Deficiencia de vitamina D en adultos mayores

La deficiencia de vitamina D se mantiene como un significativo problema de salud pública y las investigaciones recientes demuestran que la deficiencia de vitamina D es un problema global. La deficiencia de vitamina D está involucrada en muchas enfermedades, incluyendo enfermedades autoinmunes como artritis reumatoidea, esclerosis múltiples y diabetes tipo 1. Una deficiencia de vitamina D también está asociada con enfermedades cardiovasculares, enfermedades infecciosas (bacterias, virus y hongos), diabetes tipo 2 y algunos tipos de cánceres.

   La población geriátrica (adultos mayores más jóvenes 65-74 años, adultos mayores medios 75-84 años y adultos mayores más viejos 85 años o más) presenta características específicas como estatus funcional, comorbilidad, polifarmacia y la presencia o ausencia de síndrome geriátrico.  Con el desarrollo de la tecnología médica y el mejoramiento en los estilos de vida, el tiempo de vida promedio de los humanos está aumentando. Por tanto, la vitamina D es uno de los factores con mucha influencia en un envejecimiento con poco declive funcional del organismo. Esto también es referido como envejecimiento saludable. El estatus de vitamina D es medido por la concentración plasmática de 25-hidroxicolecalciferol (25(OH)D, calcifediol o calcidiol) y la  concentración necesaria para asegurar el mecanismo esquelético y extra-esquelético de la vitamina D para todas las edades es de 30 ng/ml. Sin embargo, en la práctica clínica, el punto de corte exacto para adultos mayores sigue siendo un tema de debate. La forma biológicamente activa de la vitamina D es 1,25-dihidroxicolecalciferol (1,25(OH)₂D) o calcitriol.

   El sindrome geriátrico, también referido como “geriatric giants”, tienen mayor prevalencia e impacto en la población geriátrica en comparación con adultos jóvenes por razones que son multifactoriales. La sarcopenia (pérdida de masa, función y rendimiento musculares) ha sido descrita como un nuevo trastorno geriátrico que influye fuertemente en el envejecimiento. Por muchos años, la definición de sarcopenia reconocida por investigadores y clínicos  había permanecido sin un consenso general. En este contexto, la Foundation for the National Institutes for Health (FNIH) establece que la baja masa muscular es clínicamente relevante cuando afecta la fuerza y función de los músculos. La sarcopenia tiene un fuerte impacto en el riesgo de caídas y fracturas osteoporóticas, y la incapacidad para desarrollar las actividades de la vida diaria está asociada con el fenómeno de debilidad. El síndrome de debilidad, una característica clínica con al menos tres componentes: fuerza muscular reducida, presencia de fatiga y pérdida de peso no intencional, es un factor crucial que contribuye desfavorablemente a la salud de los adultos mayores. Más aún, se ha reportado que el declive muscular predice la supervivencia en los adultos mayores y que la fuerza muscular es un mejor predictor de consecuencias negativas que la masa muscular. La sarcopenia es un proceso progresivo que tiene muchos factores contribuyentes, no solo los procesos propios del envejecimiento incluyendo desregulación hormonal (hormonas sexuales, hormona de crecimiento, IGF1, TSH y resistencia a la insulina), pérdida de neuronas motoras y disfunción mitocondrial, sino también la deficiencia de vitamina D, la dieta (incluyendo malnutrición o desnutrición), el estilo de vida sedentario (inactividad física o inmovilidad), las enfermedades, el tratamiento con medicamentos (sarcopenia secundaria) y las interacciones de medicamentos.

