Respuesta a la hipoxia y péptidos nutricionales

La pérdida de peso en altas altitudes (exposición a la hipoxia) ha sido sugerida recientemente como estrategia para la disminución de peso corporal. La reducción de peso corporal en altas altitudes es el resultado de la disminución del apetito y la ingesta de nutrientes/energía. Por tanto, los péptidos que incrementan el apetito, llamados péptidos orexigénicos,  como la ghrelina y los que disminuyen el apetito, o factores anorexigénicos, como leptina, péptido similar a glucagón (GLP-1), péptido YY (PYY), colecistoquinina (CCK) parecen controlar los mecanismos fisiológicos que subyacen al fenómeno de pérdida de peso corporal.

   A nivel celular, la respuesta a la hipoxia de larga duración es regulada por los factores inducible por hipoxia (HIF), los cuales son factores  de transcripción αβ heterodiméricos que se unen a los elementos de respuesta a la hipoxia (HRE) en los genes blanco. Mientras la subunidad β (HIF1β/ARNT) es estable, hay tres subunidades α: HIF-1α, -2α y -3α que son susceptibles a hidroxilaciones post-translacionales por las hidroxilasas oxigeno-Fe (II) y 2-oxoglutarato (2-OG), dependientes de prolina (PHD o EglN), con el ascorbato como cofactor de la reacción. La hidroxilación en los residuos prolina marca las subunidades α para la ubiquitinilación por la proteína von Hippel-Lindau (pVHL) y la posterior degradación por proteosomas. En condiciones de hipoxia, las PHD son menos activas, la pVHL no se puede unir y por consiguiente la subunidad  HIFα se mantiene estable y puede llevar a cabo la translocación al núcleo y la dimerización con ARNT. La asparagina hidroxilasa FIH, la cual muestra el mismo mecanismo de reacción y los cofactores de las PHD, pero es menos dependiente de oxígeno, hidroxila un residuo asparagina en HIF-1α o HIF-2α que previene la unión de CBP/p300 y la activación  transcripcional de los genes blanco de los HIF.  El sistema HIF regula más de 300 genes, los cuales a su vez regulan el metabolismo, la función mitocondrial, la angiogénesis, la inflamación, el ritmo circadiano, la tumorigénesis y muchas otras funciones importantes del organismo.

   Aparte de la activación por hipoxia, los HIF también son activados en condiciones normoxicas por estímulos como citoquinas, factores de crecimiento y hormonas peptídicas como insulina, incretinas o leptina, indicando la existencia de un mecanismo de retroalimentación a nivel celular. La hipoxia, vía HIF, afecta severamente la producción mitocondrial de ATP, la captación de glucosa y la glucólisis. La hipoxia también afecta la acción y/o producción de muchas hormonas peptídicas relacionadas con el apetito y la regulación del metabolismo y la nutrición. La ingesta de alimentos se inicia en el tracto gastrointestinal y la mayoría de péptidos que afectan la nutrición y el metabolismo son producidos en el estómago, las células enteroendocrinas del intestino, el páncreas endocrino, el tejido adiposo, y su acción es modulada y concertada por péptidos del cerebro. Sin embargo, la complejidad de la respuesta a la hipoxia y sus relaciones con péptidos/hormonas involucradas y producidas por diferentes órganos son menos conocidas.

   La gastrina es un péptido sintetizado y liberado por las células G del antro gástrico y el duodeno en respuesta a la ingesta de alimentos. La gastrina estimula las células similares a las enterocromafines para que liberen histamina que actúa sobre los receptores H2 de las células parietales del estómago y promueve la motilidad gástrica y la producción de ácido clorhídrico. La expresión de gastrina es inducible por hipoxia en una línea de células de adenocarcinoma humano. Por otra parte, la gastrina es capaz de inducir los niveles de HIF-1α y promueve la expresión de VEGF y la angiogénesis, lo cual apoya la noción que tiene otras acciones además de su rol en el apetito y la nutrición.

