Regulación de la secreción de hormona de crecimiento

En el año 1989, un grupo de investigadores describió por primera vez la existencia de un ritmo hipotalámico-somatotrópico intrínseco y sexualmente dimórfico que condiciona la secreción de hormona de crecimiento (HC). Este grupo también describió que este ritmo depende principalmente del efecto tónico negativo de la somatostatina (SS) sobre la liberación hipotalámica de hormona liberadora de HC (GHRH) y la secreción de HC por la hipófisis. Varios estudios demuestran que el control de SS y GHRH depende de la tasa de descarga de noradrenalina (NA) a las neuronas SS Y GHRH. El rol de las catecolaminas en el control de la liberación de HC está relacionado con las acciones metabólicas de la HC como hormona hiperglucémica, lipolítica y anabólica.

   En años recientes, el complejo mundo de la regulación de la secreción de HC ha cambiado debido a dos factores principales: (1) la HC además de sus efectos sobre el metabolismo y el crecimiento, tiene efectos positivos sobre prácticamente todos los órganos y tejidos. (2) La expresión de HC existe en muchos sitios extra-hipófisis incluyendo el sistema nervioso, el sistema reproductivo, el sistema inmune, el sistema cardiovascular, el tejido muscular, la piel y los huesos, donde la hormona ejerce  roles fisiológicos o patológicos auto/paracrinos. El conocimiento de las múltiples funciones que la HC ejerce en el cuerpo y la expresión periférica de la hormona han incrementado la complejidad de la regulación de HC, con el descubrimiento de nuevos factores involucrados en la neuroregulación  y/o regulación paracrina de la expresión de esta hormona.

   En 1990, una publicación reporta que un hexapéptido sintético llamado péptido liberador de HC (GHRP) podía actuar como un potente  secretagogo de HC en humanos normales. El efecto de este péptido es independiente del efecto de la GHRH, aunque actúa sinérgicamente con esta hormona. El descubrimiento de secretagogos de HC (HCS) sintéticos permitió investigar cómo actúan sobre la secreción de HC. En 1996, fue descubierto un receptor heterotrimérico acoplado a la proteína unidora de GTP y presente en la hipófisis, en el núcleo arqueado y el hipotálamo infundibular de varias especies, incluyendo humanos. La detección de este receptor implicaba que existía una hormona natural desconocida. Esta hormona fue identificada y purificada en estómago de rata en 1999 y fue llamada ghrelina. La ghrelina es una hormona peptídica de 28 aminoácidos en la cual el tercer aminoácido (normalmente serina), es modificado por un ácido graso, una modificación clave para la actividad de la ghrelina. Por tanto, la secreción de HC por la hipófisis es regulada no solo por la interacción GHRH-SS, sino también por la ghrelina gástrica. La pregunta es ¿por qué una hormona gástrica juega un rol positivo en la secreción de HC? La respuesta a esta pregunta está dada por las diferentes acciones que la ghrelina lleva a cabo en el cuerpo. La ghrelina es una hormona orexigénica que está presente en la sangre durante el ayuno y alcanza el sistema nervioso central donde transmite una señal de hambre. Esta es la razón por la cual los pacientes con anorexia nervosa normalmente muestran concentraciones plasmáticas de ghrelina aumentadas, mientras en la obesidad están disminuidas. Estos hechos también explican porque la secreción  de HC está aumentada en la anorexia nervosa y reducida en la obesidad y también porque hay una disminución en las concentraciones plasmáticas de ghrelina relaciona con la edad en la vejez, un estado de la vida en el cual la secreción de HC prácticamente está ausente y hay una disminución del apetito. Estos efectos aparentemente no relacionados de la ghrelina, la estimulación del hambre y la inducción de la secreción de HC en la hipófisis, permiten pensar que la ghrelina apareció en la evolución para inducir la conducta alimentaria y optimizar el uso de los alimentos digeridos para promover la liberación de una hormona anabólica, como la HC.

   Hay dos formas de ghrelina: acil ghrelina (forma octanoilada) y des-acil ghrelina (forma no octanoilada). La primera es la forma biológicamente activa  responsable de la mayoría de funciones de esta hormona, incluyendo la inducción de la secreción de HC por la hipófisis. La acil ghrelina es producida añadiendo un grupo octanoil (usualmente 8 C) a la serina en posición 3 de la molécula de ghrelina. Esto es hecho por la enzima ghrelina-O-acil-transferasa (GOAT).  El receptor de ghrelina  es un receptor acoplado a proteína G (GHSR-1a), expresado principalmente en la hipófisis y el hipotálamo, responsable de mediar las actividades endocrinas de la acil ghrelina. Este receptor no puede ser activado por la des-acil ghrelina, la cual a pesar de ser más abundante que la acil ghrelina carece de actividad endocrina conocida.  