   Los pacientes con deficiencia de vitamina D atribuida a diferentes causas, además de osteomalacia reportan debilidad muscular. En un estudio prospectivo, las bajas concentraciones en suero de 25(OH)D están asociadas con mayor riesgo de sarcopenia en adultos mayores. Más aún, el impacto de la deficiencia de vitamina D incrementa la reducción de la expresión del receptor de vitamina D (VDR) en músculo esquelético. En modelos celulares se han encontrado varios mecanismos por los cuales la vitamina D interactúa con la función del músculo esquelético. El primer hallazgo es que el impacto genómico emerge a partir de la interferencia del heterodímero VDR-XRX (receptor retinoide) en ciertos receptores nucleares que influyen en la transcripción de genes. El segundo hallazgo es descrito como  efectos no genómicos, caracterizados por la rápida activación producida por otras rutas de transducción de señal intracelular después de la unión de 1,25(OH)₂D  a su receptor no nuclear.  La presencia de VDR en citoplasma y núcleo facilita acciones transcripcionales rápidas. La regulación a la baja de VDR ha sido asumida como uno de los factores que contribuyen a la pérdida muscular con la edad y su deficiencia interfiere con la contractilidad muscular. Los niveles de VDR en los músculos disminuyen con la edad. Por otra parte, el tamaño de las fibras musculares es significativamente más pequeño en ratones que carecen de VDR, lo cual sugiere una función clave de los VDR en las fibras musculares, incluyendo un rol trófico. Adicionalmente, cuando ocurre daño en el músculo, la vitamina D es capaz de regular la velocidad con la que progenitores de músculo esquelético acceden al área de la lesión para su reparación y remodelación.

   Es ampliamente conocido que la vitamina D ejerce sus acciones también por otros mecanismos. Por ejemplo, la expresión de miostatina es mayor en los músculos de ratones con deficiencia de vitamina D debido a que la deficiencia de vitamina D contribuye  a la disfunción mitocondrial y al estrés oxidativo en células musculares con disminución  de la superóxido dismutasa (SOD). Por otra parte, la reducción de la fuerza muscular y el mayor riesgo de caídas en los individuos con deficiencia de vitamina D son reversibles con suplementación de vitamina D. Adicionalmente, en un estudio con adultos mayores, la intervención nutricional (cocktail que incluye HMB-β-hidroxi-β-metilbutirato, arginina y lisina) por 12 meses, solamente mantiene la fuerza muscular en adultos mayores sin deficiencia de vitamina D (25(OH)D>30 ng/ml) aunque el aumento de masa magra es independiente del estatus de vitamina D. 

   La posible influencia de la deficiencia de vitamina D y la sarcopenia sobre la densidad mineral ósea (DMO) es tema de debate, aunque hay estudios que demuestran que la deficiencia de vitamina D y la baja DMO son más comunes en los adultos mayores con sarcopenia. La osteosarcopenia, definida como la pérdida concomitante de DMO, masa muscular y fuerza muscular, es un fuerte indicador  no solo de alteración funcional sino también de caídas y fracturas óseas. Los principales factores de riesgo de osteosarcopenia coinciden con los de sarcopenia y comprenden baja actividad física y pobre nutrición (especialmente baja ingesta de proteínas, vitamina D y calcio, malnutrición y desnutrición). El estilo de vida sedentario resulta en una pérdida de DMO y atrofia muscular debido a la reducida estimulación de las fibras musculares y la disminución de los factores mecánicos que promueven la osteogénesis. La suplementación de vitamina D y calcio mejora la DMO, la fuerza muscular  y reduce el riesgo de caídas y fracturas en adultos mayores deficientes. El rol del tratamiento farmacológico de la osteoporosis está bien establecido, pero no para individuos con osteosarcopenia.

   Los agentes con el potencial para influir  en el estatus de vitamina D pueden ser divididos en drogas que afectan la absorción intestinal de vitamina D y aquellas que influyen en el metabolismo de vitamina D. En la primera categoría se incluyen inhibidores de la lipasa ampliamente usados para el tratamiento de la obesidad y disminuyen la hidrolisis de triglicéridos en el intestino causando un incremento de grasas excretadas. Esto aumenta la pérdida de vitamina D en las heces al mismo tiempo que disminuye el pool de vitamina D disponible para absorción en el intestino delgado. En la segunda categoría están las estatinas que son ampliamente usadas como agentes muy efectivos en la prevención primaria y secundaria de enfermedades cardiovasculares. Todas las estatinas funcionan como inhibidores de la hidroxi-metil coenzima A (HMG-CoA) reductasa en la síntesis de colesterol. Esta acción relaciona a las estatinas con el metabolismo de la vitamina D. Sin embargo, aunque el mecanismo de acción  fundamental es idéntico para todas las estatinas, ellas difieren en la solubilidad en agua y son catabolizadas en rutas diferentes dependiendo del tipo de estatina, la edad del paciente, el estatus de vitamina D y las condiciones nutricionales.  