   Uno de los principales péptidos que afectan el apetito es la ghrelina, también llamada hormona del hambre. La ghrelina es producida por las células enteroendocrinas del tracto gastrointestinal, especialmente en el estómago, y causa la  sensación de hambre incrementando la motilidad gástrica y la reducción  de la utilización de grasas. Para ejercer su efecto, la ghrelina necesita ser acilada, una modificación que se observa solo en 15-20% de la ghrelina circulante total. Un sitio primario de la acción de la ghrelina son las neuronas en el cerebro, principalmente neuronas neuropéptido Y (NPY) y proteína relacionada con el agouti (AgRP) en el núcleo arqueado del hipotálamo y los terminales nerviosos aferentes vagales en el intestino.

   La hipoxia aparentemente modula el apetito a través de los niveles de ghrelina. Cuando se examinó el efecto de la hipoxia hipobárica  sobre el peso corporal en altas altitudes (2650 m) se encontró que los sujetos obesos pierden peso debido a la reducción de la ingesta de alimentos y los niveles de ghrelina acilada fueron menores en comparación con los valores a nivel del mar en línea con la reducción del apetito. Adicionalmente, otro estudio confirma la disminución postprandial de los niveles de ghrelina acilada acompañada por un incremento en insulina bajo condiciones de hipoxia. Entonces, la hipoxia parece que reduce el hambre y la ingesta de alimentos en condiciones fisiológicas, lo cual puede ser parcialmente mediado por la disminución de los niveles de ghrelina.  

   El GLP-1 es una de las dos hormonas conocidas como incretinas, la otra es el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP, también conocido como péptido inhibidor gástrico). Ambas hormonas son responsables del efecto incretina, es decir, el incremento en la  liberación de insulina y la posterior disminución de los niveles de glucosa en sangre. En humanos, el GLP-1 activo es producido por procesamiento post-translacional del proglucagón y consiste de 7-36  (>80%) o 7-37 aminoácidos. El GLP-1 es sintetizado principalmente en las células L del epitelio intestinal y algunas neuronas del tracto solitario del tallo cerebral. Al ingerir alimentos que contienen carbohidratos se libera GLP-1 en el intestino y aumenta la producción de insulina concomitantemente  con inhibición de la liberación de glucagón por el páncreas. Al mismo tiempo se inhibe la producción de ácido gástrico en el estómago.

   La mucosa intestinal es conocida por tener un perfil de oxigenación particularmente único que exhibe fluctuaciones en la perfusión sanguínea con intervalos regulares a través del día. La hipoxia reduce la secreción de GLP-1. La reducción de la secreción de GLP-1 bajo condiciones de hipoxia es apoyada por experimentos que demuestran que la alteración de HIF-1α en adipocitos aumenta la secreción de GLP-1. Adicionalmente, algunos estudios sugieren que la disminución postprandial de la tensión de oxígeno en el intestino atenúa la secreción de GLP-1. Por otra parte, está demostrado que el GLP-1 activa al HIF-1α a través de la ruta de señalización mTOR, promoviendo la captación de- y el consumo- de glucosa  en las células β del páncreas.

   El GIP activo circula como un péptido de 42 aminoácidos derivado de un precursor de 153 aminoácidos. Es sintetizado en las células K de duodeno y yeyuno. La principal función del GIP es inducir la secreción pancreática de insulina en respuesta a la glucosa que llega al duodeno. Adicionalmente, el GIP es capaz de promover la proliferación de células β pancreáticas y protegerlas de la muerte celular. Los niveles de GIP son elevados en la obesidad y la diabetes donde estimula la secreción de glucagón y la acumulación de grasas. En humanos y ratones, la administración de GIP incrementa la expresión de proteína quimioatrayente de monocitos-1 (MCP-1) y la infiltración de macrófagos en el tejido adiposo, respectivamente. Más aún, la expresión del receptor de GIP (GIPR) y el HIF-1α muestran una correlación positiva en el tejido adiposo de ratón. En ratones obesos, el incremento en la señal GIP juega un rol significativo en la inflamación del tejido adiposo y la resistencia a la insulina, y el HIF-1α puede contribuir en este proceso.