   El gen ghrelina  está hecho por seis exones y tres intrones, localizado en el cromosoma 3, en el locus 3p25-2, aunque el primer exón está hecho por 20 bp es un exón no codificante (exón 0 de 20 bp). En humanos, la ghrelina es producida primariamente en las células P/D1 localizadas en las glándulas oxínticas  y está distribuida a través de la mucosa del  estómago. La mayor cantidad de la ghrelina plasmática proviene de las células P/D1. Sin embargo, los datos actuales indican que la ghrelina es una hormona que ejerce muchos efectos diferentes en el cuerpo humano y, por tanto, puede ser producida en una variedad de tejidos y órganos. Además del estómago, la ghrelina y su receptor son expresados en diferentes regiones del cerebro, hipófisis, riñones, corazón, pulmón, ovarios, intestino e islotes pancreáticos. Esto indica que la hormona ejerce múltiples acciones, endocrinas y/o auto/paracrinas, en estos tejidos.

   Los lípidos involucrados en la acilación de la ghrelina son principalmente aquellos que están presentes en la nutrición porque las células que producen ghrelina en el estómago están localizadas en las glándulas gástricas oxínticas, lo cual permite un acceso directo a los lípidos ingeridos, principalmente ácidos grasos de cadena media que pueden ser absorbidos en la circulación sin ser degradados por las lipasas y los ácidos biliares. El sistema GOAT-ghrelina parece ser un sensor de nutrientes que envía señal al cerebro que alimentos ricos en calorías están disponibles, permitiendo la optimización de nutrientes y señales de crecimiento. La acil ghrelina es desacilada por esterasas plasmáticas y luego degradada por proteasas plasmáticas y excretada en la orina.

   La síntesis y secreción de la ghrelina gástrica aumenta durante el ayuno y disminuyen durante la alimentación. Esta es la razón por la que la ingesta crónica de dietas ricas en calorías, la ingesta prolongada de grasas y la obesidad provocan una reducción de la producción y secreción de gastrina, mientras un bajo aporte de proteínas aumenta significativamente la ghrelina plasmática. Algunos estudios demuestran que la secreción de ghrelina aumenta en respuesta a la estimulación de los nervios simpáticos o la infusión de hormonas adrenérgicas, mientras la SS inhibe la secreción de ghrelina. Las hormonas adrenérgicas estimulan la liberación de ghrelina actuando directamente sobre los receptores β1 de las células que producen ghrelina en el estómago, las cuales son especialmente ricas en este tipo de receptores adrenérgicos.

   Además del sistema nervioso autónomo, algunas hormonas y factores metabólicos contribuyen a la producción de ghrelina gástrica. Por ejemplo, la HC ejerce un efecto de retroalimentación negativa sobre la producción y secreción  de ghrelina. La insulina afecta la producción de ghrelina, el blanco de rapamicina de mamíferos (mTOR) está involucrado en los cambios metabólicos en varios tejidos después de la secreción postprandial de insulina y la mayoría de células productoras de ghrelina expresan componentes de la ruta de señalización  mTOR. Por el contrario, los niveles fisiológicos de ghrelina  alteran las funciones de las células β de los islotes pancreáticos, inhibiendo la secreción de insulina. Este efecto inhibidor depende principalmente de la estimulación de la producción pancreática de SS. Otra hormona importante, como el cortisol, ejerce un efecto positivo sobre la secreción de ghrelina. En el caso del glucagón, está demostrado que induce una significativa disminución de la secreción de ghrelina. Este efecto es suprimido cuando hay una lesión en el eje hipotálamo-hipófisis, lo cual sugiere que el efecto inhibidor del glucagón es ejercido a nivel hipotálamo-hipófisis, posiblemente induciendo la  liberación de SS en el hipotálamo. Sin embargo, otro estudio reporta que el glucagón puede participar en el pico pre-prandial de ghrelina porque estimula la transcripción del gen ghrelina. La leptina es otra hormona involucrada en el control de la liberación de ghrelina. La leptina reduce significativamente los niveles plasmáticos de ghrelina y disminuye la ingesta de alimentos. Los datos de varios estudios indican que la concentración plasmática de IGF-I es un determinante significativo de la concentración plasmática de ghrelina, con una correlación  negativa entre ellos. Esto es, los bajos niveles plasmáticos de IGF-I inducen la síntesis de ghrelina, mientras a su vez la ghrelina disminuye los niveles plasmáticos de IGF-I.

