Variaciones en las concentraciones de TSH

La hormona estimulante de la tiroides (tirotropina, TSH) forma parte del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides (HHT), el cual está diseñado para responder rápidamente a los cambios en el ambiente para mantener la homeostasis del cuerpo. La TSH controla los niveles circulantes de tiroxina (T4) y, parcialmente, los niveles de triyodotironina (T3) y los mantiene en un rango normal. Es conocido también que los niveles de TSH pueden variar con el tiempo en una persona. Los niveles de TSH reciben influencias, entre otros, de drogas, enfermedades agudas y crónicas, la desnutrición, el reloj biológico, el embarazo y otras hormonas como el cortisol. Sin embargo, la magnitud y la importancia de la variación en los niveles de TSH en una persona no están completamente claras. En consecuencia, la influencia de la variación en los niveles de TSH sobre el diagnóstico y el estudio  de algunas patologías generalmente es subestimada.

   La variación en los niveles de TSH puede ser causada por factores biológicos y no biológicos. En una persona, la variación de los niveles de TSH es causada por ritmos cuya duración varía de minutos a años, incluyendo la secreción pulsátil, el ritmo circadiano, cambios mensuales y estacionalidad.  Más aún, los niveles de TSH cambian con la edad, con niveles que en general son más altos a medida que aumenta la edad. Independientemente del tiempo, la variación en TSH en una persona también es causada, entre otros,  por medicación, enfermedad, anticuerpos TPO positivos e ingesta de yodo.

   La TSH es secretada de una manera basal (no pulsátil) y una manera pulsátil por la hipófisis anterior. La secreción de TSH es regulada por control por retroalimentación por T3 y T4 de la glándula tiroides conjuntamente con el control por la hormona liberadora de tirotropina (TRH) del hipotálamo. Otras hormonas, incluyendo leptina, somatostatina y dopamina influyen en la secreción de TSH. La frecuencia, el tamaño y la duración de un pulso de secreción de TSH están determinados por la interrelación de estas señales de regulación. En un estudio con 38 individuos sanos, incluyendo 20 mujeres y 18 hombres, con una  edad promedio de 41 años (rango, 25-64 años), el número de pulsos promedio fue determinado como 16,7 por 24 horas, con una masa promedio por pulso de 0,90 mU/l. El tiempo promedio antes que el pulso  alcanzara su máximo fue calculado como 20 minutos. El componente rápido  de la vida media de TSH es de 17 a 26 minutos y el componente lento de la vida media, el cual es afectado por el metabolismo irreversible y la eliminación  de TSH es de 66 a 93 minutos. No se encontraron diferencias entre hombres y mujeres.

   El impacto más grande sobre las concentraciones de TSH en suero se ha observado con el tiempo de toma de la muestra, lo cual es causado por el ritmo circadiano de la TSH. En general se ha observado que los niveles de TSH alcanzan un máximo entre la 02:00 y las 04:00 horas en individuos sanos. El mínimo (nadir) del ritmo circadiano de TSH ocurre durante el día. En una población de individuos eutiroideos, los niveles promedio de TSH difieren con la edad,  pero algunos estudios demuestran que el ritmo circadiano de TSH no cambia con la edad. Por el contrario,  otros estudios reportan una disminución del pico nocturno de TSH en adultos mayores en comparación con los individuos jóvenes controles y un cambio del inicio de pulsos nocturnos de TSH con el aumento de edad. Por otra parte, múltiples estudios demuestran que  los niveles de TSH  son afectados por los cambios de estación. En general, los niveles de TSH son más altos en los meses fríos de invierno que durante las otras estaciones tanto en individuos eutiroideos como en pacientes con enfermedad tiroidea, pero si el ritmo circanual  de las concentraciones  TSH cambia con la edad no está claro.

   Numerosos estudios han demostrado que los niveles de TSH difieren con la edad, con niveles promedios que aumentan con el incremento en la edad. En línea con el incremento en los niveles promedio de TSH con la edad, también aumenta la prevalencia de hipotiroidismo subclínico, el cual es definido como un elevado nivel de TSH que ocurre en conjunción con una concentración de T4 libre en el rango normal. Los altos niveles de TSH pueden ser beneficiosos para un envejecimiento saludable y la  longevidad. Varios estudios apoyan la hipótesis que la elevación de los niveles de TSH con el envejecimiento  no necesariamente es desfavorable.