   El PYY es otro péptido de la saciedad, liberado conjuntamente con el GLP-1 por las células L intestinales en respuesta a la ingesta de alimentos.  El PYY existe en dos formas, PYY_1-36 y PYY_3-36. Una vez en la circulación, el PYY (la mayor variante PYY_3-36) actúa principalmente sobre receptores de neuropéptido Y, en particular el receptor Y2, para reducir el apetito. El PYY también está involucrado en el aumento de la absorción de electrolitos en el intestino y la disminución de la motilidad gástrica. Varias investigaciones han examinado si la hipoxia en respuesta a la alta altitud afecta los niveles de PYY, los resultados indican que los niveles de PYY no son alterados por la exposición a la hipoxia/alta altitud.

   La CCK es una hormona anorexigénica liberada por las células I del intestino delgado en respuesta a la ingesta de ácidos grasos. La CCK expresa receptores en el hipotálamo donde causa reducción del apetito y también incrementa la digestión de grasas estimulando la contracción de la vesícula biliar y la secreción de enzimas pancreáticas. La hipoxia parece tener respuestas diferenciales con respecto a los niveles en suero de CCK. Mientras uno estudio reporta niveles aumentados de CCK después de dos días en una altitud de 5100m, otro estudio encontró que la exposición a la altitud de  4500 m no resulta en cambios de los niveles de CCK. Por el contrario, otro estudio reporta que un rápido ascenso a la altitud de 3454 m en el curso de tres días disminuye los niveles de CCK, pero incrementa los niveles de gastrina. Adicionalmente, cuando la alta altitud se combina con ejercicio en hipoxia normobárica, los niveles de CCK aumentan solo en condiciones de normoxia  pero no en hipoxia.

   Los niveles de insulina aumentan con o directamente después de una comida y generalmente la captación y utilización de la glucosa sanguínea por los tejidos. La alta demanda de energía de las células β pancreáticas durante la secreción de insulina requiere un alto nivel de respiración mitocondrial que consume grandes cantidades de oxígeno en un corto período de tiempo.  Esto hace a las células β pancreáticas sensibles a la hipoxia y varias líneas de evidencia indican que la hipoxia aguda, crónica e intermitente, vía ruta HIF, son importantes para la función de las células β y el desarrollo del páncreas. En línea con estos datos, el ascenso rápido a una alta altitud (4000-5000 m) eleva la glucosa plasmática mientras la insulina plasmática y la relación ATP/ADP disminuyen. La activación de la ruta HIF-1α parece ser beneficiosa para  la supervivencia y proliferación de células β después de trasplante de islotes pancreáticos. Mientras estos datos indican la sensibilidad de la capacidad de secreción y supervivencia de las células β a la hipoxia, otros estudios indican que la insulina por sí misma puede activar la ruta HIF-1α.

   En condiciones de bajos niveles de glucosa sanguínea, la información es procesada en el hipotálamo ventromedial  y la respuesta es transmitida  por el sistema nervioso parasimpático a las células α pancreáticas que liberan glucagón. Esta respuesta puede ser modulada por la señal simpatoadrenal y los niveles de glucosa intra-islotes. La principal función del glucagón es incrementar la glucosa sanguínea, la lipólisis, la cetogénesis, la ureagenésis y la captación de aminoácidos en los hepatocitos. Cuando humanos voluntarios fueron examinados para cambios en los niveles de glucagón después de un ascenso de tres días a 4559 m, no se detectaron cambios en los niveles plasmáticos de glucagón. Por el contrario, un estudio con ratas expuestas por 15 días a niveles de oxígeno similares a los de alta altitud (5000 m), los niveles plasmáticos de glucagón aumentaron en las primeras 48 horas de hipoxia, retornando después a los niveles normales. Adicionalmente, el peso corporal, la ingesta de alimentos y los niveles sanguíneos de glucosa disminuyeron durante el estudio, asumiendo que la adaptación a una menor ingesta de alimentos durante la hipoxia requiere la conversión del glucógeno hepático en glucosa para mantener la homeostasis de la glucosa, lo cual es hecho por el glucagón. Otros estudios reportan que la acción del glucagón en el hígado es reducida bajo condiciones de hipoxia.

