistémica de FGF paracrinos y algunos investigadores sugieren que la reducida afinidad del HS promueve la circulación sistémica de FGF23.

   Los efectos fosfatúricos del FGF23 en los túbulos renales son dependientes de KL. En los túbulos proximales, los niveles en la membrana de los co-transportadores de sodio-fosfato, NPT2a y NPT2c, son reducidos por el FGF23. La internalización y degradación de estos transportadores incrementa la excreción de fosfato y está demostrado que depende de la activación de las rutas quinasa 1/2  regulada por señal extracelular (ERK1/2) y quinasa 1 regulada por suero/glucocorticoide (SGK1), resultando en la fosforilación del factor regulador del intercambiador Na⁺/H⁺ (NHERF1). Una pregunta inicial fue el sitio de acción de FGF23 en los riñones pues KL es altamente expresado en los túbulos distales donde es co-localizado con el canal de calcio receptor transitorio potencial vanilloid 5 (TRPV5). Los bajos niveles de expresión de KL en los túbulos proximales han sido demostrados con la expresión de FGFR1, 3 y 4. La alteración  de KL en los túbulos proximales incrementa los niveles de Pi en suero y reduce el Pi en orina, sugiriendo que el FGF23 regula la reabsorción de Pi en los túbulos proximales de una manera dependiente de KL.Varios estudios han demostrado que el FGF23 estimula al sustrato 2 de FGFR  (FSR2) y ERK1/2 en los túbulos proximales.

   El FGF23 afecta la homeostasis de calcio en los túbulos distales, los cuales expresan TRPV5 en la membrana apical, un transportador que  reabsorbe calcio de la orina. El KL desglucosila y retiene al TRPV5 en la membrana apical del túbulo distal. Este proceso parece ser estimulado por FGF23. Los ratones deficientes en KL y FGF23 muestran profunda hipercalciuria. El FGF23 estimula la formación de complejos TRPV-serina/treonina-proteina quinasa 4 (WNK4).

   El sodio es reabsorbido en los túbulos distales por un co-transportador sodio-cloruro (NCC) sensible a tiazida. Este transportador parece ser regulado por FGF23 de manera dependiente de KL. La expresión de NCC y por consiguiente la reabsorción de sodio están disminuidas en ratones con deficiencia de FGF23. El FGF23 también reduce la expresión de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), un componente del sistema renina-angiotensina, y parece que participa en la regulación de la presión arterial sistémica y previene la remodelación cardiaca relacionada con angiotensina.   Adicionalmente, el FGF23 reduce la secreción de PTH en las glándulas paratiroides, lo cual puede tener mecanismos dependientes e independientes de KL.

   La activación independiente de KL de las rutas MAPK, calcineurina/NFAT (factor nuclear de células T activadas)  y PLC (fosfolipasa C) por el FGF23 es referida como señal no canónica. La señal FGF23 independiente de KL ha sido descrita en el esqueleto. El FGF23 inhibe la fosfatasa alcalina no específica de tejido (TNAP). La supresión de TNAP depende de FGFR3 y la activación de ERK1/2. El FGF23 también juega un rol como regulador negativo de la eritropoyesis. Los elevados niveles de FGF23 en los pacientes con enfermedad renal crónica que sufren de anemia pueden contribuir a la insuficiencia de los riñones para producir eritropoyetina. La EPO cierra un asa de retroalimentación donde la deficiencia de hierro estimula a la EPO y al FGF23, el cual a su vez inhibe a la EPO y la eritropoyesis. Los FGFR 1, 3 y 4 son altamente expresados en células eritroides. Por otra parte, la unión de FGF23 a FGFR2 independiente de KL ha sido demostrada en neutrófilos y provoca la activación de la proteína quinasa A y  la represión de la GTPasa Rap1, resultando en la supresión mediada por quimioquina y selectina, de la activación de  integrina en neutrófilos. La alteración de la actividad de los neutrófilos puede ser parte de la respuesta inflamatoria alterada que comúnmente se observa en la insuficiencia renal crónica.

   En conclusión, el FGF23 es un FGF endocrino secretado por los huesos que estimula la excreción de fosfato en los riñones a través de la regulación a la baja de los transportadores NPT2a y NPT2c y al mismo tiempo  inhibe la síntesis de 1,25(OH)₂D. Ambas acciones del FGF23 disminuyen los niveles de Pi en la circulación y requieren de FGFR1c y el co-receptor KL. Por el contrario, las acciones de FGF23 en corazón, huesos, glándulas paratiroides y eritrocitos son mediadas principalmente a través de FGFR3 Y FGFR4 de una manera independiente de KL. El FGF23 juega un rol significativo en la fisiopatología de muchos desórdenes de la concentración de fosfato, incluyendo la enfermedad renal crónica.

Fuente: Ho BB, Bergwitz C (2021). FGF23 signalling and physiology. Journal of Molecular Endocrinology 66: R23-R32.