   Es conocido que atorvastatina, simvastatina y lovastatina son metabolizadas predominantemente por CYP3A4, un citocromo multi-sustrato que también está involucrado en el catabolismo de metabolitos de la vitamina D. Por tanto, cualquier interferencia con su actividad puede causar una alteración en el estatus de vitamina  D del paciente. Es conocido que algunas estatinas pueden competir por el centro activo de enzimas CYP3A enlenteciendo el catabolismo de metabolitos de la vitamina D. Esto resulta en un incremento en el estatus de vitamina D, especialmente en pacientes que reciben suplementación de vitamina D.

   Antiepilépticos como carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoina, primidona y valproato han sido asociados con problemas de salud ósea en pacientes epilépticos.  Teniendo en cuenta que algunos de estos fármacos son prescritos como co-analgésicos, este tipo de terapia es ampliamente usada en la práctica clínica para adultos mayores. Es conocido que los antiepilépticos inducen las enzimas de la ruta catabólica de la vitamina D. Esta acción resulta en una secuencia de eventos específicos que provocan un incremento en el riesgo de fracturas, comenzando con la inducción de citocromos hepáticos y la degradación acelerada de metabolitos de la vitamina D. El uso de antiepilépticos puede resultar en disminución del estatus de vitamina D y disminución de la absorción intestinal de calcio, lo cual tiene un efecto negativo en el pool de calcio circulante. Los datos observacionales sugieren que otros factores también pueden interferir con el metabolismo de vitamina D. Este grupo comprende glucocorticoides, agentes inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina y tacrolimus), agentes quimioterapéuticos, antiretrovirales y antagonistas del receptor H2 de histamina.

   Algunas drogas podrían también jugar un rol en la prevención de la pérdida de mitocondrias, mejorando la función del endotelio y el metabolismo muscular. Desde este punto de vista, la sarcopenia puede ser un blanco potencial para inhibidores de la enzima convertasa de angiotensina (ACE) que son ampliamente usados en la población geriátrica. Los inhibidores ACE (ACEI) podrían presentar mecanismos sinérgicos con los efectos de la vitamina D. Hay evidencia que indica que la sarcopenia y la insuficiencia cardiaca muestran varias rutas que podrían ser mejoradas con un plan de tratamiento común. En estudios con animales, la deficiencia de vitamina D está relacionada con la hipertensión arterial a través  del sistema renina-angiotensina (RAS). La activación de VDR regula a la baja la actividad del RAS e inhibe la síntesis de renina. La presión sanguínea y los niveles en suero de renina y Ang II son mayores en los ratones que carecen de VDR. La actividad del RAS resulta en efectos perjudiciales sobre los sistemas neuro-músculo esquelético y cardiovascular. En este contexto, la terapia de inhibición de la hiperactividad del RAS es esencial en el manejo de la sarcopenia y varias patologías relacionadas con la edad. Por esta razón, el tratamiento basado en ACEI combinado con vitamina D, ejercicio y una dieta saludable podría tener no solo efectos positivos sobre la modulación del RAS, sino también sobre las funciones físicas y cognitivas. Este efecto multimodal de ACEI y vitamina D podría ser beneficioso, especialmente en la población geriátrica donde la disfunción cognitiva se vuelve un factor que acelera el declive funcional. Sin embargo, la evidencia disponible hasta ahora es insuficiente para recomendar intervenciones farmacológicas basada en la administración conjunta de ACEI con vitamina D en el tratamiento de la sarcopenia.