   La síntesis y secreción de leptina tiene lugar principalmente en los adipocitos y la concentración de leptina circulante es directamente proporcional a la cantidad de grasa en el cuerpo, reflejando su estatus energético. La leptina puede cruzar la barrera hematoencefálica, es particularmente efectiva en el  hipotálamo y tiene efectos sobre el hambre, consumo de alimentos, balance energético y ejercicio físico. En el hipotálamo, la leptina se une a su receptor en las células blanco y causa un incremento en la síntesis de hormonas anorexigénicas y una disminución de la síntesis de hormonas orexigénicas. Mientras la mayoría de estudios confirman los aspectos beneficiosos de la exposición a alta altitud sobre el peso corporal, las diferencias con respecto a los niveles de leptina no pueden ser explicados fácilmente. Varias líneas de evidencia indican la existencia de una regulación por retroalimentación donde la leptina afecta la respuesta a la hipoxia. Más aún, el gen que codifica al receptor de leptina es una blanco directo del HIF-1α. Entonces, hipoxia y leptina tienen una relación reciproca con la hipoxia ejerciendo varios efectos sobre la expresión de leptina y con la leptina promoviendo la adaptación a la hipoxia.

   El NPY es un péptido de 36 aminoácidos sintetizado principalmente en el hipotálamo y por neuronas del sistema nervioso simpático. El NPY actúa vía receptores Y, de los cuales se conocen varios subtipos (Y1R-Y5R), incrementa la ingesta de alimentos y el almacenamiento de grasa. La hipoxia puede tener un rol en el NPY manejando procesos que incluyen la regulación  del apetito vía HIF-1α y factor nuclear kappa B (NF-κB) y la regulación del crecimiento celular. La hipoxia también incrementa la actividad de la dipeptil peptidasa IV (DPP IV) que convierte al NPY en una forma más pequeña (NPY_3-36) que se une a receptores Y2R y Y5R.

   La CRH es un péptido de 41 aminoácidos producido principalmente por células neuroendocrinas  en el área periventricular del hipotálamo en respuesta al estrés. Aparte de promover la producción de pre-pro-opiomelanocortina (pre-POMC) en la hipófisis, la CRH inhibe la ingesta de alimentos, incrementa la atención y la ansiedad y modula la respuesta inmune y la reproducción. La hipoxia afecta la expresión de CRH y su receptor CRHR. La expresión de CRH mARN aumenta en ratas después de 2, 8 y 24 horas de hipoxia equivalente a 7000 m de altitud. Por el contrario, el CRHR mARN disminuye cuando ratas machos son expuestas a intervalos de 4 horas de hipoxia/d por un período de 2 a 5 d en 5000 m de altitud. Los cambios agudos, crónicos o intermitentes en las tensiones de oxígeno son de importancia para la regulación de CRH y el gen CRHR1 y por tanto para la regulación del eje hipotálamo-hipófisis y la homeostasis del cuerpo.

   Las urocortinas (UCN) son péptidos que muestran un alto nivel de identidad con la CRH y hasta ahora han sido identificadas tres UCN: UCN1, UCN2 y UCN3. Las UCN son expresadas en el cerebro (hipotálamo, hipocampo y otras áreas), el corazón y la placenta. Las urocortinas pueden actuar vía CRHR1 y CRH2R y afectan el metabolismo reduciendo el apetito a través de la supresión del vaciamiento gástrico. Los efectos de la hipoxia o la alta altitud sobre los niveles de UCN aún no han sido estudiados. Sin embargo, en la placenta la expresión de UCN2 y UCN3 aumentan después de la exposición a la hipoxia. Por otra parte, UCN2 y UCN3 inhiben la apoptosis de cardiomiocitos durante la hipoxia-reoxigenación. Estos efectos son mediados por las rutas proteína quinasa  activada por mitogenos p42/44 y proteína quinasa B/Akt.

