Control dopaminérgico del circuito de la alimentación

La regulación de la ingesta de alimentos y la homeostasis de energía es bastante compleja y los hallazgos recientes revelan que la motivación por alimento está relacionada con el sistema recompensa del cerebro, el cual responde a las propiedades hedónicas de los alimentos y puede interactuar con la regulación homeostática para el control integrado de las conductas de alimentación. Mientras la regulación homeostática de la ingesta de alimentos puede coordinar el balance energético entre la ingesta y el gasto de energía, los alimentos sabrosos pueden estimular la ingesta de alimentos aun cuando el hambre está ausente y esta motivación para obtener alimentos sabrosos puede predominar sobre las señales homeostáticas. El sistema recompensa del cerebro media la motivación hacia alimentos sabrosos, lo cual involucra el aprendizaje asociado con la percepción sensorial como vista, olfato y gusto del alimento así como factores que están asociados con el alimento o el contexto hedónico de la ingesta de alimentos. El sistema recompensa dopaminérgico es el más prominente relacionado con  la conducta de alimentación.

   La dopamina (3-hidroxitiramina) es sintetizada predominantemente en neuronas de la sustancia nigra y el área tegmental ventral (ATV) del cerebro medio. Las neuronas dopaminérgicas pueden ser identificadas por inmunohistoquímica para tirosina hidroxilasa, la enzima limitante de la síntesis de dopamina, y son designadas como células A (células que contienen catecolaminas, principalmente noradrenalina y dopamina), específicamente las células que contienen dopamina son las del grupo A8 a A16. La ruta nigroestriada comprende las proyecciones de las neuronas del grupo A8, las cuales están localizadas en el área retrorubral, y las neuronas del grupo A9  en la pars compacta de la sustancia nigra, al estriatum dorsal (ED). La ruta nigroestriada está involucrada primariamente en el control de la ejecución de movimientos y las conductas dirigidas a objetivos, incluyendo la cognición relacionada con la recompensa. Las rutas mesolímbica y mesocortical son otras rutas dopaminérgicas que se originan en el ATV. Las neuronas del grupo A10 del ATV se proyectan al estriatum ventral, conocido como  núcleo accumbens (NAc), y también a la corteza prefrontal y otras áreas del sistema límbico.  Esta ruta juega un rol crucial en las conductas relacionadas con la recompensa y  la motivación. La ruta tubero-infundibular comprende los núcleos arqueado (células del grupo A12) y periventricular (células del grupo A14) del hipotálamo, que se proyecta a la hipófisis y es conocida por el control de la secreción de hormonas de la hipófisis. El efecto de la dopamina es mediado por la unión al receptor de dopamina que pertenece a los receptores acoplados a proteína G de siete dominios transmembrana. Cinco subtipos diferentes de receptores de dopamina han sido identificados en base a su estructura y propiedades de acoplamiento de la proteína G: los receptores D1 y D5 que estimulan los niveles intracelulares de adenosina monofosfato cíclico (cAMP) y los receptores D2, D3 y D4 que inhiben los niveles intracelulares de cAMP.

   Los primeros estudios demostraron que como las drogas adictivas, los alimentos sabrosos que son ricos en grasa y azúcar pueden activar significativamente el sistema recompensa dopamina. Por ejemplo, cuando la dopamina fue medida por microdiálisis en el NAc de ratas con libre movimiento, la dopamina extracelular en el NAC aumentó significativamente durante y después de recibir alimento como una recompensa. En otro estudio, la señal dopamina en el NAc fue activada por la ingesta de sucrosa mientras el manejo intraoral de quinina, la cual tiene un sabor aversivo, suprimió la liberación de dopamina por el NAC, demostrando que las señales dopamina son moduladas diferencialmente por estímulos apetitivos y aversivos. Por otra parte, hay considerable evidencia que los reguladores homeostáticos de la ingesta de alimentos interactúan con el sistema recompensa dopamina para ejercer un efecto inhibidor o estimulador sobre la ingesta de alimentos. Por ejemplo, está demostrado que la leptina y la insulina inhiben  las neuronas dopamina del ATV mientras la ghrelina las activa. Las neuronas dopamina del AVT expresan receptores para leptina, los cuales cuando son activados suprimen la actividad de las neuronas dopamina. Dado que las neuronas dopamina del ATV se proyectan al NAc,  la leptina puede modular la ruta  recompensa dopamina mesolímbica. Sin embargo, parece que la expresión de receptor de leptina es muy baja en el ATV, por tanto,  si la leptina in vivo puede  fisiológicamente y significativamente inhibir la actividad de las neuronas dopamina del ATV a través de su receptor no está completamente claro.