   En la literatura hay abundante  evidencia de la influencia de otros factores en la variación de los niveles de TSH en una persona. Por ejemplo, varios estudios reportan una asociación positiva entre anticuerpos peroxidasa tiroidea (TPO) positivos y los niveles de TSH durante el embarazo. Una correlación positiva También ha sido reportada entre los niveles de TSH y el índice de masa corporal (IMC). El IMC se correlaciona positivamente con la secreción basal de TSH en individuos sanos, pero no  con la secreción pulsátil o total de TSH y un IMC alto está asociado con un retardo en el inicio del aumento nocturno de TSH. Por otra parte, los niveles de TSH disminuyen significativamente 12 meses después de la pérdida de peso debida a cirugía bariátrica.

   La ingesta de yodo puede influir en los niveles de TSH y una correlación positiva entre concentraciones de yodo en orina y niveles de TSH ha sido reportada en algunos estudios. Por otra parte, aunque la deficiencia de selenio está asociada con alteración de la función tiroidea no hay evidencia de un efecto directo de la ingesta de selenio sobre los niveles de TSH en individuos sin deficiencia de selenio severa. Otros estudios demuestran que el tabaquismo está asociado con niveles bajos de TSH y niveles modestamente elevados de T4 libre.

   Los pacientes críticamente enfermos exhiben disminución de las concentraciones en suero de hormonas tiroideas, pero con niveles de TSH en el rango normal o ligeramente disminuidos, lo cual es conocido como síndrome de enfermedad no tiroidea o síndrome del enfermo eutiroideo. Muchas drogas pueden afectar la función tiroidea, incluyendo glucocorticoides, litio, amiodarona y drogas antiepilépticas. Otros xenobióticos como los disruptores endocrinos ambientales también tienen una gran influencia sobre los parámetros y el metabolismo tiroideos.

   Uno de los principales roles del eje HHT es responder a los cambios ambientales para mantener la homeostasis. La TSH  juega un rol clave en este sistema, el cual es responsable de mantener los niveles circulantes de hormonas tiroideas en los rangos normales. La TSH responde a diferentes estresores, incluyendo inflamación y disruptores endocrinos ambientales. Para responder rápidamente a los cambios en el ambiente, la TSH es secretada de manera pulsátil y su vida media es relativamente corta (17 a 93 minutos). No se conoce si T3 y T4 son secretadas de manera pulsátil por la glándula tiroides. La vida media de T3 y T4 es mucho más larga (0,75 y 6,7 días, respectivamente) que la de TSH. La T3 libre exhibe un menor ritmo circadiano y la T4 libre no exhibe ritmo circadiano. Sin embargo, no está completamente claro porque la TSH fluctúa en períodos de minutos, horas y meses mientras los niveles de T4 libre se mantienen relativamente constantes en el tiempo. Una hipótesis podría ser que la TSH afecta también diferentes mecanismos y procesos en el cuerpo humano, lo cual podría explicar las distintas fluctuaciones en los niveles de TSH. En línea con esta hipótesis, se han observado receptores de TSH localizados en células T del timo y que la TSH, de manera independiente de hormonas tiroideas, tiene una influencia sobre la maduración de estas células T.

   Los mecanismos biológicos que subyacen a las fluctuaciones diarias en los niveles de TSH están relacionados principalmente con el reloj biológico localizado en el núcleo supraquiasmático (NSQ) del hipotálamo. El reloj biológico influye directamente en el ritmo circadiano de TSH, pero también se ha encontrado que el ritmo circadiano de TSH es parcialmente determinado por el ritmo circadiano de cortisol, el cual depende completamente del NSQ. Los ritmos circadianos de TSH y cortisol están fuera de fase, la TSH tiene un aumento nocturno con un pico alrededor de las 02:00-04:00 horas y un nadir durante el día, mientras el cortisol tiene su pico temprano en la mañana. El desfase entre los ritmos circadianos de TSH y cortisol puede ser explicado por la influencia inhibidora del cortisol sobre las concentraciones de TSH en suero. El reloj biológico también influye sobre el sistema nervioso autónomo. Las diferencias en el tono simpático/parasimpático podrían provocar alteraciones en la sensibilidad de órganos como la glándula tiroides.  Aunque es especulativo, varios estudios han sugerido que la glándula tiroides es menos sensible a la TSH durante la noche y el invierno y, por tanto, se requieren mayores niveles de TSH para mantener constantes los niveles de T4 libre. Por otra parte, numerosos potenciales mecanismos podrían explicar los cambios circanuales en los niveles de TSH, con la temperatura ambiental como la explicación más aparente. Un apoyo para el efecto de la temperatura ambiental sobre los niveles de TSH son las observaciones en osos. Un estudio en osos negros americanos demuestra que la  respuesta  de la TSH a la administración de TRH fue prolongada, retardada y exagerada durante la hibernación en invierno mientras los niveles de T3 libre y T4 libre disminuyeron. Los estudios en animales también indican que la duración del día, y posiblemente la melatonina, juegan un rol en la variación estacional en los niveles de TSH.