   El lóbulo anterior de la hipófisis y el núcleo arqueado de hipotálamo son los principales sitios de producción de pre-POMC, la cual es procesada post-translacionalmente para formar POMC. A su vez, el procesamiento de la POMC produce varios péptidos incluyendo ACTH, β-lipotropina, γ-lipotropina, hormona estimulante de melanocitos-α (α-MSH), β-MSH, γ-MSH, β-endorfina y met-encefalina. De ellos, la α-MSH inhibe la ingesta de alimentos. La generación de α-MSH está conectada con su acción en receptores melanocortina (MCR), en particular MCR4. La acción de la α-MSH en el MCR4 es antagonizada por otro péptido conocido como proteína relacionada con el agouti (AgRP). La glucosa parece ser el mayor inductor de la transcripción de POMC. El metabolismo de la glucosa está relacionado con la hipoxia y los HIF. Estudios recientes reportan que la transcripción de POMC inducida por glucosa puede ser regulada por HIF-1α y HIF-2α. Entonces, los HIF parecen ser importantes reguladores de la expresión del gen POMC en el hipotálamo y por tanto para la regulación  del balance energético  del cuerpo.

   El AgRP es co-expresado con NPY en la parte ventromedial del núcleo arqueado del hipotálamo, áreas subtalámicas y las glándulas adrenales. El AgRP se encuentra en bajos niveles en los riñones, los pulmones y los testículos. Mientras una regulación  directa de los niveles de AgRP por la hipoxia  no está bien documentada, hay efectos indirectos que son transmitidos por la hipoxia  y afectan la regulación de leptina o ghrelina, pues los efectos del AgRP son aumentados por la ghrelina y antagonizados por la leptina.

   Otro importante regulador de la saciedad en el hipotálamo es el transcripto regulado por cocaína y anfetamina (CART), el cual en los humanos es co-expresado con POMC, AgRP y NPY.  El CART es estimulado por la leptina mientras la restricción de alimento disminuye los niveles de CART mARN. Hasta ahora no se ha reportado que la hipoxia o los HIF regulen la expresión de CART, aunque la hipoxia intermitente incrementa la expresión de CART. El CART tiene un efecto protector contra la isquemia cerebral focal in vivo y contra la muerte celular dependiente de la privación de oxígeno/glucosa en cultivos de células. La actividad del complejo II mitocondrial y el incremento en la expresión de la proteína 43 asociada al crecimiento y la pleiotrofina parecen ser cruciales. Entonces, el CART es una importante molécula en la regulación del apetito, responde a los cambios agudos en los niveles de oxígeno y es también un factor protector en neuronas que sufren privación de oxígeno y glucosa.

   En conclusión, la hipoxia controla el metabolismo en varios niveles (por ejemplo, producción  de ATP, captación de glucosa y glucólisis). La hipoxia parece afectar los niveles de casi todos los péptidos responsables de la regulación de la nutrición y el apetito.  Muchos de estos péptidos  son  producidos en tracto gastrointestinal, páncreas endocrino, tejido adiposo y áreas selectivas del cerebro. Sin embargo, la complejidad de la respuesta a la hipoxia y las relaciones con péptidos/hormonas involucrados en el control de la ingesta de alimentos y el apetito en los diferentes órganos no son bien conocidos. Aunque el sistema hipoxia/HIF parece jugar un rol en la regulación de la mayoría de péptidos anorexigénicos, se desconoce si los inhibidores HIF influyen directamente en el apetito. Sin embargo, pueden influir en los parámetros metabólicos.

Fuente: Klietzmann T, Mäkelä VH (2021). The hipoxia response and nutritional peptides. Peptides 138:170507.