  Varios estudios reportan un circuito donde la leptina vía neuronas GABAergicas que expresan receptor de leptina en el hipotálamo lateral modula el sistema dopamina mesolómbico y suprime la ingesta de alimentos. La evidencia reciente sugiere que la activación de las neuronas GABA del hipotálamo lateral que se proyectan al ATV pueden modular la ingesta de alimentos y la recompensa. Estos hallazgos resaltan la importancia del circuito recompensa VTA-NAc como mediador de la conducta alimentaria así como la acción indirecta de la leptina sobre el sistema recompensa dopamina en el control de la alimentación. Otros estudios revelan la importancia del ED, el cual está involucrado en la conducta dirigida a objetivos incluyendo la cognición relacionada con recompensa y el aprendizaje, más que el NAc en  el control de la conducta motivacional de alimentación. Por otra parte, algunos estudios reportan que la dopamina en el circuito ED puede aumentar el incentivo de los factores recompensa, especialmente cuando los alimentos son calóricos y sabrosos, indicando que el ED juega un rol en el incentivo motivacional.

   Numerosos estudios de humanos han investigado la relación entre el sistema recompensa dopamina y las conductas de alimentición usando tomografía por emisión de positrones (PET) y tomografía por emisión de fotón para medir el potencial de unión receptor de dopamina D2/ligando. Para entender mejor si los cambios en la señal dopamina son una causa o una consecuencia de un incremento en el peso corporal, varios grupos han estudiado la unión de D2R por PET en individuos obesos sometidos a cirugía bariátrica. Uno de estos estudios reporta que la disponibilidad de D2R aumentó en  ED, NAc e hipotálamo siete semanas después de la cirugía (bypass gástrico en Y de roux, RYGB) o gastrectomía en manga vertical y este aumento estaba  acompañado con disminuciones significativas en los niveles plasmáticos de insulina y leptina. Estos hallazgos apoyan la idea que la regulación a la baja de D2R podría ser  más que una causa, una consecuencia de excesiva comida u obesidad  como se ha reportado en ratas alimentadas con una dieta altamente sabrosa.

   Además de su rol como parte del sistema recompensa, la dopamina puede contribuir a la regulación del apetito y la recompensa por alimentos interactuando con las señales homeostáticas hipotalámicas. En el hipotálamo, las neuronas que contienen dopamina están presentes en  hipotálamo posterior y  zona medial incerta (grupos A11 y A13), núcleo arqueado (grupo A12) y región periventricular rostral. Las neuronas dopamina situadas en la parte rostral del núcleo arqueado constituyen las proyecciones tuberohipofisiarias a los lóbulos neural e intermedio de la hipófisis. Las neuronas dopamina tuberoinfundibulares (arqueado-infundibular) localizadas en el núcleo arqueado y la región periventricular adyacente se proyectan a la capa externa de la eminencia media.

   Un análisis sistemático de las neuronas dopamina en el hipotálamo revela que en roedores, las neuronas dopamina (tirosina hidroxilasa positivas) están presente principalmente en los núcleos  arqueado  y dorsomedial, con algunas áreas de baja densidad en el área hipotalámica lateral, excepto la zona incerta donde está presente una alta densidad de neuronas dopamina. Recientemente, un estudio reportó que las neuronas dopamina del núcleo arqueado se colocalizan con el transportador vesicular de GABA y co-liberan GABA. Estas células se proyectan al núcleo paraventricular (NPV) del hipotálamo, lo cual sugiere la posibilidad que puedan regular la excitabilidad de neuronas de este núcleo. Más aún, la estimulación optogenética de las neuronas dopamina del núcleo arqueado de ratón inhibe las neuronas proopiomelanocortina (POMC) y excita las neuronas neuropéptido Y (NPY)/péptido relacionado con el agouti (AgRP), lo cual estimula la ingesta de alimentos. La señal dopamina en el hipotálamo es mediada mayoritariamente por D1R y D2R, los cuales parece ser  que están colocalizados con receptores de leptina en las neuronas POMC, aumentando la posibilidad que la señal dopamina en el hipotálamo pueda estar involucrada en la red mediada por la señal leptina que contribuye al control hipotalámico de la homeostasis energética. Estos hallazgos sugieren que las neuronas dopamina en el hipotálamo pueden controlar la ingesta de alimentos independientemente y/ o interactuando con otras neuronas como NPY/AgRP y POMC para regular la homeostasis energética.