   El efecto de la acil ghrelina sobre la secreción de HC en la hipófisis ocurre tanto centralmente como directamente sobre las células somatotropas de la hipófisis. A nivel central, la ghrelina es expresada en muchas neuronas que producen GHRH y facilita la liberación de GHRH antagonizando el efecto inhibidor de la SS sobre esta secreción. En la hipófisis, la acil ghrelina tiene un efecto directo sobre la secreción de HC. La expresión de ghrelina ha sido detectada en las células somatotropas de la hipófisis, lo cual sugiere un efecto paracrino de este péptido sobre la secreción de HC. Otro efecto de la ghrelina sobre la secreción de la HC deriva de sus efectos inhibidores sobre el IGF-I plasmático. Dado que el IGF-1inhibe directamente la secreción de HC en las células somatotropas e indirectamente activando la SS hipotalámica, esta acción de la ghrelina contribuye positivamente a la secreción de HC en la hipófisis. Por otra parte, aunque la secreción de ghrelina gástrica disminuye con la edad, como ocurre con la HC, el receptor de ghrelina en la hipófisis no experimenta esta disminución y la respuesta de la HC a la ghrelina se observa en la vejez.

   Kloto es una proteína transmembrana con muchas funciones en el cuerpo humano, incluyendo un importante rol en el control de la secreción de HC. La proteína kloto fue identificada en 1997 como un agente anti-envejecimiento. Inicialmente, kloto fue identificada en los túbulos distales del riñón y el plexo coroideo del cerebro, pero actualmente se ha encontrado en muchos tejidos, incluyendo gónadas e hipófisis. Esto puede explicar su rol no solo en el control de la secreción de HC sino también en procesos patológicos como arterioesclerosis y muchos procesos fisiológicos en humanos sanos. La proteína kloto es una hormona circulante que se puede encontrar en fluidos corporales, incluyendo sangre y líquido cerebroespinal.

   La región extracelular de kloto contiene dos dominios homólogos, KL1 y KL2, los cuales pueden ser separados de la superficie celular. El clivaje de kloto ocurre en el dominio extracelular por arriba de la membrana plasmática (corte α) o entre los dominios KL1 y KL2 (corte β), resultando en una proteína soluble de longitud completa o en los fragmentos KL1 y KL2. Estos clivajes diferentes son llevados a cabo por proteasas, incluyendo una desintegrina y metaloproteinasa (ADAM 10 y ADAM 17), principal responsable del corte α en células renales. Después de su liberación de la membrana celular, la kloto soluble circulante ejerce sus efectos biológicos en muchos órganos y tejidos. No hay un receptor conocido para kloto soluble, pero si un correceptor formado por kloto, receptor de factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR) y FGF23, indicando que la kloto separada de la  superficie celular es una proteína activa dependiente de enzima. Entonces, kloto es un cofactor esencial para la unión de FGF23 a su receptor.

   Hasta el presente no se ha establecido claramente como es regulada la secreción de kloto, aunque el hecho que los riñones sean la principal fuente de kloto sugiere que hormonas y factores involucrados en la homeostasis mineral juegan un rol en esta regulación.   Este es el caso de la adiponectina, una hormona que reduce la secreción renal de kloto. La adiponectina sensibiliza los tejidos a la acción de la insulina y la insulina estimula el rompimiento y liberación del dominio extracelular de kloto. Similar a la insulina, el IGF-I parece que también estimula la secreción de kloto, mientras kloto inhibe la señal insulina/IGF-I y la activación de los receptores de ambas hormonas.