   La Central European Recommendation (similar a la Endocrine Society en USA) recomienda el uso de suplementos de vitamina D para mantener la concentración optima de 25(OH)D  en el rango de 30-50 ng/ml (75-125 nmol/l). De acuerdo con la recomendación, el nivel superior para prevenir la deficiencia de vitamina D es de 4000 UI/d para adultos mayores con peso corporal normal, pero en adultos mayores obesos es de 10000 UI/d. La ruta oral de tratamiento es la recomendada (vitamina D2 y vitamina D3) y la vitamina debe ser tomada con los alimentos para facilitar la absorción. El nivel control de 25(OH)D  debe realizarse durante el tratamiento y después de 7-10 semanas. 

   El tratamiento de la deficiencia de vitamina D consiste de dos partes, la fase de repleción inicial de la terapia (fase de carga) y después de esta fase iniciar el mantenimiento. La fase de carga con vitamina D requiere 7 a 10 semanas. Se busca saturar todos los compartimentos del cuerpo y alcanzar un nivel de 25(OH)D superior a 30 ng/ml, indispensable para las acciones extra-esqueleto de la vitamina D. Las dosis para alcanzar la carga de vitamina D (aproximadamente 300000 UI) deben ser administradas diariamente o en dosis intermitentes cada semana. La mega dosis única (300000 UI/) no es recomendada en el tratamiento de la deficiencia de vitamina D. Los regímenes de mantenimiento pueden ser considerados después de la fase de carga. En la terapia de adultos mayores, también pueden ser consideradas las diferencias entre colecalciferol (vitamina D3) y calcifediol (25(OH)D, incluyendo la absorción intestinal más rápida del calcifediol. 

   Es probable que el efecto de la vitamina D sobre la sarcopenia pueda ser mayor en pacientes con bajas concentraciones de 25(OH)D. En 2019, la International Conference of Frailty and Sarcopenia Research (ICFSR) formuló recomendaciones para los pacientes con debilidad. Los autores no  recomiendan la suplementación sistemática de  vitamina D para el tratamiento de la debilidad  a menos que esté presente la deficiencia de vitamina D. Es de hacer notar que una relación entre niveles circulantes de 25(OH)D y debilidad  en  forma de U ha sido reportada solamente en mujeres. Este fenómeno puede ser explicado, entre otros factores,  como un resultado del mayor nivel de proteína de unión de vitamina D (DBP) en mujeres que en hombres. Por tanto, los niveles de 25(OH)D pueden ser mayores en las mujeres en comparación con los hombres.

   En conclusión, la deficiencia de vitamina D frecuentemente ocurre en adultos mayores, especialmente individuos con comorbilidad y polifarmacoterapia. En este grupo, la baja concentración plasmática de vitamina D está relacionada con osteoporosis, osteomalacia, sarcopenia y mialgias. El nivel de vitamina D en humanos es un efecto de la interacción de todas las rutas metabólicas de la vitamina D. Por tanto, los factores que interfieren con el metabolismo de la vitamina pueden afectar la concentración plasmática de 25(OH)D. Algunos de estos factores afectan el metabolismo de la vitamina interfiriendo con la actividad de  citocromo CYP3A4 mientras otro grupo de factores alteran la absorción intestinal de vitamina D. El fenómeno de interacción de drogas y vitamina D  se observa predominantemente en pacientes con comorbilidad. Osteoporosis y sarcopenia son algunas de las consecuencias de la hipovitaminosis D. Estas consecuencias están relacionadas con un mayor riesgo de situaciones adversas, incluyendo fracturas óseas, alteraciones físicas y menor calidad de vida. Esto también es una de las principales causas del síndrome de debilidad en la población de adultos mayores. Generalmente, la concentración plasmática de vitamina D es significativamente menor en los pacientes con osteoporosis y deterioro muscular. En algunos estudios observacionales, la suplementación con vitamina D resulta en una reducción de la miopatía y el dolor muscular. Los resultados más concluyentes se han encontrado en sujetos con severa deficiencia de vitamina D. Sin embargo, el rol de la vitamina D en las patologías musculares no está claro y las investigaciones han proporcionado resultados conflictivos.

Fuente: Kupisz-Urbanska M et al (2021). Vitamin D deficiency in older patients-problems of sarcopenia, drug interactions, management in deficiency. Nutrients 13: 1247.