   Los mayores niveles de TSH en adultos mayores en comparación con individuos jóvenes pueden ser explicados, a nivel de población, por: (1) la supervivencia dependiente de edad de individuos con elevados niveles de TSH o por (2) por efectos de la cohorte, pues las  cohortes son expuestas a diferentes factores ambientales que podrían influir en sus niveles de TSH. A nivel del organismo, el incremento relacionado con la edad en los niveles de TSH puede ser causado por: (1) disminución de la bioactividad de la TSH, (2) disminución de la respuesta de la glándula tiroides a la estimulación por TSH,  o (3) disminución de la sensibilidad de la hipófisis y/o el hipotálamo  a la retroalimentación negativa de las hormonas tiroideas. La última hipótesis, sin embargo, podría estar asociada con un incremento en los niveles de hormonas tiroideas, lo cual no es apoyado por la literatura. La carencia de evidencia para el incremento en los niveles de hormonas tiroideas podría ser explicada por un aumento en el recambio de hormonas tiroideas en tejidos periféricos o un mayor aclaramiento de hormonas tiroideas circulantes.

   Los niveles de TSH en una persona fluctúan con el tiempo, tanto en individuos eutiroideos como en la mayoría de pacientes con desórdenes tiroideos. Si los clínicos no prestan atención a las fluctuaciones en los niveles de TSH en un paciente, esto podría provocar un infra -o sobre-diagnóstico y la prescripción inadecuada de medicación en el paciente con enfermedad tiroidea. Considerar el aumento con la edad de los niveles de TSH y la prevalencia de hipotiroidismo subclínico  es especialmente importante para el diagnóstico y seguimiento de pacientes adultos mayores. Es también importante para la investigación científica clínica considerar las variaciones de  los niveles de TSH con el tiempo, pues esto podría causar heterogeneidad en los resultados de la investigación.

   Los estudios de las variaciones de los niveles de TSH en una misma persona y entre personas revelan que la variación en una persona es más pequeña que la variación entre personas. Por tanto, un pequeño cambio en el nivel de TSH en una población puede ser grande y hasta potencialmente patológico para un individuo. Por otra parte, los modelos matemáticos han demostrado que la relación entre TSH y T4 libre no es lineal como se pensaba sino mucho más compleja, dinámica e individual.

   En conclusión, los individuos eutiroideos y la mayoría de pacientes con desórdenes tiroideos exhiben fluctuaciones en la concentración de TSH en suero. La escala de estas fluctuaciones varía de minutos a horas  y de meses a años. Los principales factores que contribuyen a las fluctuaciones de TSH en suero en una persona incluyen a la secreción pulsátil,  el ritmo circadiano, la estacionalidad y el envejecimiento.  En la práctica clínica y en la investigación clínica, la variación en las concentraciones de TSH en suero en una persona a menudo no es considerada. Si la fluctuación de TSH es alrededor del límite superior del rango de referencia, estos cambios marginales podrían provocar el diagnóstico de hipotiroidismo subclínico, especialmente en los adultos mayores. Sin embargo, los elevados niveles de TSH pueden retornar a los niveles eutiroideos en un corto período de tiempo sin intervención, lo cual puede ser explicado por las diferentes fuentes de variación de los niveles de TSH.  Por tanto, es recomendable considerar  las fluctuaciones en los niveles de TSH y sus potenciales mecanismos biológicos subyacentes en la práctica clínica y en las investigaciones.

Fuente: van der Spoel et al (2021). Within-person variation in serum thyrotropin concentrations: main sources, potential underlying biological mechanisms, and clinical implications. Frontiers in Endocrinology 12: 619568.