   En el cerebro humano, hay una expresión preferencial de D2R en comparación con D1R en el hipotálamo y las células que expresan mARN D2R se encuentran principalmente en hipotálamo lateral y núcleo ventromedial (NVM). En roedores, la expresión de D2R se encuentra en varias regiones hipotalámicas incluyendo hipotálamo lateral, núcleo dorsomedial, NVM y núcleo arqueado. Las células que expresan ARN D1R se localizan mayoritariamente en NPV, núcleo supraóptico y núcleo supraquiasmático y, en menor extensión, en NVM e hipotálamo lateral.

   Los estudios farmacológicos usando agonistas/antagonistas de D1R y D2R demuestran que la modulación de los receptores dopamina en el hipotálamo podría regular la conducta de alimentación. El tratamiento diario de ratones ob/ob genéticamente obesos con agonistas D1R/D2R por dos semanas normaliza el peso corporal, la hiperlipidemia y la hiperglucemia a niveles observados en ratones delgados y también reduce la hiperfagia. Más aún, el tratamiento con agonistas D1R/D2R también reduce significativamente los niveles elevados de NPY y hormona liberadora de corticotropina (CRH), péptidos que promueven la ingesta de alimentos. Estos hallazgos sugieren que la coactivación D1R/D2R puede mejorar la obesidad en ratones ob/ob, al menos parcialmente, modulando los niveles de NPY y CRH.

   La leptina, una hormona derivada de adipocitos, es un potente regulador del apetito y por unión al receptor leptina en el hipotálamo, induce cascadas de señalización específicas que suprimen la ingesta de alimentos. Está bien establecido que en el núcleo arqueado del hipotálamo, los receptores leptina son expresados en las neuronas POMC, las cuales producen el péptido anoréxico hormona estimulante de melanocitos-α (MSH-α). Los receptores leptina también son expresados en las neuronas que producen los péptidos orexigénicos NPY y AgRP. Los receptores leptina regulan la actividad de estos dos tipos de neuronas en direcciones opuestas. Por otra parte, la expresión de receptores leptina en neuronas dopamina del núcleo arqueado en el hipotálamo proporciona la evidencia neuroanatómica para la interacción entre la leptina y el sistema dopamina. La activación de D2R por tratamiento con bromocriptina, un agonista D2R, reduce los niveles circulantes de leptina en mujeres obesas, indicando que el control dopaminérgico a través de D2R puede jugar un rol en la regulación de los niveles de leptina en humanos. Recíprocamente, en un estudio in vitro del efecto de la leptina sobre la liberación de dopamina   en las terminaciones neuronales hipotalámicas, la leptina no tiene efecto sobre la liberación basal, pero inhibe la liberación de dopamina inducida por despolarización. Este hallazgo sugiere que la dopamina aumenta la ingesta de alimentos y que la actividad anoréxica de la leptina puede ser atribuida a una inhibición de la descarga de las neuronas dopaminérgicas.

   Los niveles de dopamina en el líquido cerebroespinal (LCE) se correlacionan fuertemente con los niveles plasmáticos de leptina, pero tanto los niveles plasmáticos de leptina como los niveles de dopamina en LCE están asociados positivamente con el índice de masa corporal, sugiriendo que el sistema dopamina está involucrado en los efectos de la leptina y que esta interacción puede ser alterada en la obesidad. Es posible también que esta regulación hipotalámica leptina-dopamina pueda ocurrir en otras áreas cerebrales que influyen en las conductas motivacionales. En ratones D2R KO, aumenta la señal leptina en el hipotálamo, indicando que la interacción D2R-leptina en el hipotálamo juega un rol en el control de la ingesta de alimentos y la homeostasis energética.

   En conclusión, la dopamina regula la conducta motivacional, incluyendo la conducta de  alimentación, y el sistema recompensa dopamina es reconocido como el sistema más prominente que controla el apetito y la motivación y emoción por el alimento. Está claro que el sistema recompensa dopamina es el regulador central de la motivación y la evidencia emergente involucra a la dopamina en el sistema homeostático que controla la conducta alimenticia y la obesidad. Aunque estos dos sistemas parecen ser anatómicamente y funcionalmente distintos, un sistema, el sistema dopamina hipotalámico en el control de la ingesta de alimentos y la homeostasis energética) puede proporcionar un rol sustancial del sistema dopamina sobre la regulación neural integradora de la ingesta de alimentos en asociación con otro sistema (el sistema dopamina mesolímbico). Por tanto, se puede argumentar que estos distintos circuitos dopaminérgicos para el control de la conducta de alimentación están conectados a través de una red que emplea varios intermediarios como leptina, insulina y otras hormonas que controlan el apetito y neurotransmisores con circuitos específicos.

Fuente: Baik JH (2021). Dopaminergic control of the feeding circuit. Endocrinology and Metabolism 36: 229-239.