   El mecanismo por el cual kloto induce la secreción de HC involucra la fosforilación de ERK1/2. La inhibición de la activación de la  ruta ERK1/2 provoca la abolición de la liberación de HC inducida por kloto en la hipófisis normal. Los niveles plasmáticos de kloto disminuyen en niños y adultos con deficiencia de HC no tratada, pero aumentan durante el tratamiento con HC. Esto ha sido asociado con un incremento en los niveles plasmáticos de IGF-I dependiente de la activación de la ruta Akt-mTOR. Kloto es expresada en adenomas de la hipófisis y su expresión es mayor en los adenomas no secretores de HC que en los adenomas secretores de HC, sugiriendo que las células de la hipófisis que no secretan HC son capaces de producir kloto.

   En 2006, un estudio describió a la nesfatina-1 como un péptido del hipotálamo y el tallo cerebral cuya expresión disminuía durante el ayuno, sugiriendo un rol para este péptido en el balance energético. Otros estudios usando RT-PCR demostraron que la nesfatina-1 es expresada en varias áreas del cerebro involucradas en la regulación metabólica y la conducta alimenticia. La nesfatina-1 también es expresada en el tejido adiposo y ha sido encontrada en suero. En 2019, fueron reportados dos péptidos unidos a ADN y calcio llamados nucleobindinas (NUCB1 y NUCB2), involucrados en muchos procesos fisiológicos como reguladores multifuncionales de la biología celular, incluyendo la activación de la señal de proteína G. Estos NUCB dan origen a péptidos más pequeños llamados nesfatina-1 y péptido similar a nesfatina-1 que muestra 76,6% de la secuencia de aminoácidos de la nesfatina-1. La amplia distribución de nesfatina-1 en el cerebro  indica que este péptido también ejerce efectos endocrinos y autónomos sobre el gasto de energía. Por ejemplo, actúa como péptido contrarregulador que inhibe los efectos orexigénicos de la ghrelina, actuando como señal que suprime la ingesta de alimentos y modula la homeostasis energética. Adicionalmente, se ha encontrado que la nesfatina-1 se co-localiza con hormonas neuroendocrinas incluyendo GHRH o SS, entre otras.  La nesfatina-1 actuando como neurohormona modula la función de glándulas endocrinas como páncreas, gónadas e hipófisis a través de receptores acoplados a proteína G.

   En relación con sus efectos sobre la síntesis de HC en la hipófisis, la acción de la nesfatina-1 es inhibidora, reduce la expresión del factor de transcripción  pit-1 y por tanto la del gen gh a través de la regulación negativa de la ruta de señalización cAMP/PKA/CREB y también bloquea el efecto estimulador de la ghrelina sobre la secreción de HC en la hipófisis, aunque su significado fisiológico, por ejemplo en humanos, no ha sido establecido. En estos efectos inhibidores, la nesfatina-1, aunque se co-localiza con SS,  parece actuar de manera paracrina e independiente de cualquier acción de la SS hipotalámica.

   En conclusión, según el concepto clásico,   la producción y secreción de HC por la hipófisis son reguladas por GHRH y SS. Este concepto cambia radicalmente con la incorporación de tres factores hormonales periféricos: ghrelina, kloto y nesfatina-1. Estos tres factores actúan básicamente a nivel de la hipófisis, aunque uno de ellos, la ghrelina, también actúa en el hipotálamo facilitando la liberación de GHRH y posiblemente inhibiendo la liberación de SS. Dos de estos factores, ghrelina y nesfatina-1, están involucrados en la regulación de la homeostasis energética, aunque con acciones opuestas, mientras la ghrelina es una hormona del hambre que estimula el apetito, la nesfatina-1 es una hormona de la saciedad que inhibe la acción orexigénica de la ghrelina. Esto puede justificar el hecho que estas hormonas estén involucradas en el control de la síntesis y secreción de HC, una hormona con importantes acciones metabólicas, la cual es estimulada por la ghrelina e inhibida por la nsfatina-1. El otro factor, kloto, es un agente anti-envejecimiento cuya forma soluble circulante induce directamente la secreción  de HC a través de la ruta ERK1/2  y suprimiendo el efecto inhibidor que el IGF-1 ejerce sobre la secreción de HC. La expresión de kloto también ha sido encontrada en la hipófisis donde posiblemente por un efecto paracrino induce la síntesis  y secreción de HC. El amplio espectro de acciones que estos factores juegan en el cuerpo, conjuntamente con las acciones de HC, refuerzan la idea que la HC es más que una hormona de crecimiento.

Fuente: Devesa J (2021). The complex world of regulation of pituitary growth hormone secretion: the role of ghrelin, klotho, and nesfatins in it. Frontiers in Endocrinology 12: 636403.